综述

高尿酸血症在低氧性肺动脉高压发生发展中作用的研究进展

曹占朋 马伟 刘川川

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引用格式： 曹占朋，马伟，刘川川. 高尿酸血症在低氧性肺动脉高压发生发展中作用的研究进展［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2026，9:e1000220. http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/400. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000220.

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发布日期： 2026/06/29    浏览量： 1972 次

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高尿酸血症在低氧性肺动脉高压发生发展中作用的研究进展
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引言


低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种以肺血管重塑为主要特征的疾病，常见于慢性肺疾病患者及高原居民。其发病机制复杂，涉及肺血管收缩、血管壁细胞增殖与凋亡失衡、炎症反应等多个病理生理过程［1‑2］。尽管近年来针对低氧信号转导、炎症反应及代谢异常的研究不断深入，但HPH的发病机制尚未完全阐明，临床上仍缺乏理想的早期预警指标和有效干预靶点。

从代谢角度看，尿酸是嘌呤代谢的终产物，而低氧环境可诱导细胞发生代谢重编程。越来越多的研究表明，低氧状态常伴随尿酸水平升高，提示尿酸代谢异常可能参与机体对低氧环境的适应与病理反应过程，但其具体机制尚未完全明确［1‑5］。临床研究结果显示，HPH及其他类型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）患者常伴有血清尿酸水平升高，且尿酸水平与肺动脉压力、肺血管阻力及预后密切相关。然而，目前关于低氧环境下尿酸升高的机制、尿酸在肺血管病变中的具体作用以及其临床应用价值仍缺乏系统梳理［6‑8］。

鉴于此，笔者对低氧环境下尿酸代谢异常的形成机制、尿酸参与HPH发生发展的潜在作用及其临床意义的相关研究进展进行归纳总结，以期为深入认识HPH的病理生理机制及寻找新的干预策略提供参考。

高尿酸血症的病理生理学特点及其在PAH中作用的研究进展


一、高尿酸血症的形成机制
高尿酸血症的形成机制主要涉及嘌呤代谢异常导致尿酸生成增加，肾脏排泄功能减退引起尿酸积累，以及代谢综合征和炎症状态对尿酸水平的促进作用。

1.嘌呤代谢异常：嘌呤代谢异常是尿酸生成增加的主要原因。嘌呤是核酸的重要组成部分，其代谢最终产物为尿酸。在嘌呤代谢

过程中，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸，同时伴随活性氧的产生，提高氧化应激水平，进而促进细胞损伤和炎症反应，从而影响尿酸代谢平衡［3］。此外，肝脏作为尿酸生物合成的主要场所，XO表达丰富，肝功能异常可能导致尿酸生成异常［9］。一些天然产物如阳春砂、乙醇提取物和α‑葡萄素，可通过抑制XO活性减少尿酸合成，对于嘌呤代谢异常具有潜在治疗价值［10‑11］。

2.肾脏排泄功能减退：肾脏排泄功能减退也是尿酸积累的重要因素。尿酸主要通过肾小球滤过及肾小管的重吸收和分泌进行排泄。多种尿酸转运蛋白，如尿酸盐转运蛋白1、葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter type 9，GLUT9）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合盒亚家族G成员2，在肾脏和肠道中参与尿酸的重吸收与排泄调控［6, 12］。肾功能减退或转运蛋白表达异常均可导致尿酸排泄减少，从而引起高尿酸血症［6］。此外，肠道菌群在尿酸代谢中也发挥作用，其通过代谢尿酸及调节转运蛋白表达影响排泄水平，因此菌群失调与高尿酸血症密切相关［4, 13‑14］。研究显示益生菌如乳酸乳球菌和乳酸杆菌能够改善肠道屏障功能并促进尿酸排泄，从而降低血清尿酸水平［5, 7］。

3.代谢综合征及炎症状态：代谢综合征及慢性炎症状态同样会促进尿酸升高。高尿酸血症常与肥胖、胰岛素抵抗、高血压及脂代谢紊乱等代谢异常共存［15‑16］。炎症反应可通过激活多种信号通路［如细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/ERK2/尿酸转运蛋白1（urate transporter 1，URAT1）/活性氧(reactive oxygen species，ROS)/基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）等］促进尿酸生成并加重血管病变，从而增加高尿酸血症的风险［8］。此外，具有较高膳食炎症指数（dietary inflammatory index，DII）评分的促炎性饮食模式也与高尿酸血症发生风险增加密切相关［15］。代谢异常所致的氧化应激和细胞损伤会进一步扰乱尿酸代谢，形成恶性循环。肥胖相关的肠道菌群变化也会影响尿酸转运蛋白的表达，促进尿酸升高［13‑14］。


二、高尿酸血症与心血管疾病的关系
高尿酸血症不仅是嘌呤代谢紊乱的结果，也在多种血管相关疾病的发生发展中具有重要作用。研究表明尿酸升高可通过诱导氧化应激、炎症反应及内皮功能障碍等途径影响血管稳态，并参与血管重塑过程［17‑18］。这些病理生理的改变与PAH的发生机制存在一定重叠，提示尿酸可能参与肺血管病变的进展。

临床研究结果显示，血清尿酸水平升高与肺动脉高压患者的疾病严重程度及预后密切相关［19］。值得注意的是，不同类型肺动脉高压中尿酸升高的病理意义可能存在差异。在左心疾病相关肺动脉高压中，尿酸升高更多反映心力衰竭及全身代谢应激状态；而在HPH中，持续低氧可促进黄嘌呤氧化酶活化及活性氧生成，使尿酸代谢异常与氧化应激、炎症反应及肺血管重塑等过程形成联系［20‑22］。因此，尿酸不仅可能作为HPH病情评估的代谢指标，还可能参与其病理生理过程。


三、高尿酸血症与PAH关联的流行病学证据
随着遗传流行病学研究的发展，越来越多的学者开始关注尿酸水平与PAH之间是否存在因果关系。一项孟德尔随机化研究探讨了血清尿酸水平与PAH之间的潜在因果关系，该研究基于欧洲人群大规模遗传学数据，选取与血清尿酸水平相关的遗传变异作为工具变量，通过多种统计模型验证尿酸水平升高与PAH发病风险之间的关联。结果提示，尿酸可能不仅是PAH的伴随代谢指标，还可能在疾病发生发展中发挥一定的致病或促进作用，可能是潜在生物标志物及干预靶点［18］。

除遗传学证据外，大量观察性研究从疾病严重程度和预后角度进一步探讨了尿酸与PAH的关联。一项针对孕期PAH患者的回顾性队列研究显示，高尿酸血症是患者出院后死亡风险的独立预测因素。该研究结果显示，肺动脉收缩压升高的患者往往伴随更高的血清尿酸水平，且尿酸水平与心功能恶化、新生儿不良结局及患者长期生存率密切相关，提示尿酸水平在一定程度上反映了PAH患者的血流动力学负荷及疾病严重程度［23］。

在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者中，高尿酸血症同样较为常见。由于CTEPH患者常合并肥胖、高血压、甲状腺功能异常等代谢异常或其他心血管疾病，尿酸水平升高既可能反映了全身代谢的异常状态，也与疾病进展及不良预后相关［24］。尽管上述关于PAH、左心疾病相关肺动脉高压、孕期PAH及CTEPH的观察性研究不足以直接证明尿酸水平与PAH之间的因果关系，但均提示血清尿酸水平与PAH及其相关亚型的疾病负担和临床结局密切相关。

总体而言，高尿酸血症在PAH患者中发病率较高，尿酸水平与肺动脉压力、心功能受损程度及临床预后指标密切相关。尿酸有可能成为辅助评估PAH严重程度和预后的生物标志物，但其在PAH发病机制中的确切作用仍需进一步验证。

高尿酸血症对HPH肺血管重塑的影响


一、尿酸促进肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cell，PASMC）增殖的机制
尿酸不仅是高尿酸血症的主要生物标志物和代谢废物，还能调节细胞功能。研究表明尿酸在PAH的病理生理过程中能够激活细胞内的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen‑activated protein kinase,MAPK)/ERK信号通路，促进PASMC增殖，这是导致血管重塑和肺动脉压力升高的重要机制（表1）［25‑42］。MAPK/ERK通路是细胞增殖、分化和存活的关键调控通路。在PAH模型中，尿酸通过转运体进入细胞后，增强了ERK1/ERK2的磷酸化水平，从而激活下游转录因子，促进增殖相关基因的表达。这一信号通路的激活不仅加速了细胞周期进程，还增强了细胞对外界刺激的响应能力，使病理性PASMC过度增殖，导致血管壁增厚和血管腔狭窄，是PAH发生和发展的关键环节［25］。

尿酸还可调节肺动脉PASMC中细胞周期蛋白（cyclin）的表达，推动细胞周期进程。cyclin D和cyclin E分别调控G1期及G1/S期转换，尿酸通过调控细胞内信号通路，促进这些周期蛋白的表达和活化，加快PASMC从静止期进入增殖期的速度，导致细胞数量增加。此过程不仅加快细胞增殖，还可能改变细胞周期调控网络，使PASMC表现出更强的增殖潜能，进一步加重肺血管重塑和PAH进展［25］。体外研究表明，在常氧条件下培养的人或动物来源的PASMC中，外源性高浓度尿酸可激活MAPK/ERK信号通路，上调细胞周期蛋白（cyclin D1、cyclin E），并促进DNA合成及细胞增殖相关标志物（如BrdU、EdU和增殖细胞核抗原）表达［25, 43］。提示尿酸本身即可在无缺氧刺激背景下诱导PASMC由收缩表型向合成/增殖表型转化。有学者进一步发现，在低氧条件（1%~3% O₂）下，尿酸对 PASMC 增殖和迁移的促进作用明显增强，提示其可能与缺氧信号通路（如 HIF‑1α、ROS 生成及 NADPH氧化酶活化）存在协同放大效应［44］。因此，尿酸在低氧诱导的肺血管重塑过程中更可能发挥“低氧放大因子”的作用，而非单一独立驱动因素。

