中华心血管病杂志（网络版）

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引言

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种肝内胆汁进行性淤积的慢性肝病［1］，主要损伤肝内中小胆管，其发生发展由自身免疫、遗传和环境等多种因素共同导致。半数以上的PBC患者并发血脂异常，且PBC患者有特殊的脂质代谢谱，不同疾病阶段的血脂代谢水平不同。由于PBC患者高脂血症的复杂性及降脂类药物的肝毒性作用，目前《中国血脂管理指南（2023年）》中未给出PBC相关高脂血症患者降脂治疗的具体方案［2］。本文报道1例PBC继发严重高胆固醇血症伴全身黄瘤患者应用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9‌）抑制剂的治疗过程，旨在为此类继发性高脂血症的治疗提供参考。

病例介绍

患者女性，34岁，主因“发现皮肤黄染、黄瘤1年余”于2025年3月21日由首都医科大学附属北京安贞医院心脏瓣膜病介入中心转至清华大学附属垂杨柳医院心脏中心血脂管理门诊。

1.病史：患者自2024年来黄疸进行性加重，伴皮肤瘙痒和肝酶异常，全身新发多处结节状黄瘤，存在大便颜色变浅和尿色加深等胆汁淤积表现。既往体格检查正常，否认高血压、糖尿病及血脂异常病史，否认PBC及黄瘤家族史。平素清淡饮食，饮食结构正常。

2.体格检查：身高167 cm，体重69 kg，体重指数（body mass index，BMI）27.74 kg/cm2，脉搏80次/min，血压127/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮肤黄染，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾未及，无压痛、反跳痛、肌紧张，双下肢无水肿。全身黄瘤分布于颈部、躯干、肩膀、双手及下颌，呈簇状分布，双手掌及下颌黄瘤为黄色小结节，其余部分黄瘤颜色相对接近肤色（图1）。

3.实验室检查：总胆固醇（total cholesterol，‌TC）38.66 mmol/L，甘油三酯（triglyceride，TG）3.01 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（low‑density lipoprotein cholesterol，‌LDL‑C）25.38 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（high‑density lipoprotein cholesterol，‌HDL‑C）12.45 mmol/L，载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）4.3 mmol/L，载脂蛋白B（apolipoprotein B‌，ApoB）1.58 mmol/L，小而密低密度脂蛋白胆固醇（small dense low‑density lipoprotein cholesterol‌，sd LDL‑C）38.76 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase‌，ALT）108 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）141 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase‌，ALP）1 512 U/L，γ‑谷氨酰转移酶（γ‑glutamyl transferase‌，GGT）406 U/L，总胆红素（total bilirubin，‌TBil）161 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin‌，DBil）119.1 μmol/L；肾功能未见异常。左手及左肩肿物组织病理学检查显示，组织样细胞呈结节样生长，符合结节性黄瘤（图2）。

4.影像学检查：颈动脉超声检查未见明显动脉内膜增厚、斑块征象。冠状动脉计算机体层血管成像（coronary computed tomography angiography，CCTA）未见明显冠状动脉狭窄征象。

5.诊疗及随访过程：2025年2月患者于首都医科大学附属北京安贞医院初步诊断为高脂血症，LDL‑C显著增高，达27.93 mmol/L，黄瘤结节经病理检查证实为结节性黄瘤，完善肝穿刺、免疫相关检查后最终诊断为PBC。予熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）胶囊（250 mg/粒，口服，2次/d）和甘草酸二铵肠溶胶囊（150 mg/粒，口服，3次/d）治疗，1个月后复查，血脂水平无明显改善，遂转入清华大学附属垂杨柳医院心脏中心血脂管理门诊。考虑到患者合并肝功能严重受损，应慎用他汀类药物，故在UDCA基础上加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液（140 mg，皮下注射，每2周1次）联合普罗布考（0.25 g，口服，2次/d）治疗。每月对患者进行随访，血脂指标方面，TC、LDL‑C、HDL‑C、sd LDL‑C均有明显下降（图3）；肝脏指标方面，ALP明显下降，而ALT、AST及GGT变化不大（图4）。加用PCSK9抑制剂后黄瘤明显消退（图5）。

文献检索及分析

检索PubMed、中国知网和万方数据库，中文关键词包括“原发性胆汁性胆管炎”和“黄瘤”，英文关键词包括“primary biliary cirrhosis”和“xanthomatosis”。自建库起至2026年2月20日，共检出文献20篇，其中17篇为原发性胆汁性胆管炎合并黄瘤的病例报道，3篇为其他疾病引起的与PBC合并黄瘤临床表现相似的病例报道。目前PBC合并严重血脂异常导致多发黄瘤的病例，其一线治疗方法为UDCA，二线治疗方法为奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA)、贝特类药物，失代偿期肝硬化患者可以考虑肝移植。但是PBC患者高胆固醇血症意义尚未完全明确，同时许多降脂药物经肝脏代谢，可能增加PBC患者肝脏相关的不良反应。PBC合并血脂异常的治疗方案复杂，欧洲和美国肝脏学会均未就监测或治疗提出明确建议。

