指南与共识

2型糖尿病合并冠心病遗传风险评估及其联合药物基因组学指导临床用药的专家建议（2026年）

心血管代谢联盟

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引用格式： 心血管代谢联盟.2型糖尿病合并冠心病遗传风险评估及其联合药物基因组学指导临床用药的专家建议（2026年）［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版）,2026,9:e1000229.http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/409.DOI：10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000229.

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发布日期： 2026/09/18    浏览量： 640 次

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2型糖尿病合并冠心病遗传风险评估及其联合药物基因组学指导临床用药的专家建议（2026年）
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2型糖尿病合并冠心病遗传风险评估及其联合药物基因组学指导临床用药的专家建议（2026年）
11:24

引言


心血管疾病与糖代谢异常存在高度共病关系，而共病进一步增加了心血管疾病及死亡风险［1‑3］。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率高且呈迅速上升趋势。流行病学调查显示T2DM与冠心病共病现状十分严峻，尽管接受了降压、调脂和抗栓等常规治疗，此类共病患者仍存在一定的残余心血管风险［4‑6］。T2DM、冠心病和其他常见的心血管代谢疾病均属于多基因遗传病，且发生发展受遗传因素和非遗传因素（如环境、生活方式、药物等）多重影响。随着精准医学的发展，遗传学及其分支基因组学在心血管疾病患者及其高危人群的诊疗中发挥着越来越重要的作用［7］。基因检测在遗传性心血管疾病的诊断、风险预测及干预中占据核心地位。随着检测成本下降、可及性提升及适应证扩展，心血管基因检测越来越普及［8］。

遗传因素对冠心病易感性的影响已被认可，双生子研究显示欧美人群冠心病和T2DM的遗传度约为50%和77%［9‑12］，我国研究则显示二者分别高达75%和56%［13‑14］，提示二者具有高度的遗传倾向。单基因遗传性冠心病主要由家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）致病基因突变导致，如LDLR、PCSK9等［15‑16］，而以早发性为特点的单基因遗传性糖尿病，目前已经确定了40多种致病基因突变，其中最常见的是GCK和HNF1A突变［17］。随着基因组学和高通量检测技术的进步以及检测成本的降低，通过大规模人群全基因组关联研究（genome‑wide association study,GWAS）成功鉴定了大量冠心病和T2DM的易感基因和遗传变异位点。目前，包括我国在内的东亚人群GWAS共发现300余个冠心病遗传位点［18‑20］，以及1 200余个T2DM相关的多基因遗传易感位点［21］。

相较于单基因遗传疾病，T2DM和冠心病相关基因易感位点独立作用通常较小或微弱，但当成百上千个基因累积起来会大幅增加疾病发生风险。多基因风险评分（polygenic risk score,PRS）则是将多个基因变异位点效应整合，可量化评估个体疾病遗传易感性，进而指导疾病的早期风险预测、危险分层以及精准管理和用药等。

为助力遗传风险评估的应用与公平实施，由心血管代谢联盟发起，联合多学科专家，立足临床医师视角，结合最新循证医学证据，围绕T2DM与冠心病共病的遗传风险评估及用药指导制订本建议。

本建议的主要使用者为各级医疗机构的医师、护士、药师（包括药店药师）等医务工作者，适用于需要进行疾病易感性基因筛查的T2DM合并冠心病患者。

需声明的是，本建议不具备强制约束力，不应作为医疗事故鉴定或医学责任认定的依据。

本建议的制订方法


一、发起机构与专家组成员
由心血管代谢联盟发起，由来自心血管病学、遗传学、内分泌及流行病学等相关领域的多学科专家组成工作组共同制订本建议。

二、问题的遴选
工作组结合我国T2DM与冠心病患者易感性基因筛查特点及临床诊治过程中常见的核心问题，初步拟定需解决的关键问题。然后经多轮专家咨询、讨论形成本建议整体框架。

三、证据检索
工作组下设证据检索与评价小组，针对纳入的问题按照人群、干预、对照和结局原则进行文献检索。检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台及中国生物医学文献数据库等。同时，还参考了心血管疾病、遗传学检测等领域最新国际指南、共识等指导性文件。文献检索截止日期为2026年4月。

四、推荐意见的形成
工作组在评价小组提供的循证医学证据的基础上，结合我国T2DM与冠心病患者共病的临床管理现状，就筛选出的问题形成初步推荐意见。2024年12月至2026年4月间，工作组共开展5轮讨论，经过讨论、修改、反馈、投票，最终形成推荐意见。