在动物研究层面，在高嘌呤饮食或黄嘌呤氧化酶活化诱导的高尿酸模型中，可观察到肺小动脉中层增厚及 PASMC 增殖等结构性改变，但并非所有模型均出现典型肺动脉压力升高，提示单纯高尿酸状态不足以完全复制HPH表型［45］。相较之下，在慢性低氧环境诱导的HPH模型中，尿酸水平升高常伴随氧化应激增强及血管重塑加重。有学者进一步发现，抑制黄嘌呤氧化酶（如别嘌醇或非布司他干预）可减轻低氧环境诱导的肺血管重塑和右心室肥厚，间接支持尿酸代谢轴在HPH中的参与作用［46］。然而，这些研究多为药理抑制模型，尚缺乏针对尿酸转运体或代谢酶（如URAT1、XOR）基因特异性敲除的HPH模型验证。在人群研究层面，血清尿酸水平与PAH或HPH患者的肺动脉压力、右心功能及预后指标呈正相关，但多为横断面或回顾性队列研究，难以排除反向因果关系或代谢应激等混杂因素［47‑48］。因此，现有证据支持尿酸在细胞及部分低氧环境动物模型中可促进PASMC表型改变并加重血管重塑，但尚缺乏基因操作动物模型或前瞻性干预研究确立尿酸在HPH中的独立因果地位。

现有研究结果显示，尿酸在HPH中的作用并非局限于代谢异常本身，而是通过调控肺血管细胞增殖、内皮功能、氧化应激、炎症反应及能量代谢等多个环节参与疾病进展。高尿酸血症参与HPH发生发展的主要潜在机制总结如表1 ［25‑42］。


二、尿酸诱导肺血管内皮细胞功能障碍
研究显示尿酸能够抑制内皮细胞中的eNOS活性，导致一氧化氮（nitric oxide，NO）生成下降，这为尿酸可能损伤内皮功能提供了分子证据。作为关键的血管舒张因子，NO不仅能调节血管张力，还可抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖，其缺乏会直接导致血管收缩和重构,存在HPH时该效应可能被进一步放大。慢性低氧环境本身即可下调eNOS表达并诱导氧化应激，同时低氧环境可上调XO活性及ROS生成，ROS不仅直接导致NO失活，还可导致eNOS“解耦联”，进一步减少NO生物利用度。因此，在HPH模型中，尿酸‑XO‑ROS轴可能与低氧信号协同，加剧NO缺乏和内皮功能障碍，而非单纯的代谢副产物效应。在体外培养的人肺动脉内皮细胞中，外源性尿酸的干预可增强精氨酸酶活性，减少eNOS底物L‑精氨酸供应，进一步抑制NO合成，造成内皮功能障碍并升高肺动脉压力［25］。动物实验结果显示，肺内尿酸水平升高与肺动脉压力增加及小动脉狭窄密切相关，验证了尿酸通过抑制NO生成促进PAH恶化的作用。值得注意的是，尿酸进入细胞可能依赖URAT1和GLUT9等转运体，但当前关于这些转运体在肺血管内皮细胞中的表达谱、低氧/炎症条件下的调控及其功能性作用的数据尚不完善，可能是系统‑局部尿酸效应的关键开关，因此“尿酸通过进入细胞直接抑制 eNOS”这一链条仍需关键桥梁证据的补充［6, 12］。在人体观察性研究中，高尿酸水平与内皮功能指标（如血流介导的血管舒张功能）下降相关，但此类研究易受肾功能、饮食结构及代谢共病等混杂因素影响，难以确立独立因果关系。此外，关于“尿酸与肺动脉压力相关”或“高尿酸与预后不良相关”的临床证据，多来源于整体PAH或混合型PAH队列，较少进行明确的HPH分型或亚组分析。因此，尿酸在HPH中的特异性致病作用及因果关系仍需在明确分型的HPH前瞻性研究中进一步验证。

尿酸可通过诱导内皮细胞凋亡和改变血管通透性加重血管损伤。内皮细胞凋亡是血管损伤的重要标志，尿酸通过激活氧化应激和炎症信号，诱导程序性细胞死亡，破坏血管屏障功能。血管通透性的增加使血浆成分和炎症细胞更易进入血管壁，促进炎症反应和血管重塑，加剧PAH病理生理过程。研究显示伴随高尿酸血症的PAH患者常表现出内皮功能障碍，提示尿酸可能通过多途径损伤内皮功能，参与疾病发生发展［25］。


三、尿酸介导的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑机制
尿酸还可介导HPH的ECM与血管结构改变。慢性低氧环境可上调MMP‑2、9表达并促进肺小动脉结构重构，这是HPH的重要病理基础，但目前关于“尿酸直接调控肺血管MMP表达”的证据仍然有限。研究显示血浆尿酸水平升高常伴随MMP‑9浓度增加，且二者均与血管病变程度呈正相关。进一步机制研究表明，在腹主动脉瘤模型中，尿酸可通过URAT1介导的ERK1/ERK2信号通路活化及ROS生成，上调MMP‑9表达，从而促进ECM降解及血管壁重塑，提示尿酸可能通过氧化应激及MAPK相关信号通路调控MMP表达，并参与血管重塑过程［8, 49］。虽然该机制主要在系统性血管疾病模型中得到验证，但其涉及的氧化应激、MAPK活化及ECM重构等过程与低氧诱导的肺血管重塑存在一定交叉，提示尿酸可能在HPH的ECM重构过程中发挥协同促进作用。

此外，尿酸的部分细胞效应依赖跨膜转运。URAT1和GLUT9在肾脏中的表达及其介导尿酸转运的作用已得到充分证实，而其在肺血管细胞中的表达和功能近年来逐渐受到关注。目前，低氧环境下这些转运体在肺血管中的表达调控及功能变化仍有待进一步阐明。因此，HPH时系统性高尿酸状态是否可通过转运体介导的细胞摄取增加局部细胞内尿酸负荷，并进一步放大氧化应激和ECM重塑信号，可能是连接高尿酸血症与肺血管重塑的重要环节。
尿酸可促进胶原蛋白沉积，引起血管壁增厚和硬化。心肌梗死后尿酸水平升高可激活成纤维细胞，抑制基质小蛋白表达，激活转化生长因子‑β（transforming growth factor‑β，TGF‑β）/SMAD 蛋白家族信号通路，促进Ⅰ型胶原蛋白过度沉积，导致纤维化加重［50］。类似的，高尿酸状态下，肾脏损伤模型中也观察到胶原蛋白Ⅰ型、Ⅲ型及α‑SMA表达增加，提示尿酸在多器官纤维化中均能促进ECM沉积［51］。这种胶原沉积使血管壁厚度增加、弹性下降、顺应性降低，是HPH发生发展的重要病理基础。

综上，尿酸在HPH相关血管重塑过程中可能发挥多层面的调控作用，一方面通过促进MMP表达参与ECM的降解与重构，另一方面通过促进胶原等纤维成分沉积，引起血管壁增厚和纤维化。这种基质重塑失衡不仅改变肺血管结构和功能，还可能通过与氧化应激、炎症反应等过程相互作用，进一步促进疾病进展。因此，深入阐明尿酸介导的基质重塑机制，有助于加深对HPH发病过程的认识，并为相关干预策略的研究提供理论依据。

高尿酸血症与氧化应激、炎症反应的关系及其在HPH中的作用


一、尿酸诱导氧化应激反应
尿酸作为嘌呤代谢的终产物，在生理状态下具有一定抗氧化作用，但在高尿酸状态下可表现为促氧化剂，诱导氧化应激反应。这种氧化应激在HPH等心肺疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。研究显示尿酸可通过激活NADPH氧化酶增加ROS生成，促进血管平滑肌细胞产生过量超氧阴离子，增强蛋白质碳基化及氧化应激标志物表达，同时降低NO生物利用度，导致内皮功能障碍和血管收缩异常［25, 30］。此外，尿酸还可通过高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）与晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）相互作用，进一步促进ROS生成并放大炎症信号，从而增强单核细胞和巨噬细胞的炎症反应和极化［31］。

目前大部分关于尿酸诱导氧化应激的证据来源于全身血管、肾脏或心脏相关研究，而低氧环境下肺血管细胞中的直接验证相对有限。研究证实慢性低氧环境可诱导肺血管氧化应激增强，因此在HPH背景下，高尿酸状态可能通过进一步促进ROS生成而放大低氧相关的氧化应激通路，从而加重肺血管功能失衡及结构重塑［32‑33］。过量ROS不仅直接损伤细胞成分，扰乱信号转导网络，影响细胞增殖、迁移及凋亡，形成病理性循环，同时还可破坏线粒体功能，扰乱能量代谢，引发细胞凋亡和纤维化，对PAH患者的血管重构及右心功能具有重要影响［52‑53］。临床研究显示，尿酸水平与氧化应激指标如血浆反应性氧代谢产物呈正相关，且在女性人群中更为明显，提示尿酸不仅依赖XO途径，还可通过ROS生成参与氧化应激反应［34］。