讨论

PBC是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性疾病，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症性破坏为特征［1］。PBC患者因胆汁淤积和胆固醇清除障碍，常伴发高胆固醇血症，75%~95%的患者出现血脂异常，部分患者表现为局部黄瘤［3］，但PBC患者出现全身黄瘤在临床上较为少见。

本例患者以严重的高脂血症、全身多发性结节黄瘤为首发表现，其皮肤黄瘤病变的广泛性需与家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）相鉴别。FH为单基因常染色体遗传性胆固醇代谢异常，患者从出生即处于LDL‑C高水平状态，黄瘤多局限于肌腱伸侧或眼睑，由LDL‑C沉积驱动［4‑5］。本例患者女性，黄瘤分布于手掌、肩背部和颈部等非典型部位，与FH黄瘤特点不相同，且黄瘤与黄疸发病时间接近，这一特点提示其可能与PBC相关。

PBC患者出现高脂血症的机制比较复杂，一方面胆汁排泄障碍导致肝内胆固醇合成负反馈失调，另一方面胆汁淤积促进了一种特殊脂蛋白——脂蛋白X（LP‑X）的形成［6］。LP‑X是一种富含未酯化胆固醇和磷脂的异常脂蛋白，由于缺乏ApoB结构，无法通过LDL受体途径正常代谢，导致其在血浆中大量积聚［7］。值得注意的是，尽管PBC患者常出现高胆固醇血症，但心血管事件风险并未相应增加，这可能与LP‑X的抗动脉粥样硬化特性有关［8］，可能抵消高胆固醇的致病效应。此外，HDL‑C水平较高、ApoA1浓度升高等保护性因素也可能发挥了作用［9‑10］。该患者目前冠状动脉CTA和颈动脉超声检查均未发现血管内膜增厚或斑块，但严重的高胆固醇血症已经导致该患者出现皮肤黄瘤，如果长期得不到治疗，有可能显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，‌ASCVD）的风险。

《中国血脂管理指南（2023年）》中指出继发性高脂血症的治疗应遵循“原发病因治疗与降脂治疗并重”的原则［2］，而UDCA作为PBC的一线治疗药物，主要通过改善胆汁淤积状态间接影响血脂代谢，对严重高胆固醇血症的效果有限［11‑12］。目前，对于UDCA效果不佳的PBC合并严重高胆固醇血症患者，相关指南与文献中常见的二线治疗方案包括口服贝特类药物（如非诺贝特），而对于终末期患者则考虑肝移植［1, 7］。2种方式均可以使LDL‑C显著下降，黄瘤消退［13‑15］，但是前者容易引发肝功损害，后者则创伤较大，对于早期患者并不适用。《中国血脂管理指南（2023年）》中明确指出，对于常规降脂药物无法达标或不能耐受的严重高胆固醇血症患者，应考虑使用PCSK9抑制剂［2］。依洛尤单抗是一种PCSK9抑制剂，通过阻断PCSK9与LDL受体的相互作用，减少LDL受体的降解，从而增强肝脏对LDL‑C的清除能力［16］。尽管PCSK9抑制剂在普通人群中的降脂效果已得到充分证实，但在PBC患者中的应用经验仍然有限，部分专家推荐其作为此类患者降脂治疗的二线选择［7］。最近的系统评价表明，PCSK9抑制剂在肝功能受损患者中具有良好的安全性和耐受性［17］。本例患者予依洛尤单抗注射液规律治疗，并每月对患者进行定期随访，随访过程中发现依洛尤单抗的安全性及耐受性均较好，且LDL‑C显著下降，同时皮肤黄瘤逐渐消退。提示PCSK9抑制剂或可作为PBC患者安全有效的降脂策略之一。其长期获益与效价比尚需进一步研究证实。

需要特别指出的是，PBC患者，尤其是伴有严重高胆固醇血症者，其常规检测的LDL‑C包含了大量无法被LDL受体识别和清除的LP‑X ［7］。分析其作用机制，依洛尤单抗的降脂疗效可能主要归因于其对普通LDL的清除，而非对LP‑X的作用［9］。本病例的诊疗过程提示即使是在LP‑X干扰严重的PBC患者中，针对经典LDL代谢途径的强化降脂策略，对于降低心血管风险和相关临床症状（如黄瘤）依然具有重要价值。

本病例的另一个重要启示是关于PBC患者心血管风险评估的复杂性。尽管有研究表明PBC患者总体心血管风险未增加［8］，但对于合并传统危险因素（如高血压、糖尿病）或出现严重高胆固醇血症的患者，积极干预仍是必要的［1］。《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》中指出，对于UDCA应答不佳且存在心血管高危因素的患者，应考虑二线降脂治疗［1］。
本病例存在一定局限性。本病例研究为单例，未来需要更大样本量的研究来验证PCSK9抑制剂在PBC合并严重高胆固醇血症患者中的长期疗效和安全性。此外，因为常规LDL‑C检测方法可能受到LP‑X的干扰，LP‑X的定量检测可能有助于更精确地评估治疗效果［5,7］。