T2DM和冠心病的多基因遗传特征及共同遗传基础


遗传性心血管疾病主要分为两类，一是由单个基因变异引起的单基因遗传病，也称孟德尔遗传病；二是多基因遗传病，即由多基因变异共同作用，表型受遗传与非遗传因素（如环境、药物等）双重影响，具有家族聚集倾向，代表性疾病包括冠心病、原发性高血压等。易感基因变异可增加心血管疾病风险，大致分为两类，一类是常见变异（最小等位基因频率大于5%），表型效应较小。另一类是低频变异（最小等位基因频率为0.5%~5%），其群体频率介于常见变异与罕见变异之间。GWAS是发现易感基因变异的有效方法，测试大量个体基因组的遗传变异，从而识别基因型与表型的关联。近年来GWAS深刻改变了复杂疾病的遗传学研究，揭示了大量与人类复杂性状和疾病密切相关的可靠关联。目前研究重点正转向识别新的疾病易感基因以及相关生物信号通路，以及其的临床转化［22］。

一、T2DM和冠心病的GWAS进程
（一）T2DM
2007年在欧洲人群中开展了第一项关于T2DM的GWAS，病例组和对照组分别纳入了661例和614例患者，涵盖392 935个位点，发现了4个与T2DM相关的易感基因［23］。此后DIAGRAM、DIAMANTE、T2DM GGI等糖尿病国际协作组陆续开展了一系列大规模与T2DM相关的GWAS［24‑27］。2024年发布的一项大规模跨种族的T2DM GWAS的荟萃分析，覆盖了250余万例病例‑对照样本（其中19.8%为东亚人群），成功识别出600余个基因座上的1 200多个独立遗传位点，机制集中于β细胞功能、残余血糖、体脂和肥胖、代谢综合征、脂质代谢障碍、肝脏和脂质代谢等相关特征表型［21］。

（二）冠心病
冠心病基因组研究历程与T2DM类似，最早是在数千例样本中发现9p21区域与冠心病风险密切相关［28‑31］，随后通过进一步整合多个GWAS数据又发现了12个遗传位点［32‑34］。此后，冠心病全基因组复制与荟萃分析（CARDIoGRAM）与冠心病（C4D）遗传学联盟（CARDIoGRAMplusC4D）在近20万人群中验证了既往报道的位点，同时又鉴定出100余个位点［35‑36］。我国学者在东亚包括我国人群中开展的冠心病和血脂异常的基因组学研究亦发现了50余个东亚人群特异的易感基因遗传位点［18］。2020年另一项关于日本人的大规模GWAS发现了43个新的冠心病易感基因遗传位点，揭示了日本人群冠心病的遗传学特征，并构建了在该人群中预测效能更优的PRS［37］。这些位点主要集中于血压调节、血管生成、脂质代谢、胰岛素抵抗、炎症、血栓形成、血管重塑、增殖和转录调控等通路。

二、T2DM和冠心病的共同遗传基础
T2DM是一种由多种遗传变异与生活方式和环境因素相互作用引起的复杂疾病，而冠心病同样病因复杂且受各种环境因素影响，包括吸烟、不健康饮食、肥胖以及遗传因素等［38］。T2DM和冠心病存在共同的病理生理机制，包括血脂异常、炎症、氧化应激、肥胖、胰岛素抵抗等，提示二者的发病存在共同的土壤。

有学者分析了T2DM、冠心病危险因素之间的关联，发现二者可能通过潜在相似的遗传背景影响各自的代谢相关表型，进而促进共病的发生发展［39‑42］。一项关于冠心病、T2DM和肥胖基因组的荟萃分析结果显示三者存在共同的遗传易感区域，提示他们的遗传背景部分重叠。其中，两个关键共享遗传区域的核心编码基因通过不同病理生理通路介导共病的发生发展，即共享区域bin9.3（9p21.1-q21.32）的核心编码基因CDKN2A/CDKN2B，通过细胞周期调控通路抑制周期蛋白依赖性激酶CDK4，进而调控细胞增殖、衰老和凋亡；共享区域bin6.5（6q23.2-q25.3）的核心编码基因ENPP1则通过胰岛素受体酪氨酸激酶（IR‑TK）抑制通路直接抑制胰岛素受体磷酸化、阻断胰岛素信号传导，成为胰岛素抵抗的核心驱动基因［43］。Zhao等［44］的大样本量跨种族（包含东亚人群）GWAS显示遗传介导的T2DM风险与冠心病风险相关，且24%的T2DM相关遗传位点与冠心病相关。Ross等［45］则证实T2DM与冠心病具有遗传学相关性。