二、尿酸激活炎症信号通路
高尿酸血症不仅促进氧化应激反应，还可通过激活炎症信号通路引发组织损伤。尿酸升高可诱导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD‑like receptor family pyrin domain‑containing 3，NLRP3）炎症小体的组装和活化，通过ROS信号促进前体IL‑1β转化为成熟IL‑1β并释放，从而触发强烈炎症反应［35‑36］。同时，尿酸可激活Toll样受体4（toll‑like receptor 4，TLR4）通路，进一步增强NLRP3炎症小体活性，形成炎症放大效应［37‑38］。在肾小管和肠上皮细胞中，尿酸通过TLR4/NLRP3轴诱导IL‑1β表达，导致局部炎症和组织功能障碍［38‑39］。在低氧环境中，尿酸诱导的炎症反应可进一步被放大，低氧环境可促进ATP分解并增加尿酸生成，同时通过ROS积累和HIF‑1α相关代谢重编程促进NLRP3炎症小体的激活，从而增强IL‑1β、18的释放［40‑42］。实验研究表明，低氧环境下巨噬细胞中NLRP3炎症小体及其下游炎症因子的表达升高，并通过炎症介导的细胞焦亡和细胞因子释放参与PAH的发生发展［41, 54‑55］。

巨噬细胞和中性粒细胞是尿酸介导炎症的重要效应细胞。尿酸可促进巨噬细胞向促炎M1表型极化，并增强中性粒细胞的趋化和活化，从而加剧局部炎症反应［56‑57］。HPH时，活化的巨噬细胞通过释放IL‑1β、6及肿瘤坏死因子‑α(tumor necrosis factor‑alpha，TNF‑α）等炎症因子，不仅加剧血管内皮损伤，还可促进PASMC增殖与迁移，最终推动肺血管重塑和肺动脉压力升高［57‑58］。尿酸介导的炎症机制与多种疾病密切相关，包括动脉粥样硬化、慢性肾脏病、代谢综合征及PAH［59‑60］。因此，在低氧环境下，通过“尿酸升高‑免疫细胞激活‑炎症因子释放”的级联反应，尿酸可能成为连接代谢紊乱与肺血管炎症重塑的重要桥梁。抑制尿酸生成或NLRP3炎症小体活化可减轻炎症反应并改善相关病理改变。其中，别嘌醇及部分天然植物化合物在实验研究中均显示出一定的保护作用，为高尿酸相关肺血管疾病的干预提供了新思路［60‑62］。


三、氧化应激与炎症协同促进肺血管病变
在HPH的发病机制中，氧化应激与炎症相互作用，共同加剧肺血管内皮损伤和血管重塑。低氧环境下，嘌呤代谢增强会促进ATP降解，导致尿酸生成增加，使高尿酸血症成为低氧相关代谢紊乱的重要表现。高尿酸不仅是组织低氧的代谢标志物，还可作为促氧化信号分子参与HPH的病理生理过程。研究表明尿酸可通过激活XO途径并促进ROS生成，从而加重肺血管内皮细胞（pulmonary artery endothelial cells，PAEC）及PASMC的氧化应激损伤。过量ROS不仅直接损伤细胞结构，还可激活NF‑κB等炎症信号通路，诱导TNF‑α、IL‑6等炎症因子释放并促进炎症细胞募集，形成促病理性炎症的微环境［26］。

在此过程中，尿酸诱导的氧化应激与炎症反应形成相互放大的正反馈循环。一方面，尿酸相关ROS可抑制抗氧化酶如EC‑SOD的活性，增强ROS在肺血管中的积累，诱导血小板活化和局部聚集，进一步促进炎症反应；另一方面，持续的炎症状态通过释放促炎因子和氧自由基进一步加重氧化损伤，破坏内皮功能并刺激PASMC异常增殖与迁移，导致血管壁增厚和管腔狭窄，是肺血管重塑的重要机制［27］。此外，尿酸还可通过调控免疫细胞反应参与氧化应激与炎症的协同放大，如在肺泡巨噬细胞中，尿酸诱导的ROS升高可调控其炎症表型，增强IL‑1β、6等促炎因子的分泌，从而放大肺血管炎症反应并推动HPH进展。研究显示m6A修饰调控蛋白YTHDF2通过降解抗氧化酶Hmox1的mRNA，进一步增强巨噬细胞的氧化应激和炎症反应，加速疾病进程［28］。氧化应激与炎症的协同作用还涉及多条信号通路调控，如Nrf2作为关键抗氧化转录因子，在低氧及高尿酸状态下其抗氧化防御能力可能受到抑制，从而削弱细胞对氧化损伤的抵御能力；同时，ROS诱导的NF‑κB信号激活可持续促进TNF‑α、IL‑6等炎症介质表达，形成炎症级联反应［29］。部分中医药活性成分如白藜芦醇和山慈菇苷，可通过激活Nrf2并抑制NF‑κB活性，调节氧化应激和炎症反应，从而对肺血管的重塑发挥保护作用［63］。

这一系列机制表明，低氧环境下尿酸升高通过促进ROS生成、放大炎症信号并调控免疫细胞反应，驱动氧化应激与炎症之间的恶性循环，从而持续加重肺血管内皮损伤并促进血管重塑。因此，靶向尿酸代谢或其介导的氧化应激‑炎症通路，可能为阻断HPH进展提供新的潜在干预靶点［26‑29］。

高尿酸血症在低氧环境中的代谢调控及其对HPH的影响


一、低氧诱导因子（hypoxia‑inducible factor，HIF）与尿酸代谢的相互作用
HIF‑1α是机体在低氧环境下的重要转录调控因子，能够调节细胞对缺氧的适应能力，包括能量代谢、血管生成及细胞存活等过程。在持续低氧环境下，HIF‑1α不仅驱动糖酵解增强，还可影响嘌呤代谢途径，从而促进尿酸生成与积累。低氧环境下HIF‑1α上调嘌呤代谢相关酶，促进尿酸生成与积累，如高尿酸血症可诱导HIF‑1α上调，抑制尿素循环关键酶（如精氨琥珀酸合成酶）表达，导致氨基酸代谢紊乱和肝细胞损伤［64］；在脂肪酸氧化诱导的高尿酸模型中，HIF‑1α被激活，进而上调5′‑核苷酸酶Ⅱ（5′‑nucleotidase，cytosolic Ⅱ，NT5C2）及黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XDH）的活性，增强肝脏对尿酸前体的摄取和尿酸合成，提示HIF‑1α在低氧环境下的嘌呤代谢和脂质代谢交叉调控中起到关键作用［65］。尽管上述研究多来源于肝脏或肾脏代谢研究，但低氧环境下类似的代谢重编程在肺血管细胞中亦广泛存在。在HPH中，HIF‑1α在PAEC及PASMC中持续激活，可驱动糖酵解增强和能量代谢重编程，这一过程往往伴随ATP降解增加及嘌呤代谢活跃，从而促进尿酸生成和积累［66］。升高的尿酸进一步诱导氧化应激及炎症反应，并可通过促进ROS生成或激活炎症信号通路从而上调HIF‑1α表达，形成“低氧‑HIF‑1α‑尿酸”正反馈调控环路。该环路可持续放大低氧信号，增强炎症及代谢紊乱，从而推动肺血管细胞异常增殖、内皮功能障碍及血管重塑。

临床研究亦支持HIF‑1α与尿酸的协同作用。在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重期患者中，血清HIF‑1α和尿酸水平均升高，与肺功能下降及炎症指标呈负相关［67］。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的慢性间歇性低氧同样导致尿酸升高，血清尿酸水平与阻塞性睡眠呼吸暂停风险呈正相关［67‑69］。在免疫细胞中，HIF‑1α参与代谢重编程和促炎反应，如痛风患者的CD14单核细胞中，HIF‑1α可促进IL‑1β产生，激活炎症［70］。尿酸本身亦可增强HIF‑1α表达，形成正反馈环路，加剧细胞炎症和凋亡，如肾小管细胞尿酸诱导的凋亡过程中，HIF‑1α参与介导细胞损伤［71］。低氧环境激活HIF‑1α后，细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转变，同时刺激内源性果糖生成及代谢，伴随尿酸生成增加，短期有助于适应缺氧，但长期过度激活可导致慢性炎症及代谢紊乱［72］。

多种传统中药在调控高尿酸血症及相关疾病中也涉及HIF‑1信号通路，如益清方、五苓散等通过调控HIF‑1实现抗炎、抗氧化及尿酸代谢调节［73‑74］。低氧环境通过调控HIF‑1α不仅促进嘌呤代谢和尿酸生成，还参与炎症及凋亡调控，形成低氧应答与尿酸代谢紊乱之间的分子桥梁，这一机制对于理解HPH中尿酸升高的病理基础具有重要意义，也为临床上HIF‑1α靶向调控尿酸代谢提供了潜在靶点。


二、低氧环境下尿酸对细胞能量代谢的影响
低氧环境是PAH发生发展的重要驱动因素。研究表明HIF‑1α的激活不仅影响糖脂代谢，还可调控嘌呤代谢酶，促进尿酸生成与积累，从而在HPH中发挥关键作用［65, 67‑69］。在低氧环境下，细胞能量代谢由依赖氧化磷酸化逐渐转向糖酵解，以维持ATP供应，而嘌呤代谢增强及ATP分解增加可进一步促进尿酸生成，使尿酸成为低氧代谢重编程的重要代谢产物之一［65, 75］。