小结

该病例患者临床表现为黄瘤，经实验室检查，确诊为原发性胆汁性胆管炎继发高胆固醇血症，经UDCA治疗，血脂改善不明显，在UDCA治疗基础上，加用了PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液，患者血脂显著改善，黄瘤消退，对比既往类似PBC合并黄瘤的病例，效果良好，未见不良反应，对临床治疗类似病例具有一定参考价值。

作者：侯聪聪¹ 李林凌¹ 皮林¹ 阴赪茜² 王绿娅³

作者单位：清华大学附属垂杨柳医院心脏中心¹ 首都医科大学附属北京安贞医院心脏瓣膜病介入中心² 北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室³

通信作者：皮林，Email：pilindoctor@126.com

关键词：高脂血症；黄瘤病；原发性胆汁性胆管炎；前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂

DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2026.1000206

基金项目：无

利益冲突：无

收稿日期： 2025-12-03

录用日期： 2026-03-24

本文编辑：常青云

摘要中文

目的

报道原发性胆汁性胆管炎(PBC)继发严重高胆固醇血症伴全身皮肤黄瘤1例，并回顾文献，总结诊治经验。

病例介绍

患者女性，主因“发现皮肤黄染、黄瘤1年余”于2025年3月21日由外院转至清华大学附属垂杨柳医院心脏中心血脂管理门诊就诊。患者在外院已确诊为PBC合并血脂异常、皮肤黄瘤，单纯使用熊去氧胆酸（UDCA）治疗后血脂无改善。转院后，在UDCA治疗基础上加用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9)抑制剂，患者LDL‑C显著改善，黄瘤消退。

文献检索及分析

检索PubMed、中国知网、万方数据库，中文关键词包括"原发性胆汁性胆管炎"和“黄瘤”，英文关键词包括“primary biliary cirrhosis”“xanthomatosis”,检索时间自建库起至2026年2月20日，共检索出文献20篇，其中17篇为PBC合并黄瘤的病例报道，3篇为其他疾病引起的与PBC合并黄瘤临床表现相似的病例报道。目前PBC合并严重血脂异常导致多发黄瘤的病例，其一线治疗方法为UDCA，二线治疗方法为奥贝胆酸、贝特类药物，失代偿期肝硬化患者可以考虑肝移植。但是许多降脂药物经肝脏代谢，其应用可能导致PBC患者肝脏相关不良反应的增加，肝移植则创伤较大，目前的治疗方案均有一定的局限性，且尚未检索到应用PCSK9抑制剂疗效及安全性的报道。

结论

本例患者应用PCSK9抑制剂后LDL‑C水平显著下降，黄瘤消退，且肝功能相关指标稳定，结合相关文献，提示PCSK9抑制剂可作为PBC合并血脂异常患者的降脂策略之一。

摘要英文

Objective

To report a case of severe hypercholesterolemia with generalized cutaneous xanthomas secondary to primary biliary cholangitis (PBC) and to review the literature to summarize diagnostic and therapeutic strategies.

Clinical Feature

A female patient was referred to the Lipid Clinic at Chuiyangliu Hospital, Tsinghua University on March 21, 2025, presenting with a 1‑year history of jaundice and skin xanthomas. She had been previously diagnosed with PBC complicated by dyslipidemia and cutaneous xanthomatosis. Following a lack of improvement in lipid profiles with ursodeoxycholic acid (UDCA) monotherapy, a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitor was added to the regimen. Consequently, her low‑density lipoprotein (LDL) cholesterol levels significantly decreased, and the xanthomas resolved.

Data Review

PubMed，China National Knowledge Infrastructure‌ and Wanfang Database‌ search were conducted using the keywords “primary biliary cholangitis” “xanthomatosis” and “case report”. As of February 20, 2026, 20 articles were identified, including 17 case reports of PBC associated with xanthomas and 3 reports of conditions mimicking PBC‑related xanthomatosis. Current management for severe dyslipidemia in PBC with multiple xanthomas includes UDCA as first‑line therapy, with obeticholic acid (OCA) or fibrates as second‑line agents. Liver transplantation may be considered in decompensated cirrhosis. However, because many lipid‑lowering agents undergo hepatic metabolism, their use may increase the risk of adverse hepatic events in patients with PBC, and liver transplantation carries significant surgical morbidity. Current therapeutic strategies have notable limitations, and the efficacy and safety of PCSK9 inhibitors in this population have not been previously reported.

Conclusion

In this case, the addition of a PCSK9 inhibitor led to marked reduction in LDL cholesterol, resolution of xanthomas, and stable liver function. Consistent with existing literature, these findings suggest that PCSK9 inhibitors may serve as a safe and effective lipid‑lowering strategy for patients with PBC and dyslipidemia.

本研究主要材料与器材

无

参考文献

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