T2DM和冠心病遗传风险主要通路及相关基因详见表1［9,20‑21］。

PRS用于T2DM合并冠心病的风险评估


一、PRS预测T2DM或冠心病的发生风险
目前，国内外已开发出多个心血管病风险预测模型并用于临床实践。中国动脉粥样硬化性心血管病风险预测模型（China‑PAR）是基于中国人群开发的，用于评估国人心脑血管疾病风险［46］。欧美常用的心血管病风险评估工具包括Framingham风险评分［47］、PREVENT心血管疾病风险评分［48］和美国心脏病学会动脉粥样硬化性心血管病风险评分［49］。此外，还有针对10年冠心病风险的MESA风险评分，该评分结合了传统危险因素和CT的冠状动脉钙化指标［50］。

多项研究证实PRS可有效预测糖尿病和冠心病的发生［51］。一项整合了欧洲、非洲和东亚人群的T2DM GWAS构建了跨种族PRS，发现最高2%的人群T2DM风险增加2.5~4.5倍［52］。有学者综合UK Biobank 超过48万人的大规模全基因组和靶向测序数据，构建了包含170万个遗传变异的冠心病遗传风险综合评分（metaPRS），发现metaPRS每增加1个标准差，冠心病的风险比达1.71，且高风险人群（metaPRS最高20%）发生冠心病的风险是低风险人群（metaPRS最低20%）的4.17倍［53］。

二、PRS预测T2DM患者发生冠心病的风险
心血管疾病是T2DM患者致死、致残的主要原因之一［53‑57］。研究显示在新诊断的无症状的T2DM患者中，冠状动脉≥50%狭窄的检出率为40.7%［58］。还有研究显示26.8%~52.9%的冠心病住院患者合并T2DM［59‑60］。无症状的T2DM患者和无T2DM的有症状的冠心病患者冠状动脉钙化患病率相似，因此T2DM被认为是冠心病的等危症［61］。综上，对于T2DM患者进行冠心病早发风险评估至关重要［62］。

2024年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）关于T2DM的诊断标准中建议T2DM患者每年至少进行1次全面的心血管危险因素评估，危险因素包括T2DM病程、肥胖/超重、高血压、血脂异常、吸烟、早发冠心病家族史、慢性肾脏病以及白蛋白尿等［63］。
多项研究证实PRS可有效预测T2DM患者发生冠心病的风险。基于ACCORD随机对照试验数据的衍生队列研究结果显示，由204个冠心病易感基因位点构建的PRS可有效预测T2DM患者发生冠心病的风险，PRS每增加1个标准差，冠心病风险增加27%或35%［64］。还有研究显示将PRS用于T2DM患者发生冠心病风险预测，可改善原有模型的预测效能［56,65］。

目前尚未建立整合了T2DM和冠心病遗传易感性的综合评分体系。鉴于此，我国学者基于26万东亚人群基因组数据及41 271名中国人群的前瞻性队列构建了适宜我国和东亚人群的冠心病PRS评分（PGS002262），并发现PRS每增加1个标准差，冠心病风险增加44%。按PRS五分位数分层，高遗传风险组（最高20%）的冠心病风险是低遗传风险组（最低20%）的2.91倍，两组人群冠心病终身发病风险分别为15.9%和5.8%。在传统风险评分的基础上加入PRS，C‑statistic由0.606提升至0.615。值得注意的是，传统风险评估为中危但PRS为高危者10年和终身冠心病风险接近传统风险评估为高危但PRS为中危者，提示PRS可改善传统风险评分的再分层能力［57］。

三、PRS预测心脏猝死（sudden cardiac death，SCD）的发生风险
SCD是指心脏原因所致、症状发作后1 h内发生的非预期性死亡，其是心血管病患者死亡的重要原因之一，而冠状动脉疾病是成年人SCD最常见的病因。SCD是冠心病患者最凶险的临床结局，多发生于院外且存活率极低，同时T2DM可使SCD风险进一步升高。关注PRS对SCD的预测能力，有助于更精准地识别高危个体。

研究显示SCD相关遗传变异不仅涉及离子通道和心肌结构调控通路，还富集于脂质代谢、慢性炎症激活及内皮功能障碍等动脉粥样硬化相关通路，提示SCD遗传易感性与冠状动脉粥样硬化形成、斑块不稳定及缺血性事件密切相关［66］。