尿酸水平升高不仅是低氧代谢重编程的结果，还可反过来影响肺血管细胞的代谢状态并加剧肺血管病变。研究表明尿酸可通过影响线粒体功能和氧化还原平衡，促进细胞由氧化磷酸化向糖酵解代谢转变，从而维持低氧环境下的能量需求［25, 76］。这一代谢重编程可进一步改变肺血管细胞的表型，如尿酸可促进PASMC增殖，其机制包括激活MAPK/ERK信号通路和调控细胞周期蛋白表达，使细胞从静止期进入增殖期，导致血管壁增厚和管腔狭窄。此外，尿酸对肺血管内皮细胞的功能具有多重影响，可抑制一氧化氮合酶活性，减少血管舒张因子NO的生成，并通过诱导内皮细胞凋亡及增加血管通透性，加重血管内皮损伤和炎症［25］。尿酸还参与肺血管ECM重塑。一方面，尿酸通过上调MMP（如MMP‑9）促进ECM降解和血管重构；另一方面，尿酸能激活TGF‑β/SMAD通路，诱导胶原蛋白沉积，导致血管壁纤维化和硬化，从而进一步加重PAH［8, 24, 49‑51］。

氧化应激和炎症是尿酸介导血管损伤的核心机制。尿酸通过激活NADPH氧化酶及HMGB1/RAGE通路，促进ROS生成，损伤脂质、蛋白及DNA，并激活NLRP3炎症小体，诱导IL‑1β、6及TNF‑α释放［30‑33, 35‑38］。ROS与炎症形成正反馈，增强血管平滑肌细胞增殖、内皮功能障碍及ECM重塑，形成恶性循环［26‑29］。在能量代谢层面，低氧环境下尿酸通过调控线粒体功能和代谢重编程，促进细胞由依赖氧化磷酸化向糖酵解转变，以维持ATP供应［74, 77‑80］。短期内，有助于低氧环境适应，但长期过度积累会诱发氧化应激、炎症和细胞损伤。此外，尿酸水平与肠道菌群结构相关，高原适应研究显示特定菌群可调节系统性尿酸水平，从而影响全身低氧适应［81‑82］。


三、代谢重编程在HPH中的病理意义
在HPH中，代谢重编程是驱动PASMC和PAEC异常增殖与血管重塑的核心机制（表2）［7‑8,24‑33,35‑40,49‑53,64‑65,67‑74,77‑79］。在慢性低氧环境下，PASMC表现出类似肿瘤细胞的糖酵解代谢特征，以满足快速增殖对能量和代谢中间产物的需求。与此同时，ATP降解增强及嘌呤代谢活化使尿酸生成增加，提示尿酸可能作为低氧代谢重编程的重要代谢产物参与肺血管细胞代谢调控。腺苷酸激酶4（adenylate kinase 4，AK4）在低氧刺激下通过HIF‑1α依赖途径上调，维持PASMC的糖酵解水平与增殖活性。研究显示AK4敲低能够增强线粒体呼吸，降低糖酵解代谢，并抑制细胞增殖，提示其在低氧代谢适应与病理增殖中发挥关键作用［83］。与此同时，内皮细胞代谢也受到低氧环境的影响。低氧诱导的铁代谢异常可激活HIF‑2α，抑制铁/硫簇组装酶（iron‑sulfur cluster assembly enzyme，ISCU）表达，损害线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ功能，使ROS水平升高并抑制氧化磷酸化，促使PAEC向糖酵解转型，形成增殖与凋亡失衡，加速血管重塑［84］。此外，低氧环境可引发巨噬细胞代谢及表型重编程。野生型巨噬细胞在低氧初期增强糖酵解适应环境，而携带SOD3 R213G多态性的巨噬细胞缺乏此适应机制，表现出代谢应激减弱及炎症分辨能力下降，从而加剧HPH病理生理进程［85］。低氧环境还可通过影响线粒体功能调控内皮细胞状态，如低氧可导致线粒体分裂蛋白1的小泛素样修饰（SUMO化）异常，进而引起线粒体形态及钙信号紊乱，最终促进内皮功能障碍和血管重塑［86］。这些研究表明代谢异常贯穿肺动脉血管细胞的增殖、凋亡和重塑过程，是HPH发生发展的核心环节。与此同时，低氧环境下ATP分解的增加及嘌呤代谢的活化可促进尿酸生成，而尿酸升高可进一步影响细胞能量代谢及氧化还原稳态,提示尿酸可通过诱导氧化应激及线粒体功能改变，促进细胞由氧化磷酸化向糖酵解转变，从而进一步强化肺血管细胞的代谢重编程与病理增殖。尿酸代谢异常可能在低氧诱导的代谢重编程过程中发挥协同作用，参与HPH的进展。

基于上述以糖酵解增强、线粒体功能障碍及嘌呤代谢异常为核心的代谢重编程机制，代谢调控被认为是HPH潜在的治疗策略。干预关键代谢通路能够抑制病理性细胞增殖，改善血管结构，减轻右心负荷。如通过抑制三羧酸循环中的丙酮酸羧化酶介导的阳性补偿代谢，可恢复线粒体氧化代谢，减轻肺血管细胞增殖及右心室肥厚，从而延缓疾病进展［87］。铁代谢干预同样显示出治疗潜力，补充铁补剂可调节HIF‑2α及线粒体复合物活性，减缓HPH的发展［84］。此外，靶向关键代谢调控因子如HIF‑2α、长链非编码RNA KMT2E‑AS1及其相关组蛋白甲基转移酶KMT2E，能够减轻肺血管重塑及病理增殖，提示表观遗传学与代谢调控的交叉作用为新靶点［88］。针对免疫细胞代谢重编程，抑制糖酵解的关键酶葡萄糖‑6‑磷酸脱氢酶水平可减少炎症细胞在肺组织的积累及促炎因子的表达，缓解肺部炎症及血管重塑［89］。同时，通过调控肺动脉成纤维细胞与巨噬细胞的代谢及转录程序，可逆转巨噬细胞活化状态，从而抑制病理性血管重塑［90］。


四、不同缺氧病因下尿酸相关机制的异质性
尿酸在不同缺氧背景下发挥不同作用，表现出明显的病因依赖性。在与COPD相关的PAH中，尿酸升高通常伴随低氧、全身炎症及氧化应激反应，并与急性加重期及右心负荷增加相关，提示其更多反映血流动力学应激和病理性损伤［91］。相比之下，高原慢性低氧环境下，尿酸升高主要体现为代谢适应和缺氧应答，可能更多作为慢性缺氧环境下的代谢压力标志，而非直接的血管病理因子［92］。对于间质性肺病相关的PAH，现有研究显示尿酸主要用于评估疾病严重程度或预后，其作为致病机制的证据较少［93］。总体来看，COPD‑HPH、高原HPH和间质性肺病相关的PAH中尿酸升高呈现出病因依赖的异质性，其生物学意义体现为病理性应激反应、代谢适应性调节及疾病预后相关指标等，提示不同缺氧病因时尿酸可能发挥不同层级的生物学作用，从代谢应激标志物逐渐扩展至潜在的疾病修饰因子。

高尿酸血症的临床意义及治疗策略


一、尿酸水平在HPH诊疗中的生物标志物价值
多项研究显示血清尿酸水平不仅与PAH的发生密切相关，还能够反映疾病严重程度并预测患者预后。研究显示血清尿酸水平与多项血流动力学参数密切相关,如PAH患者的尿酸水平与平均肺动脉压、肺血管阻力及心脏指数呈正相关，同时与混合静脉氧饱和度呈负相关，提示尿酸升高往往伴随肺循环压力升高及心功能受损［94］。此外，尿酸水平的变化还能反映治疗效果，使用特异性PAH药物（如西地那非、波生坦及前列环素类药物等）治疗后，患者血清尿酸明显下降，其变化与血流动力学改善呈一致趋势，显示尿酸可作为非侵入性的疗效监测指标［94‑95］。需要指出的是，目前关于尿酸作为生物标志物的大部分证据来源于特发性PAH或结缔组织病相关PAH等人群，而针对HPH的特异性研究较为有限。现有研究提示HPH 患者血清尿酸水平同样可能与疾病严重程度及血流动力学改变相关，但目前尚缺乏统一的诊断阈值和明确的预后界值［96］。未来仍需在高原人群中开展更大规模的前瞻性研究，进一步明确其临床应用价值。

单独使用尿酸作为生物标志物虽敏感度高，但特异度有限，因此学者们探索将尿酸与其他指标联合应用，以提高诊断准确性。如在系统性硬化症伴发PAH患者中，尿酸与 NT‑proBNP 联合检测在预测疾病严重程度和预后方面的表现优于单独检测［97‑98］。对于先天性心脏病相关PAH，尿酸联合血清总胆红素的检测也提升了重度PAH的诊断效率，显示出多指标联合策略在临床筛查中的潜在优势［99］。在儿童PAH患者中，血清尿酸水平同样与病情进展和死亡风险相关。将尿酸与其他生理及血清生物标志物结合，可更全面地反映病情，为临床决策提供参考［100］。此外，尿酸水平与肺微循环功能检测结果存在一定相关性，结合导管检测技术有助于深入理解HPH患者的病理生理特征［101］。综上，血清尿酸水平在HPH中具有多方面的生物标志物价值，既能反映疾病严重程度，又可预测预后和评估治疗反应。未来，将尿酸与多种生物标志物联合检测，有望提升HPH的诊断与管理水平，为个体化治疗提供更精准的依据。同时，随着机制研究的深入，针对尿酸的干预策略也可能成为HPH治疗的新方向。