脂质代谢异常是冠状动脉粥样硬化的核心机制，也是冠心病患者发生SCD的重要遗传基础。相关基因变异通过影响LDL‑C水平、脂蛋白运输及胆固醇清除等，加速斑块形成和不稳定，增加心肌缺血及恶性心律失常风险。除经典的FH是研究最充分的单基因疾病外，GWAS发现LPA、APOE、CETP、SORT1、ANGPTL3、ANGPTL4等脂质相关基因多态性可通过累积效应影响冠心病及SCD的发生风险［67］。

动脉粥样硬化的形成和进展不仅涉及脂质沉积，还涉及慢性炎症激活、内皮功能障碍、免疫细胞浸润及斑块不稳定等多种机制。相关遗传变异可通过调控炎症反应、血管壁重塑及斑块稳定性，促进动脉粥样硬化进展，增加急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、心肌缺血及SCD风险。炎症免疫相关基因如IL6、IL1B、TNF、CXCL12和CCL2参与炎症反应及免疫细胞募集，促进斑块进展；血管功能及斑块稳定相关基因如NOS3、MMP9、MMP12和ADAMTS7影响内皮功能、细胞外基质降解及血管平滑肌细胞迁移，与冠心病的发生发展密切相关［68‑69］。

除影响动脉粥样硬化过程外，部分遗传变异可直接影响缺血心肌的电稳定性和心律失常易感性。离子通道相关基因如SCN5A、KCNQ1和KCNH2参与心肌动作电位及传导调控，其异常可增加室性心律失常风险［70］。心肌结构和纤维化相关基因如TTN、LMNA、DSP和FLNC可促进心肌重构和瘢痕形成，增强缺血后室性心动过速、心室颤动易感性。

遗传风险评估联合药物基因组学指导降糖药物和冠心病二级预防药物的临床应用


一、总则
第一，对于传统风险评估发生冠心病风险为中危但遗传风险评估为高危（PRS≥80%）的T2DM患者，推荐尽早启动生活方式干预及必要的药物干预［如他汀类药物、钠‑葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT‑2i)、胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）等］。

第二，对于T2DM合并冠心病的患者，可综合评估多基因遗传风险以辅助个体化用药和预后判断，暂不推荐常规开展临床证据尚不充分的药物基因组学检测。

第三，对于T2DM合并冠心病患者，暂不推荐常规进行阿司匹林、替格瑞洛、GLP‑1RA、SGLT‑2i、二肽基肽酶‑4（DPP‑4）抑制剂等药物的基因检测，可考虑在特定研究或精准用药中心开展。

二、降糖药物
对于T2DM合并冠心病患者，选用降糖药物时需优先考虑可改善心血管结局且安全性良好的药物。应优先遵循现行指南，遗传风险评估不应替代临床用药原则。个体基因型对降糖药物疗效、代谢的影响是后续研究的重点，以期更个体化地选择降糖药物及治疗剂量，在优化药效的同时减少不良反应。

（一）二甲双胍
二甲双胍是广泛应用的降糖药物，药物反应个体差异大，常见遗传变异可解释34%~37%的变异性［71‑72］。已知的遗传变异主要通过影响药物转运和药物效应发挥作用。与药物转运有关的基因主要包括SLC22A［编码有机阳离子转运蛋白（OCT）］和SLC47A［编码多种药物和毒素排出转运蛋白（multidrug and toxin extrusion proteins，MATE）］。与野生型等位基因携带者相比，OCT1 rs12208357、rs34130495、rs72552763、rs34059508基因突变患者二甲双胍清除率较低，药‑时曲线下面积较大，最大血浆药物浓度和暴露量较高［73］；而OCT1 rs628031基因多态性（A等位基因）以及 rs36056065 插入突变（GTAAGTTG）会增加二甲双胍的胃肠道不良反应［74］。OCT2 808G>T基因多态性与二甲双胍的肾脏清除率降低存在关联，OCT2 808G>T突变携带者对二甲双胍的治疗反应更好，但血浆乳酸水平及高乳酸血症的发生率较高，应予以关注［75］。

（二）SGLT‑2i
SGLT‑2i可通过尿糖排泄，降低血糖水平，而不发生低血糖，并能减轻体重、降低血压［76］。研究显示在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的患者中，SGLT‑2i可带来心血管获益［77‑80］。SGLT‑2由SLC5A2编码，该基因的几种罕见突变可引起家族性肾性糖尿。此外，SGLT‑2i主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（uridine diphosphate‑glucuronosyltransferase，UGT）家族和细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes，CYP）家族等药物代谢酶代谢［81］。UGT1A9及其同工酶具有高度多态性，特别是在卡格列净治疗中个体间差异较大。

（三）GLP‑1RA
鉴于在临床实践中常观察到患者对GLP‑1RA的反应未达预期，筛选出临床疗效较好的患者非常重要。GLP‑1RA可有效改善T2DM患者心血管死亡、心肌梗死和卒中首发时间等主要复合终点事件［82‑83］。对于T2DM合并冠心病的患者，优先推荐使用经证实具有心血管获益的GLP‑1 RA。我国的一项研究显示GLP‑1R表达存在个体差异，编码该受体的基因GLP1R具有多态性，可影响GLP‑1RA的生物学效应［84］。有学者对27 885名GLP‑1RA使用者进行全基因组关联分析，发现GLP‑1R基因错义变异（rs10305420）与GLP‑1RA减重疗效密切相关（每个效应等位基因可额外减重0.76 kg），且GLP‑1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIP‑R）基因变异与恶心、呕吐等不良反应相关［85］。

值得注意的是，GLP‑1RA及基于其衍生的双靶点药物，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）双受体激动剂替尔泊肽等，甚至三靶点药物，均显现出了良好的降糖、减重效果，但在通过基因检测判定疗效方面仍需进一步探讨，这是一个重要的研究方向。

（四）噻唑烷二酮类药物（thiazolidinedione antidiabetic drugs，TZD）
TZD主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR‑γ）发挥药理作用。TZD可促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取与储存，减少脂肪酸的释放，同时改善骨骼肌细胞对胰岛素的反应，促进葡萄糖的利用。吡格列酮和罗格列酮为代表性药物。荟萃分析结果显示吡格列酮可改善T2DM合并ASCVD患者的心血管预后［86‑87］。对于携带PPARG Pro12Ala多态性的患者，吡格列酮的降糖效果更好。提示在T2DM患者中对PPARG Pro12Ala进行基因分型可能有助于制定个性化治疗策略，识别对TZD反应良好的个体［88］。

（五）DPP‑4抑制剂
已开展的4项关于DPP‑4抑制剂（沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀）治疗T2DM合并ASCVD及其高危人群的随机对照试验，均只证实其在改善MACE方面非劣效于安慰剂且不增加心血管事件风险，未证明其的优效性［89‑92］。一项纳入了来自中欧的206例T2DM患者的研究显示，GLP‑1R错义变异体rs6923761与使用DPP‑4抑制剂6个月后患者血糖控制不佳有关［93］。来自日本的研究显示CDKAL1变异体（rs7754840和rs7756992）与DPP‑4抑制剂的血糖控制效果有关［94］。

（六）磺酰脲类降糖药
磺酰脲类降糖药可与胰岛β细胞的磺酰脲受体结合，通过关闭KATP通道、促进钙离子内流、刺激胰岛素分泌降低血糖水平。第一代磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲可增加心血管死亡风险。关于第二代（如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪）和第三代（如格列美脲）磺酰脲类降糖药，有研究证实了他们在心血管方面的安全性［95‑96］。磺酰脲类药物主要通过CYP2C9代谢，CYP2C9基因变异（CYP2C9*1/*3、CYP2C9*1/*2）携带者药物反应好，但低血糖发生率高。磺酰脲类药物作用于KATP通道（由ABCC8及KCNJ11编码），ABCC8 Ser1369Ala、Thr759Thr变异及KCNJ11 E23K变异会影响其疗效［97］。

三、冠心病二级预防药物
（一）调脂药物
1.他汀类药物：他汀类药物在预防心血管事件及降低心血管疾病死亡风险方面疗效确切，荟萃分析结果显示冠心病高遗传风险者服用他汀类药物的心血管获益更大［98‑99］。值得注意的是，个体对他汀类药物治疗的反应差异较大。如SLCO1B1*5等位基因与转运蛋白活性降低相关，可导致某些他汀类药物的血浆浓度升高，并增加他汀相关肌病风险［100］。ABCG2多态性（编码外排转运蛋白BCRP）可影响他汀类药物的分布和清除，从而影响药物的疗效和毒性［101］。在药效动力学方面，与胆固醇代谢相关的基因（如HMGCR、LDLR和APOB）的变异可影响他汀类药物的疗效［102‑104］。

2.胆固醇吸收抑制剂：依折麦布和海博麦布是代表性的胆固醇吸收抑制剂，主要作用于小肠黏膜上皮细胞的刷状缘，通过选择性抑制负责小肠胆固醇吸收转运的NPC1L1蛋白，减少肠道内胆固醇的吸收。对于近期发生ACS的T2DM患者，尤其是单用他汀类药物治疗无法达标时，推荐联用依折麦布［105］。但有几种涉及脂质转运的基因突变需要重视，SREBP1c突变的患者依折麦布降低胆固醇吸收的作用增强［106］，NPC1L1多态性则可增强依折麦布联合他汀类药物治疗的反应性［107］。

3. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂：PCSK9抑制剂通过与PCSK9特异性结合，阻断其与低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）的结合，或抑制PCSK9基因表达，从而减少LDLR的内吞和降解，增加细胞表面LDLR数量，进而增强LDL‑C的清除。PCSK9抑制剂包括单克隆抗体（单抗）、模拟肽、adnectins、小分子干扰RNA（siRNA）。有学者利用PRS评估了来自ODYSSEY研究的11 953名参与者MACE与治疗反应的关联。结果显示，安慰剂组中PRS高的患者MACE发生率为17.0%，低的患者MACE发生率为11.4%；PRS高的患者使用阿利西尤单抗后MACE风险降低37%，而低的患者降低13%［108］。

4.贝特类药物：由于贝特类与他汀类药物联用时具有肌病风险叠加可能，除了甘油三酯非常高的患者外，关于此类药物应用于T2DM合并冠心病患者的研究很少。如果他汀类药物治疗后甘油三酯水平仍高，那么采用二十碳五烯酸乙酯可能比其他ω‑3脂肪酸的效果好［109］。
ApoA、B、E家族基因多态性可影响非诺贝特的降脂疗效。ApoA1、C3、A4、A5基因簇多态性可调控甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇的应答水平，ApoB基因多态性可影响LDL‑C的下降幅度，ApoE基因ε2、3、4多态性可分层疗效，其中ε2携带者效果最优，而ε4携带者效果最差［110‑112］。

（二）抗栓药物
1.阿司匹林：阿司匹林通过不可逆乙酰化血小板环氧合酶‑1（COX‑1），抑制血栓素A2生成，发挥抗血小板作用，是ASCVD二级预防及急性血栓性事件治疗的基本用药之一。然而，有20%~25%的患者存在阿司匹林抵抗，这部分患者心血管事件风险显著升高［113］，而遗传多样性在其中扮演了重要角色。COX‑1多态性，如rs10306114和rs3842787，可增强前列腺素抑制作用，提示COX‑1突变可能在调节阿司匹林反应性中发挥作用。药物基因组学研究还显示RUNX1作为一种转录因子也可影响血小板功能和心血管结局，可能是一种COX‑1抑制的新机制［114‑116］。

2. 氯吡格雷：氯吡格雷是一种临床上广泛使用的抗血小板药物，其是一种前体药物，需要通过细胞色素P450酶（主要是CYP2C19）代谢后发挥抑制血小板聚集的作用。来自欧美人群的研究显示，CYP2C19的遗传多态性可影响氯吡格雷代谢，导致人体对药物反应的差异。CYP2C19*17可能增强酶活性，从而增加出血风险［117］。但是来自中国人群的研究显示相关基因多态性与氯吡格雷代谢之间未见明确关联［118］。一项纳入了1 696例经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后ACS患者的研究显示，氯吡格雷耐药可增加血栓事件风险，但也降低出血风险，CYP2C19基因型并非预后的独立预测因素［119］。现有证据尚不支持在冠状动脉支架置入术前后常规行血小板功能或基因分型检测指导P2Y12受体抑制剂的选择［120］。但对于具备高缺血危险因素的患者［如ACS、冠状动脉多支弥漫病变合并T2DM、支架置入数≥3个、分叉病变置入2个支架（尤其是左主干病变）、支架总长度>60 mm、慢性完全闭塞病变行PCI以及既往足量氯吡格雷治疗下出现支架内血栓等］，可以进行血小板功能指导的P2Y12受体抑制剂种类的升阶治疗［121］。在考虑P2Y12受体抑制剂药物种类的降阶治疗（从强效P2Y12抑制剂转换为氯吡格雷）时，可行血小板功能或CYP2C19基因分型检测，评估患者氯吡格雷治疗的反应性，以权衡治疗的可行性和风险［122］。

3. 替格瑞洛：替格瑞洛是一种直接P2Y12受体拮抗剂，被国内外指南推荐用于ACS及PCI术后患者的抗栓治疗。与氯吡格雷不同，替格瑞洛不是前体药物，无需代谢活化，可直接可逆性抑制血小板功能。然而，药物基因组学因素可能会影响替格瑞洛的药代动力学和药效动力学，从而影响疗效。如CYP3A4*22等位基因确定为一种功能丧失变异，会减弱替格瑞洛的清除，从而使其血药浓度升高。综合药代动力学、药效动力学以及临床试验及荟萃分析结果，在ACS或PCI术后患者开具氯吡格雷或替格瑞洛/普拉格雷前进行基因检测是有益的［123‑124］。