二、降尿酸治疗对HPH的潜在益处
目前，关于降尿酸干预在HPH中的研究主要集中于尿酸代谢相关通路，尤其是XO抑制剂。别嘌醇作为经典的XOR抑制剂，能够通过减少尿酸生成降低血清尿酸水平，已广泛应用于高尿酸血症和痛风的治疗。既往观察性研究显示，HPH患者中高尿酸血症较为常见，且血清尿酸水平与肺血管阻力呈正相关，高尿酸患者往往表现出更高的肺动脉压力，提示尿酸水平升高与HPH病情加重密切相关，但尚不足以证明抑制尿酸生成可直接改善PAH［1‑2, 25］。在动物实验层面，高尿酸状态的PAH模型大鼠表现为右心室收缩压升高及肺血管病变加重，而应用尿酸转运抑制剂（如苯溴马隆）可降低肺组织尿酸水平，并在一定程度上改善PAH相关表型［25］。需要指出的是，这些研究多采用单核苷酸毒素诱导的模型或其他PAH模型，并非严格的HPH模型，因此其结果在HPH中的外推仍需谨慎。然而，并非所有干预尿酸代谢的策略的效果均一致。有研究显示尽管XOR抑制剂如托匹司他可有效降低XOR活性，但其对肺动脉压力的改善并不明显，提示尿酸水平升高、XOR活性增强及肺血管病变之间的关系可能较为复杂，尿酸本身是否为关键调控因子，仍需进一步机制研究和前瞻性临床试验加以验证。

尿酸可通过多种机制损伤肺动脉内皮功能，包括激活血管紧张素系统、增强氧化应激及促进炎症因子释放，导致NO生成减少，引发血管收缩和重塑［102］。同时，尿酸可促进精氨酸酶活性升高，抑制NO合成，加剧内皮功能障碍［25］。降尿酸治疗通过减少尿酸生成，能够缓解氧化应激和炎症反应，从而改善内皮功能。观察性研究结果显示HPH患者接受别嘌醇治疗后，血清尿酸水平下降，同时肺动脉压力和肺血管阻力出现改善趋势，心功能稳定或改善［1］。此外，降尿酸治疗可能减缓血管壁肌化和纤维化过程，延缓肺血管重塑，减轻右心负荷，改善临床结局。目前尚缺乏针对HPH患者降尿酸治疗的随机对照试验。现有临床证据主要来自观察性研究或小规模肺动脉高压相关人群研究，其中部分来自慢性肺病相关PAH患者，且结果并未显示出明确的血流动力学获益。因此，关于降尿酸治疗对HPH患者的作用仍需进一步探索。


三、治疗方向与研究展望
治疗策略的探索应围绕尿酸代谢异常在HPH病理生理过程中的潜在作用展开，而非孤立地将其视为单一代谢指标。既往研究表明炎症反应、氧化应激及代谢重编程在HPH发生发展中相互交织，尿酸水平升高可通过增强氧化应激、激活炎症信号及影响细胞代谢状态等，放大这些病理生理过程，从而参与肺血管重塑和疾病进展［103］。因此，以尿酸代谢调控为切入点，联合抗炎、抗氧化及代谢调控的综合干预策略，可能为HPH的机制研究和治疗探索提供新的思路［103］。研究显示低氧环境下炎症和氧化应激信号通路被持续激活，而这些过程亦与尿酸生成及其下游效应密切相关，如肺泡巨噬细胞表型转变、HIF‑1α‑ROS信号轴激活及PASMC代谢重编程均可在一定程度上受代谢状态影响，提示调控尿酸生成及其相关代谢通路可能通过间接调节炎症与氧化应激反应，影响肺血管重塑过程［104］。然而，目前尚缺乏以尿酸调控为核心靶点的HPH方向大规模随机对照试验。基础研究显示XO抑制剂如别嘌醇可降低尿酸水平，并在PAH动物模型中减轻氧化应激和部分血管功能异常［105］。提示通过抑制尿酸生成及其相关氧化反应通路，可能对肺血管功能产生一定保护作用。已有小型随机对照试验在慢性肺病相关肺动脉高压患者中探索了XO抑制剂的作用，但结果显示未明显改善核心肺动脉高压指标［106］。目前尚缺乏针对HPH的随机对照试验，因此，尿酸代谢干预在HPH中更应被视为潜在辅助治疗靶点，而非主要治疗策略。此外，HPH患者在临床表现和合并症方面具有异质性，高尿酸血症作为常见代谢异常表现，在不同患者中可能具有不同的病理意义［107‑109］。未来研究可结合分子生物学和遗传学手段，对尿酸代谢相关表型进行分层分析，以明确不同患者尿酸在疾病进展中的作用，为个体化治疗策略的制定提供依据。

总体而言，现有证据支持将高尿酸血症视为HPH的重要伴随特征和潜在研究切入点，但其是否可作为明确的治疗靶点仍需进一步阐明。未来有必要将机制研究与临床试验相结合，系统评估靶向尿酸代谢（如XOR抑制或尿酸转运调控）在HPH中的干预价值，以避免过度外推基础研究结果，为临床实践提供更加可靠的循证医学依据。高尿酸血症与HPH之间的相互关系及其潜在临床意义的相关临床证据、病理机制和治疗前景见图1。

小结


综上，低氧环境下ATP分解增加及嘌呤代谢活化可促进尿酸生成，而尿酸水平升高又与氧化应激、炎症反应、内皮功能障碍及肺血管重塑等过程密切相关。与传统将尿酸视为单纯代谢终产物或伴随性指标不同，现有证据提示其可能参与低氧适应、能量代谢重编程及肺血管病理改变之间的相互调控，反映了低氧代谢失衡与肺血管重塑之间的内在联系。

但目前相关研究仍存在明显不足。现有证据多来源于整体PAH或其他心肺疾病研究，针对HPH持续低氧微环境的特异性研究有限。同时，系统性高尿酸与肺血管局部病变之间缺乏直接机制证据，尤其尿酸转运体在肺血管细胞中的调控及功能仍不清楚。此外，尿酸在HPH中的作用可能具有阶段性和异质性，其究竟是低氧代谢适应的代偿性表现，还是参与肺血管重塑的病理因素，仍需进一步验证。

未来需结合高原低氧特点及HPH异质性，进一步加强肺血管局部代谢调控研究，并借助单细胞转录组、空间代谢组等技术，解析不同肺血管细胞亚群对尿酸代谢的响应差异，从而更深入地理解低氧相关肺血管重塑的代谢基础，为HPH的精准评估及靶向干预提供新的研究方向。

  • 作者： 曹占朋 1    马伟 1    刘川川 2   

  • 作者单位： 青海大学附属医院心胸外科 1    青海大学附属医院干细胞与再生医学实验室 2   

  • 通信作者： 刘川川，Email：18797331470@139.com；马伟，Email：274607903@qq.com

  • 关键词： 肺动脉高压；高尿酸血症；尿酸

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000220

  • 基金项目： 青海省“昆仑英才·高端创新创业人才”项目（2024）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2025-11-27

  • 录用日期： 2026-06-10

  • 本文编辑： 常青云

    • 摘要中文

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    摘要英文

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

    ［1］ Wang J, Wang Y, Li X, et al. Serum uric acid is associated with disease severity and may predict clinical outcome in patients of pulmonary arterial hypertension secondary to connective tissue disease in Chinese: a single‑center retrospective study［J］. BMC Pulm Med,2020,20(1):272. DOI: 10.1186/s12890‑020‑01309‑1.
    ［2］ Yan L, Huang Z, Zhao Z, et al. The prognostic impact of serum uric acid on disease severity and 5‑year mortality in patients with idiopathic pulmonary artery hypertension［J］. Front Med (Lausanne), 2022,9:805415. DOI: 10.3389/fmed.2022.805415.
    ［3］ Liu N, Xu H, Sun Q, et al. The role of oxidative stress in hyperuricemia and xanthine oxidoreductase (XOR) inhibitors［J］. Oxid Med Cell Longev, 2021,2021:1470380. DOI: 10.1155/2021/1470380.
    ［4］ Xu Y, Wang Y, Gao F, et al. Innovative modeling: a diet‑induced quail model for progressive pathological changes in uric acid metabolism disorders［J］. Front Nutr, 2025,12:1612479. DOI: 10.3389/fnut.2025.1612479.
    ［5］ Lee Y, Werlinger P, Suh JW, et al. Potential probiotic Lacticaseibacillus paracasei MJM60396 prevents hyperuricemia in a multiple way by absorbing purine, suppressing xanthine oxidase and regulating urate excretion in mice［J］. Microorganisms, 2022, 10(5):851. DOI: 10.3390/microorganisms10050851.
    ［6］ Wang R, An D, Wu Y, et al. Clinicopathological characteristics and outcomes of anti‑neutrophil cytoplasmic autoantibody‑related renal vasculitis with hyperuricemia: a retrospective case‑control study［J］. Sci Rep, 2021, 11(1):2002. DOI: 10.1038/s41598‑021‑81664‑z.
    ［7］ Lee Y, Kim N, Werlinger P, et al. Probiotic characterization of Lactobacillus brevis MJM60390 and in vivo assessment of its antihyperuricemic activity［J］. J Med Food, 2022, 25(4):367‑380. DOI: 10.1089/jmf.2021.K.0171.
    ［8］ Wang JC, Tsai SH, Tsai HY, et al. Hyperuricemia exacerbates abdominal aortic aneurysm formation through the URAT1/ERK/MMP‑9 signaling pathway［J］. BMC Cardiovasc Disord, 2023, 23(1):55. DOI: 10.1186/s12872‑022‑03012‑x.
    ［9］ Yu C, Zhou X, Wang T, et al. Positive correlation between fatty liver index and hyperuricemia in hypertensive Chinese adults: a H‑type hypertension registry study［J］. Front Endocrinol (Lausanne), 2023,14:1183666. DOI: 10.3389/fendo.2023.1183666.
    ［10］ Dong L, Zhang S, Chen L, et al. In vivo anti‑hyperuricemia and anti‑gouty arthritis effects of the ethanol extract from Amomumvillosum Lour［J］. Biomed Pharmacother, 2023,161:114532. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114532.
    ［11］ Guo XL, Gao YY, Yang YX, et al. Amelioration effects of α‑viniferin on hyperuricemia and hyperuricemia‑induced kidney injury in mice［J］. Phytomedicine, 2023,116:154868. DOI: 10.1016/j.phymed.2023.154868.
    ［12］ Takata T, Isomoto H. Back to the physiology: renal tubular handling of uric acid and emerging strategies for managing hyperuricemia［J］. Intern Med, 2026, 65(4):520‑525. DOI: 10.2169/internalmedicine.5926‑25.
    ［13］ Ying Y, Zhang Y, Sun J, et al. Mechanism of intestinal flora affecting SLC2A9 transport function to promote the formation of hyperuricemia［J］. Heliyon, 2024, 10(23):e40597. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e40597.
    ［14］ Yang J, Chen J, Liu Z, et al. The role of the intestinal microbiome in the pathogenesis and treatment of hyperuricemia: a review［J］. Food Sci Nutr, 2025, 13(10):e70982. DOI: 10.1002/fsn3.70982.
    ［15］ Liu X, Chen TY, Gao TY, et al. Pro‑inflammatory diets promote the formation of hyperuricemia［J］. Front Endocrinol (Lausanne), 2024,15:1398917. DOI: 10.3389/fendo.2024.1398917.
    ［16］ Gong M, Wen S, Nguyen T, et al. Converging relationships of obesity and hyperuricemia with special reference to metabolic disorders and plausible therapeutic implications［J］. Diabetes Metab Syndr Obes, 2020,13:943‑962. DOI: 10.2147/DMSO.S232377.
    ［17］ Wei X, Zhang M, Huang S, et al. Hyperuricemia: a key contributor to endothelial dysfunction in cardiovascular diseases［J］. FASEB J, 2023, 37(7):e23012. DOI: 10.1096/fj.202300393R.
    ［18］ Tan Y, Chen Y, Wang T, et al. Serum uric acid and pulmonary arterial hypertension: a two‑sample Mendelian randomization study［J］. Heart Lung, 2024,68:337‑341. DOI: 10.1016/j.hrtlng.2024.08.018.
    ［19］ Maron BA, Bortman G, De Marco T, et al. Pulmonary hypertension associated with left heart disease［J］. Eur Respir J, 2024, 64(4):266‑273. DOI: 10.1183/13993003.01344-2024.
    ［20］ Du P, Gao X, Sun Q, et al. Association between uric acid and cardiac outcomes mediated by neutrophil‑to‑lymphocyte ratio in patients with left ventricular diastolic dysfunction and pulmonary hypertension［J］. Sci Rep, 2024, 14(1):2751. DOI: 10.1038/s41598‑024‑53077‑1.
    ［21］ Li Y, Wei X, Xiao R, et al. SMYD2‑methylated PPARγ facilitates hypoxia‑induced pulmonary hypertension by activating mitophagy［J］. Circ Res, 2024, 135(1):93‑109. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.323698.
    ［22］ Al‑Omary MS, Sugito S, Boyle AJ, et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease: diagnosis, pathophysiology, and therapy［J］. Hypertension,2020,75(6):1397‑1408. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119. 14330.
    ［23］ Lai W, Ding Y, Wen L. Long‑term outcomes of pregnant women with pulmonary hypertension diagnosed by echocardiography: a retrospective cohort study in a single center from China［J］. Pulm Circ, 2021, 11(1):2045894020966876. DOI: 10.1177/2045894020966876.
    ［24］ Bertici RA, Bertici NS, Ridichie A, et al. Comorbidities, treatment and survival rates of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in a regional centre［J］. J Clin Med,2024,13(10):2754. DOI: 10.3390/jcm13102754.
    ［25］ Watanabe T, Ishikawa M, Abe K, et al. Increased lung uric acid deteriorates pulmonary arterial hypertension［J］. J Am Heart Assoc, 2021, 10(23):e022712. DOI: 10.1161/JAHA.121.022712.
    ［26］ Rudyk O, Aaronson PI. Redox regulation, oxidative stress, and inflammation in group 3 pulmonary hypertension［J］. Adv Exp Med Biol, 2021,1303:209‑241. DOI: 10.1007/978‑3‑030‑63046‑1_13.
    ［27］ Colon Hidalgo D, Jordan M, Posey JN, et al. Lung EC‑SOD overexpression prevents hypoxia‑induced platelet activation and lung platelet accumulation［J］. Antioxidants (Basel),2024,13(8):975. DOI: 10.3390/antiox13080975.
    ［28］ Hu L, Yu Y, Shen Y, et al. Ythdf2 promotes pulmonary hypertension by suppressing Hmox1‑dependent anti‑inflammatory and antioxidant function in alveolar macrophages［J］. Redox Biol, 2023,61:102638. DOI: 10.1016/j.redox.2023.102638.
    ［29］ Pan J, Wang R, Pei Y, et al. Sulforaphane alleviated vascular remodeling in hypoxic pulmonary hypertension via inhibiting inflammation and oxidative stress［J］. J Nutr Biochem, 2023,111:109182. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109182.
    ［30］ Dogru S, Yasar E, Yesilkaya A. Effects of uric acid on oxidative stress in vascular smooth muscle cells［J］. Biomed Rep, 2024, 21(6):171. DOI: 10.3892/br.2024.1859.
    ［31］ Zhao H, Lv J, Chen B, et al. RAGE deficiency obstructs high uric acid‑induced oxidative stress and inflammatory response［J］. Int Immunopharmacol, 2025,151:114316. DOI: 10.1016/j.intimp.2025.114316.
    ［32］ Wu Z, Zhao L, Guo Y, et al. Hyperuricemia exacerbates experimental periodontitis via uric acid‑induced periodontal inflammation and oxidative stress［J］. J Clin Periodontol, 2025, 52(5):773‑786. DOI: 10.1111/jcpe.14144.
    ［33］ Gherghina ME, Peride I, Tiglis M, et al. Uric acid and oxidative stress‑relationship with cardiovascular, metabolic, and renal impairment［J］. Int J Mol Sci, 2022, 23(6): 3188. DOI: 10.3390/ijms23063188.
    ［34］ Kurajoh M, Fukumoto S, Yoshida S, et al. Uric acid shown to contribute to increased oxidative stress level independent of xanthine oxidoreductase activity in MedCity21 health examination registry［J］. Sci Rep, 2021, 11(1):7378. DOI: 10.1038/s41598‑021‑86962‑0.
    ［35］ Ouyang J, Wang H, Gan Y, et al. Uric acid mediates kidney tubular inflammation through the LDHA/ROS/NLRP3 pathway［J］. Clin Exp Hypertens, 2024, 46(1):2424834. DOI: 10.1080/10641963.2024.2424834.
    ［36］ Jung SW, Kim SM, Kim YG, et al. Uric acid and inflammation in kidney disease［J］. Am J Physiol Renal Physiol, 2020, 318(6):F1327‑1340. DOI: 10.1152/ajprenal.00272.2019.