小结


基因多态性在临床精准诊疗中的应用前景广阔，但并非毫无争议。将基因组变异与疾病易感性关联起来的GWAS目前多为横断面研究或回顾性队列研究，前瞻性干预验证很少，关联信号能否真正反映基因组变异与疾病间的生物学关联，仍有待验证。因此，临床应用应遵循“不盲目检测、不过度解读、不忽视种族差异”的原则，优先采用基于中国或东亚人群数据构建的PRS模型。值得关注的是，遗传风险评估为高危应作为强化生活方式干预（戒烟、减重、规律运动及膳食结构调整等）的有力依据，适用于包括一般人群、T2DM及T2DM合并冠心病患者在内的人群；对于遗传风险评估为高危而传统风险评估为低危或中危的人群，可考虑将PRS作为风险增强因子纳入综合评估体系，指导预防及干预策略的升级决策，例如强化一般人群的生活方式干预，以及对于T2DM及T2DM合并冠心病患者在此基础上升级药物治疗策略、加强随访等。临床医师应将PRS结果作为医患沟通的工具，以量化方式帮助患者理解自身遗传风险［125］，并考虑利用PRS结果制定个体化的长期随访管理计划；开展PRS检测的医疗机构应建立包括心血管内科、内分泌科及遗传咨询在内的多学科团队，并在检测前向患者说明情况，明确PRS的概率预测性质及当前局限性，并让其签署知情同意书。

本建议基于最新的循证医学证据，全面评估了相关基因筛查在T2DM、冠心病以及T2DM合并冠心病诊疗中的优势与局限性，并讨论了进行基因检测对于上述疾病精准诊疗带来的帮助，以及适用于中国人群的PRS模型对于上述疾病靶器官损害及预后的预测价值，期待后续的临床和科学实践带来更多的经验与证据。

推荐意见


推荐意见1：（1）在传统风险评分基础上，可考虑联合使用经跨种族人群验证的PRS，进一步量化个体的遗传易感性。（2）PRS结果通常以人群百分位数呈现，建议将PRS处于人群分布最高20%定义为高遗传风险（高危），最低20%定义为低遗传风险（低危），介于20%到80%定义为中遗传风险（中危）。（3）对于传统风险评估T2DM发生风险为中危的人群，推荐联合PRS重新进行危险分层，以识别需要更积极干预的个体。PRS结果为高危应作为强化生活方式干预的有力依据，包括戒烟、减重、规律运动及膳食结构调整等。（4）对于PRS冠心病或T2DM发生风险为高危而传统风险评估为低或中危的人群，可考虑将PRS作为“风险增强因子”纳入综合评估。（5）实施PRS应遵循“不盲目检测、不过度解读、不忽视种族差异”的原则，PRS结果应结合传统风险评估结果进行综合解读，不推荐单独使用。（6）推荐在开展PRS临床应用的医疗中心，建立包括心血管、内分泌、遗传咨询等的多学科团队，并在检测前向患者提供通俗易懂的知情同意文件，说明PRS的风险预测性质、局限性及隐私保护措施等。

推荐意见2：（1）T2DM患者每年至少进行1次系统的心血管风险评估，包括传统风险评分（如China‑PAR、PREVENT、MESA等），尤其关注无明显缺血症状者，以识别冠心病及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的高危人群。（2）基于T2DM与冠心病存在共同遗传基础，推荐对T2DM、冠心病或T2DM合并冠心病患者进行PRS，为制定干预方案提供依据，推荐优先使用经跨种族（尤其是东亚人群）验证的PRS模型。（3）不推荐在一般人群中常规开展T2DM‑PRS检测，因其目前增量预测价值有限且缺乏改善临床结局的前瞻性证据。

推荐意见3：（1）推荐对具有早发冠心病、严重高胆固醇血症、冠心病家族史或不明原因SCD家族史人群开展遗传风险评估。（2）对于传统风险评估为SCD高危的冠心病患者，可考虑结合PRS及心律失常相关遗传基因（如SCN5A、NOSIAP等）进行个体化SCD风险评估。未来可进一步整合遗传信息、影像学指标、生物标志物及临床风险模型，构建冠心病患者SCD风险的综合预测体系。（3）不推荐对于传统风险评估SCD为低危的冠心病患者常规开展SCD遗传筛查，不推荐依据单一遗传变异结果判断SCD风险或指导治疗决策。

推荐意见4：临床上应用遵循现行指南，对于使用二甲双胍后疗效严重不及预期或出现严重胃肠道不良反应者，可考虑检测OCT1、OCT2基因型，辅助分析原因、指导剂量调整。不推荐在启动二甲双胍治疗前常规进行基因检测，现有遗传变异对疗效的解释度尚未达到临床常规应用阈值，且多项研究结果存在种族异质性，普适性不足。

推荐意见5：临床上应用遵循现行指南，暂不推荐通过基因检测指导起始决策，不推荐常规进行SLC5A2、UGT1A9基因检测指导SGLT‑2i的选择或剂量调整。现有遗传学证据主要来源于罕见突变（家族性肾性糖尿）及代谢酶多态性，尚缺乏前瞻性研究证实基因型指导的SGLT‑2i治疗可改善临床结局。

推荐意见6：临床上应用遵循现行指南，无需通过基因检测指导起始决策。对于使用GLP‑1RA后减重效果严重不及预期或出现严重胃肠道不良反应者，可考虑检测GLP‑1R及GIP‑R基因变异以辅助分析原因。不推荐常规通过GLP‑1R基因分型预判GLP‑1RA的降糖效果或心血管获益。双靶点、三靶点药物的相关基因检测研究尚处于早期阶段，不建议临床常规应用。

推荐意见7：临床上应遵循现行指南。对于准备使用TZD且希望优化降糖效果的患者，可考虑检测PPARG Pro12Ala基因型，但不推荐将其作为启动TZD治疗的前置条件。

推荐意见8：临床上应遵循现行指南。不推荐常规进行任何基因检测指导DPP‑4抑制剂的选择。

推荐意见9：临床上应遵循现行指南。对于老年、肾功能不全或低血糖高风险患者，可考虑检测CYP2C9、KCNJ11、ABCC8基因型以指导药物选择和剂量调整，降低低血糖风险。不推荐对于无低血糖高危因素的T2DM合并冠心病患者常规进行磺酰脲类药物基因检测。

推荐意见10：传统风险评估为中危的T2DM患者，是否启动他汀类药物治疗存在争议，推荐将PRS结果作为临床决策的参考依据，PRS高危者倾向启动治疗。PRS高危的T2DM合并冠心病患者，推荐采用更积极的低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）管理目标及强化他汀治疗方案。对于他汀相关肌病高风险的患者（如SLCO1B1*5等位基因携带者），可考虑检测相关基因变异以指导治疗。

推荐意见11：临床上应遵循现行指南。不推荐常规进行NPC1L1、SREBP1c等基因检测指导依折麦布治疗。

推荐意见12：临床上应遵循现行指南。对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL‑C仍不达标的ASCVD超高危患者，可考虑将PRS结果作为PCSK9抑制剂强化治疗的参考依据。不推荐常规进行PCSK9基因型检测指导PCSK9抑制剂治疗。

推荐意见13：临床上应遵循现行指南。不推荐常规进行ApoA、B、E家族基因检测指导贝特类药物治疗。

推荐意见14：临床上应遵循现行指南。不推荐常规进行COX‑1或RUNX1基因检测预测阿司匹林抵抗或指导其治疗。

推荐意见15：对于合并T2DM且接受PCI的ACS患者，若存在高缺血危险因素，推荐进行CYP2C19基因分型检测以指导P2Y12抑制剂选择。推荐功能丧失等位基因携带者优先选择替格瑞洛或普拉格雷。在考虑P2Y12抑制剂降阶治疗时，可考虑行CYP2C19基因分型检测以评估氯吡格雷疗效的可靠性。不推荐对无高缺血危险因素的稳定性冠心病患者常规进行CYP2C19基因检测。

推荐意见16：临床上应遵循现行指南。不推荐常规进行CYP3A4/CYP3A5基因检测指导替格瑞洛治疗。替格瑞洛是一种直接P2Y12受体拮抗剂，不是前体药物，基因变异对其疗效的影响较小。

  • 作者： 心血管代谢联盟   

  • 作者单位：   

  • 通信作者： 黄恺，武汉大学人民医院心血管内科，Email：huangkai1@hust.edu.cn；鲁向锋，中国医学科学院阜外医院流行病研究部，Email：xiangfenglu@sina.com；霍勇，北京大学第一医院心血管内科，Email：huoyong@263.net.cn

  • 关键词： 糖尿病, 2型；冠心病；药物基因组学检测；药用制剂

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000229

  • 基金项目： 国家自然科学基金重大项目（82495174）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2026-04-18

  • 录用日期： 2026-07-14

  • 本文编辑： 徐静

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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