    ［37］ Zhang J, Lin X, Xu J, et al. CTRP3 protects against uric acid‑induced endothelial injury by inhibiting inflammation and oxidase stress in rats［J］. Exp Biol Med (Maywood), 2022, 247(2):174‑183. DOI: 10.1177/15353702211047183.
    ［38］ Ma C, Yang X, Lv Q, et al. Soluble uric acid induces inflammation via TLR4/NLRP3 pathway in intestinal epithelial cells［J］. Iran J Basic Med Sci, 2020, 23(6):744‑750. DOI: 10.22038/ijbms.2020.44948.10482.
    ［39］ Zhou X, Zhang B, Zhao X, et al. Chlorogenic acid supplementation ameliorates hyperuricemia, relieves renal inflammation, and modulates intestinal homeostasis［J］. Food Funct, 2021, 12(12):5637‑5649. DOI: 10.1039/d0fo03199b.
    ［40］ Peng X, Liu K, Hu X, et al. Hesperitin‑copper(II) complex regulates the nlrp3 pathway and attenuates hyperuricemia and renal inflammation［J］. Foods, 2024, 13(4):591. DOI: 10.3390/foods13040591.
    ［41］ Zhang X, Nie Q, Zhang Z, et al. Resveratrol affects the expression of uric acid transporter by improving inflammation［J］. Mol Med Rep, 2021, 24(2):564. DOI: 10.3892/mmr.2021.12203.
    ［42］ Wang X, Liu X, Wu W, et al. Hypoxia activates macrophage‑NLRP3 inflammasome promoting atherosclerosis via PFKFB3‑driven glycolysis［J］. FASEB J, 2024, 38(15):e23854. DOI: 10.1096/fj.202400283R.
    ［43］ Doğru S, Yaşar E, Yeşilkaya A. Uric acid can enhance MAPK pathway‑mediated proliferation in rat primary vascular smooth muscle cells via controlling of mitochondria and caspase‑dependent cell death［J］. J Recept Signal Transduct Res, 2022, 42(3):293‑301. DOI: 10.1080/10799893.2021.1931320.
    ［44］ Mu T, Guo B, Xiang C, et al. Hypoxic microenvironment and pulmonary hypertension［J］. Respir Res, 2025, 27(1):22. DOI: 10.1186/s12931‑025‑03448‑7.
    ［45］ Lu J, Dalbeth N, Yin H, et al. Mouse models for human hyperuricaemia: a critical review［J］. Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(7):413‑426. DOI: 10.1038/s41584‑019‑0222‑x.
    ［46］ Hoshikawa Y, Ono S, Suzuki S, et al. Generation of oxidative stress contributes to the development of pulmonary hypertension induced by hypoxia［J］. J Appl Physiol (1985), 2001, 90(4):1299‑1306. DOI: 10.1152/jappl.2001.90.4.1299.
    ［47］ Zhang CY, Ma LL, Wang LX. Relationship between serum uric acid levels and ventricular function in patients with idiopathic pulmonary hypertension［J］. Exp Clin Cardiol, 2013, 18(1):e37‑39.
    ［48］ Uk Kang T, Park KY, Kim HJ, et al. Association of hyperuricemia and pulmonary hypertension: A systematic review and meta‑analysis［J］. Mod Rheumatol, 2019, 29(6):1031‑1041. DOI: 10.1080/14397595.2018.1537555.
    ［49］ Valente FM, de Andrade DO, Cosenso‑Martin LN, et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase‑9 are elevated in individuals with hypertensive crisis［J］. BMC Cardiovasc Disord, 2020, 20(1):132. DOI: 10.1186/s12872‑020‑01412‑5.
    ［50］ Zhuang Z, Liu A, Zhang J, et al. Hyperuricemia suppresses lumican, exacerbating adverse remodeling after myocardial infarction by promoting fibroblast phenotype transition［J］. J Transl Med, 2024, 22(1):983. DOI: 10.1186/s12967‑024‑05778‑4.
    ［51］ Chen Y, Yang H, Wang Z. A dynamic study on serum biomarkers and kidney injury in a gosling model of hyperuricemia［J］. Poult Sci, 2025, 104(6):105144. DOI: 10.1016/j.psj.2025.105144.
    ［52］ Liang J, Qiu Y, Fu T, et al. Mitochondrial oxidative stress and vascular remodeling in uric acid nephropathy: mechanistic insights and therapeutic implications［J］. Int J Nephrol Renovasc Dis, 2025,18:281‑301. DOI: 10.2147/IJNRD.S549209.
    ［53］ Liu P, Hu P, Jin M, et al. Compound probiotics alleviate hyperuricemia‑induced renal injury via restoring gut microbiota and metabolism［J］. BMC Microbiol, 2025, 25(1):280. DOI: 10.1186/s12866‑025‑04012‑5.
    ［54］ Braga TT, Forni MF, Correa‑Costa M, et al. Soluble uric acid activates the NLRP3 inflammasome［J］. Sci Rep, 2017,7:39884. DOI: 10.1038/srep39884.
    ［55］ Wu DD, Deng Y, Liao J, et al. STING mediates SU5416/hypoxia‑induced pulmonary arterial hypertension in rats by regulating macrophage NLRP3 inflammasome activation［J］. Immunobiology, 2023, 228(2):152345. DOI: 10.1016/j.imbio.2023.152345.
    ［56］ Subasi B, Esnafoglu E. The relationship between uric acid levels, cognition and inflammation in a cohort of elderly subjects［J］. J Neural Transm (Vienna), 2024, 131(9):1059‑1065. DOI: 10.1007/s00702‑024‑02804‑z.
    ［57］ Wei SY, He S, Wu XY, et al. Hyperuricemia exacerbates psoriatic inflammation by inducing M1 macrophage activation and Th1 cell differentiation［J］. Exp Dermatol, 2025, 34(3):e70090. DOI: 10.1111/exd.70090.
    ［58］ Kim SK, Choe JY, Park KY. CXCL12 and CXCR4 as novel biomarkers in uric acid‑induced inflammation and patients with gouty arthritis［J］. Biomedicines, 2023, 11(3):649. DOI: 10.3390/biomedicines11030649.
    ［59］ Kimura Y, Tsukui D, Kono H. Uric acid in inflammation and the pathogenesis of atherosclerosis［J］. Int J Mol Sci, 2021, 22(22):12394. DOI: 10.3390/ijms222212394.
    ［60］ Fiori E, De Fazio L, Pidone C, et al. Asymptomatic hyperuricemia: to treat or not a threat? A clinical and evidence‑based approach to the management of hyperuricemia in the context of cardiovascular diseases［J］. J Hypertens, 2024, 42(10):1665‑1680. DOI: 10.1097/HJH.0000000000003807.
    ［61］ Yan J, Liu Y. Correlation of systemic immune inflammation and serum uric acid with gout: based on NHANES［J］. Clin Rheumatol, 2025, 44(1):425‑432. DOI: 10.1007/s10067‑024‑07271‑1.
    ［62］ He Y, You J, Fan Z, et al. Inflammation mediates the association between hyperuricemia and stroke mortality: a cohort study［J］. Front Neurol, 2025,16:1599730. DOI: 10.3389/fneur.2025.1599730.
    ［63］ Wang X, Deng T, Zhu H, et al. Chinese herbal medicine in hypoxic pulmonary hypertension treatment: mechanisms, progress, and future directions［J］. Drug Des Devel Ther, 2025,19:8265‑8294. DOI: 10.2147/DDDT.S531109.
    ［64］ Huang L, He X, Peng W, et al. Hyperuricemia induces liver injury by upregulating HIF‑1α and inhibiting arginine biosynthesis pathway in mouse liver and human L02 hepatocytes［J］. Biochem Biophys Res Commun, 2022, 617(Pt 2):55‑61. DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.05.096.
    ［65］ Liang N, Yuan X, Zhang L, et al. Fatty acid oxidation‑induced HIF‑1α activation facilitates hepatic urate synthesis through upregulating NT5C2 and XDH［J］. Life Metab, 2024, 3(5):loae018. DOI: 10.1093/lifemeta/loae018.
    ［66］ Smith KA, Yuan JX. Hypoxia‑inducible factor‑1α in pulmonary arterial smooth muscle cells and hypoxia‑induced pulmonary hypertension［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 189(3):245‑246. DOI: 10.1164/rccm.201312‑2148ED.
    ［67］ Deng S, Zhu T, Wang C, et al. Analysis of correlation between serum hypoxia‑inducible factor‑1α, uric acid, and inflammatory factor levels and lung function in patients with AECOPD［J］. Altern Ther Health Med, 2023, 29(8):214‑220.
    ［68］ Park SL, Lim J, Lee JH. The association of serum uric acid with risk of obstructive sleep apnea: the korean national health and nutrition examination survey 2019‑2021［J］. J Pers Med, 2024, 14(5): 532. DOI: 10.3390/jpm14050532.
    ［69］ Khandwala P, Desai D, Sen M. Obstructive sleep apnea: a contributing factor in gout［J］. Cureus, 2024, 16(1):e52115. DOI: 10.7759/cureus.52115.
    ［70］ Alaswad A, Cabău G, Crişan TO, et al. Integrative analysis reveals the multilateral inflammatory mechanisms of CD14 monocytes in gout［J］. Ann Rheum Dis, 2025, 84(7):1253‑1263. DOI: 10.1016/j.ard.2025.01.046.
    ［71］ Zhou J, Yang F, Zhang X, et al. Jiangniaosuan formula inhibits hyperuricemia‑induced apoptosis of renal tubular epithelial cells via ROS/HIF‑1α/EZH2 pathway: a network pharmacology analysis and experimental validation［J］. Bioorg Chem, 2025,159:108363. DOI: 10.1016/j.bioorg.2025.108363.
    ［72］ Kanbay M, Altıntas A, Yavuz F, et al. Responses to hypoxia: how fructose metabolism and hypoxia‑inducible factor‑1a pathways converge in health and disease［J］. Curr Nutr Rep, 2023, 12(1):181‑190. DOI: 10.1007/s13668‑023‑00452‑5.
    ［73］ Xu Y, Chen P, Sun L, et al. Effect and mechanism of Yiqing decoction on hyperuricemia rats［J］. Cell Mol Biol (Noisy‑le‑grand), 2024, 70(4):217‑224. DOI: 10.14715/cmb/2024.70.4.34.
    ［74］ Huang J, Lin Z, Wang Y, et al. Wuling san based on network pharmacology and in vivo evidence against hyperuricemia via improving oxidative stress and inhibiting inflammation［J］. Drug Des Devel Ther, 2023,17:675‑690. DOI: 10.2147/DDDT.S398625.
    ［75］ Sun L, Guo M, Lv Z, et al. Hypoxia‑inducible factor‑1α shifts metabolism from oxidative phosphorylation to glycolysis in response to pathogen challenge in Apostichopus japonicus ［J］. Aquaculture, 2020, 526: 735393.DOI:10.1016/j.aquaculture.2020.735393.
    ［76］ Peng D, He X, Ren B, et al. JAK2/STAT3/HMGCS2 signaling aggravates mitochondrial dysfunction and oxidative stress in hyperuricemia‑induced cardiac dysfunction［J］. Mol Med, 2025, 31(1):184. DOI: 10.1186/s10020‑025‑01246‑x.
    ［77］ Mashitani Y, Ogawa K, Funaki R, et al. Association between mixed venous oxygen saturation and serum uric acid levels in patients with heart failure［J］. PLoS One, 2025, 20(2):e0306353. DOI: 10.1371/journal.pone.0306353.
    ［78］ Nakagawa T, Andres‑Hernando A, Kosugi T, et al. Fructose might be a clue to the origin of preeclampsia insights from nature and evolution［J］. Hypertens Res, 2023, 46(3):646‑653. DOI: 10.1038/s41440‑022‑01121‑w.
    ［79］ Morningstar J, Lee J, Mahon S, et al. Mass spectrometric analysis of purine intermediary metabolism indicates cyanide induces purine catabolism in rabbits［J］. Metabolites, 2024, 14(5):279. DOI: 10.3390/metabo14050279.
    ［80］ Nakagawa T, Sanchez‑Lozada LG, Andres‑Hernando A, et al. Endogenous fructose metabolism could explain the warburg effect and the protection of SGLT2 inhibitors in chronic kidney disease［J］. Front Immunol, 2021,12:694457. DOI: 10.3389/fimmu.2021.694457.
    ［81］ Su Q, Li YC, Zhuang DH, et al. Rewiring of uric acid metabolism in the intestine promotes high‑altitude hypoxia adaptation in humans［J］. Mol Biol Evol, 2024, 41(11):msae233. DOI: 10.1093/molbev/msae233.
    ［82］ Chen Z, Chai S, Ding Y, et al. Gut microbiota modulates lung gene expression and metabolism to aid SD rats in adapting to low‑pressure hypoxia［J］. Microbiol Spectr, 2025, 13(6):e0004525. DOI: 10.1128/spectrum.00045‑25.
    ［83］ Wujak M, Veith C, Wu CY, et al. Adenylate kinase 4‑A key regulator of proliferation and metabolic shift in human pulmonary arterial smooth muscle cells via akt and HIF‑1α signaling pathways［J］. Int J Mol Sci, 2021, 22(19):10371. DOI: 10.3390/ijms221910371.
    ［84］ Geng Y, Wang H, Bai Z, et al. Iron replacement attenuates hypoxic pulmonary hypertension by remodeling energy metabolism via regulating the HIF2α/mitochondrial complex I, III/ROS axis［J］. Biomolecules, 2025, 15(5):742. DOI: 10.3390/biom15050742.
    ［85］ Lewis CV, Garcia AM, Burciaga SD, et al. Redistribution of SOD3 expression due to R213G polymorphism affects pulmonary interstitial macrophage reprogramming in response to hypoxia［J］. Physiol Genomics, 2024, 56(11):776‑790. DOI: 10.1152/physiolgenomics.00078.2024.
    ［86］ Zhou X, Jiang Y, Wang Y, et al. Endothelial FIS1 DeSUMOylation protects against hypoxic pulmonary hypertension［J］. Circ Res, 2023, 133(6):508‑531. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321200.
    ［87］ Valuparampil Varghese M, James J, Eccles CA, et al. Inhibition of anaplerosis attenuated vascular proliferation in pulmonary arterial hypertension［J］. J Clin Med, 2020, 9(2):443. DOI: 10.3390/jcm9020443.
    ［88］ Tai YY, Yu Q, Tang Y, et al. Allele‑specific control of rodent and human lncRNA KMT2E‑AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension［J］. Sci Transl Med, 2024, 16(729):eadd2029. DOI: 10.1126/scitranslmed.add2029.
    ［89］ Hashimoto R, Gupte SA. G6PD is a critical enabler of hypoxia‑induced accumulation of macrophages and platelets in mice lungs and contributor to lung inflammation［J］. Vascul Pharmacol, 2022,144:106976. DOI: 10.1016/j.vph.2022.106976.
    ［90］ Li M, Riddle S, Kumar S, et al. Microenvironmental regulation of macrophage transcriptomic and metabolomic profiles in pulmonary hypertension［J］. Front Immunol, 2021,12:640718. DOI: 10.3389/fimmu.2021.640718.
    ［91］ Izhakian S, Gorenshtein A, Engelstein H, et al. Utility of serum uric acid levels in excluding pulmonary hypertension in severe chronic lung disease: insights from a tertiary care center［J］. Clin Exp Med, 2024, 24(1):220. DOI: 10.1007/s10238‑024‑01488‑9.
    ［92］ Du Y, Qi M, Wang W, et al. Effect of high‑altitude hypoxia environment on uric acid excretion, desmin protein level in podocytes, and Na+‑K+‑ATPase activity［J］. Cell Mol Biol (Noisy‑le‑grand), 2022, 68(6):84‑91. DOI: 10.14715/cmb/2022.68.6.14.
    ［93］ Andersen CU, Mellemkjær S, Nielsen‑Kudsk JE, et al. Diagnostic and prognostic role of biomarkers for pulmonary hypertension in interstitial lung disease［J］. Respir Med, 2012, 106(12):1749‑1755. DOI: 10.1016/j.rmed.2012.09.003.
    ［94］ Luo J, Li Y, Chen J, et al. Evaluating the role of serum uric acid in the risk stratification and therapeutic response of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease (PAH‑CHD)［J］. Front Pharmacol, 2023,14:1238581. DOI: 10.3389/fphar.2023.1238581.
    ［95］ Li WT, Wu CW, Liu JM. Association of changes in NT‑proBNP, hsTnT and uric acid levels with haemodynamic changes after targeted medical therapies in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］. Cardiovasc J Afr, 2022, 33(1):10‑14. DOI: 10.5830/CVJA‑2021‑018.
    ［96］ Jefferson JA, Escudero E, Hurtado ME, et al. Hyperuricemia, hypertension, and proteinuria associated with high‑altitude polycythemia［J］. Am J Kidney Dis, 2002, 39(6):1135‑1142. DOI: 10.1053/ajkd.2002.33380.
    ［97］ Dragoi IT, Rezus C, Burlui AM, et al. Multimodal screening for pulmonary arterial hypertension in systemic scleroderma: current methods and future directions［J］. Medicina (Kaunas), 2024, 61(1):19. DOI: 10.3390/medicina61010019.
    ［98］ Volkov AV, Yudkina NN, Nasonov EL. Long‑term prospective observation study of patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases［J］. Kardiologiia, 2025, 65(4):23‑30. DOI: 10.18087/cardio.2025.4.n2919.
    ［99］ Zhang F, Lin D, Jin Q, et al. Noninvasive monitoring of severe pulmonary artery hypertension in atrial septal defect patients: role of serum bilirubin combined with uric acid［J］. Rev Cardiovasc Med, 2024, 25(2):50. DOI: 10.31083/j.rcm2502050.
    ［100］ Ploegstra MJ, Berger R. Prognostic biomarkers in pediatric pulmonary arterial hypertension［J］. Cardiovasc Diagn Ther, 2021, 11(4):1089‑1101. DOI: 10.21037/cdt‑20‑374.
    ［101］ Yamaji K, Sasaki KI, Nakano M, et al. Catheter‑based examination for pulmonary microcirculatory function in patients with pulmonary hypertension［J］. PLoS One, 2024, 19(10):e0312609. DOI: 10.1371/journal.pone.0312609.
    ［102］ Zhou Y, Chen M, Zheng J, et al. Insights into the relationship between serum uric acid and pulmonary hypertension (Review)［J］. Mol Med Rep, 2024, 29(1):10. DOI: 10.3892/mmr.2023.13133.
    ［103］ Fernandez‑Gonzalez A, Mukhia A, Nadkarni J, et al. Immunoregulatory macrophages modify local pulmonary immunity and ameliorate hypoxic pulmonary hypertension［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2024, 44(12):e288‑303. DOI: 10.1161/ATVBAHA.124.321264.
    ［104］ Wang D, Ji Y, Wang R, et al. Lycopene ameliorates hypoxic pulmonary hypertension via suppression of oxidative stress［J］. Oxid Med Cell Longev, 2022,2022:9179427. DOI: 10.1155/2022/9179427.
    ［105］ Gokcen T, Inci K, Inci EE, et al. Allopurinol treatment reduced vascular remodeling and improved vascular functions in monocrotaline‑induced pulmonary hypertensive rats［J］. Pulm Pharmacol Ther, 2022,77:102166. DOI: 10.1016/j.pupt.2022.102166.
    ［106］ Liu‑Shiu‑Cheong P, Lipworth BJ, Weir‑McCall JR, et al. Allopurinol in patients with pulmonary hypertension associated with chronic lung disease［J］. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2020,15:2015‑2024. DOI: 10.2147/COPD.S260917.
    ［107］ Huang J, Xie Y, Chen B, et al. GPR146 regulates pulmonary vascular remodeling by promoting pulmonary artery smooth muscle cell proliferation through 5‑lipoxygenase［J］. Eur J Pharmacol, 2023,961:176123. DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.176123.
    ［108］ Zhang J, Song Y, Wang X, et al. The transcription factor PITX1 cooperates with super‑enhancers to regulate the expression of DUSP4 and inhibit pyroptosis in pulmonary artery smooth muscle cells［J］. Respir Res, 2025, 26(1):149. DOI: 10.1186/s12931‑025‑03222‑9.
    ［109］ Qin Y, Zhu B, Li L, et al. Overexpressed lncRNA AC068039.4 contributes to proliferation and cell cycle progression of pulmonary artery smooth muscle cells via sponging miR‑26a‑5p/TRPC6 in hypoxic pulmonary arterial hypertension［J］. Shock, 2021, 55(2):244‑255. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001606.
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