指南与共识

非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）

《非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）》专家组

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引用格式： 《非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）》专家组. 非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版），2025，8:e1000196(2025‑11‑20). http://www. cvjc. org. cn/index. php/Column/columncon/article_id/376. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2025.1000196.

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发布日期： 2025/11/13    浏览量： 5744 次

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非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）
04:08

引言


糖尿病、肾脏疾病与心血管疾病之间存在密切的相互关系，它们往往共病、共因、共进展。盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）过度激活是糖尿病患者多器官损伤的关键因素之一，其通过氧化应激、炎症级联反应、纤维化及血流动力学紊乱等多途径，促进心肾疾病进展［1］。针对MR过度激活的靶向干预可延缓疾病进展。非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（non‑steroidal mineralocorticoid receptor antagonist，ns‑MRA）非奈利酮，通过精准抑制MR过度激活驱动的炎症‑纤维化反应，显著改善心肾靶器官结局。多项大型Ⅲ期临床试验结果已证实，在血压和血糖管理的同时，联合非奈利酮可进一步改善2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）相关慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的白蛋白尿水平，降低心、肾不良事件发生风险。基于此，相关专家制订发布了《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》［2］，为临床实践提供了参考依据。

近年来，非奈利酮在T2DM相关CKD、射血分数轻度降低心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者、非糖尿病相关慢性肾脏病（non‑diabetic chronic kidney disease，nd‑CKD）患者应用中的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数据及大规模真实世界证据（real world evidence，RWE）相继发布。为了给多学科规范化使用非奈利酮提供临床指导，提升我国糖尿病相关CKD、心力衰竭（heart failure，HF）等疾病的综合管理水平，优化患者远期获益，由内分泌疾病、心血管病和肾脏疾病等多学科专家，在《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》［2］的基础上，参考美国糖尿病学会相关指南［3］，聚焦关键临床问题，综合现有循证证据和我国临床实践，撰写了《非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）》。需要强调的是，在临床应用（特别是涉及超说明书用药）时，必须遵循超说明书用药规范，以患者安全为核心，严格遵守伦理与法规的要求。

共识制订流程


一、共识发起机构与专家组成员
本共识由来自内分泌学、心血管病学和肾病学等领域的专家共同

组建的共识工作组负责制订。本专家共识的制订工作于2024年7月启动，并于2025年10月定稿。

二、共识使用者与应用目标人群
本共识供各级别医疗卫生机构从事糖尿病、肾脏疾病与心血管疾病诊疗工作的内分泌科、心血管科和肾内科医师、药师及相关从业人员使用。推荐意见的目标人群为T2DM相关CKD、HFmrEF和HFpEF、nd‑CKD患者。

三、关键问题的遴选与确定
工作组根据相关疾病临床治疗过程中遇到的关键临床问题，确定了共识核心问题，经过多轮专家咨询、讨论和反馈，进一步确定了本共识的整体框架。

四、证据检索
工作组成立了证据检索与评价小组，围绕共识关键问题开展文献检索。检索的数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方知识服务平台、中华医学期刊网及中国生物医学文献数据库等。纳入文献首选国内外公开发表的荟萃分析、系统综述、随机对照试验，若无，则纳入队列研究和病例对照研究等，同时参考国内外相关指南或专家共识。

五、推荐意见的形成
工作组基于证据检索与评价小组提供的国内外证据，并结合我国实际情况，初步形成了针对各关键问题的推荐意见，经多次讨论、反馈和修改，最终达成共识，形成了19条推荐意见（表1）。

非奈利酮的作用机制和药理学特点


心肾组织中MR的过度激活可促进活性氧生成、介导组织炎症反应及纤维化进程，进而引发心肌肥大、心室重构、肾小球肥大、肾小球硬化等病理生理改变，最终导致心肾不良结局［4］。非奈利酮通过高选择性拮抗MR核转位及DNA结合活性，阻断上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中MR介导的钠重吸收和MR过度激活，抑制下游炎症及纤维化相关基因的转录激活，从而抑制肾间质成纤维细胞活化、心肌胶原沉积及血管内皮功能紊乱，发挥抗炎和抗纤维化作用［5］。

相较于传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），ns‑MRA非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与MR立体结合，结合位点更多，可与MR特有的Ala‑773和Ser‑810残基结合，特异性更高［6］。与MR结合后，非奈利酮使C端配体依赖活化结构域AF2的螺旋段helix12向结构域外突出，形成“非活性构像”，充分抑制共调节因子募集。此外，非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高，且因不抑制盐皮质激素合成，代谢通路与血钾调节关联度低，其高钾血症发生率显著低于甾体类药物（分别为3.3%和7.2%）［7］。

非奈利酮口服后，于0.50~1.25 h 达到血液峰值浓度，血浆蛋白结合率为92%，在心和肾组织分布均衡（比例1∶1），半衰期为1.7~2.8 h。其主要通过肝脏CYP3A4（90%）和CYP2C8（10%）代谢，无活性代谢产物［8］。

临床应用推荐


国内外相关共识与指南均强调，应重视糖尿病患者CKD和心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的筛查，以实现早诊断、早治疗进而延缓CKD进展，并减少心血管事件的发生风险［9‑11］。该类疾病在选择治疗方案时，应侧重综合管理和心肾结局获益。

一、非奈利酮在伴白蛋白尿的T2DM相关CKD人群中的应用
多项大型RCT及RWE已证实，在标准治疗基础上，非奈利酮可为伴白蛋白尿［尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin‑to‑creatinine ratio，UACR）≥30 mg/g］的T2DM相关CKD患者带来明确的心肾获益。

1.主要心肾结局获益：（1）RCT证据：关键Ⅲ期研究（FIDELIO‑DKD［12］、FIGARO‑DKD［13］）及其预设的汇总分析（FIDELITY［14］）表明，非奈利酮可显著降低主要心肾复合终点风险；（2）FOUNTAIN［15］系列研究等大型RWE进一步验证了其在广泛T2DM相关CKD患者群体的适用性，显示其可使该群体UACR持续降低，且高钾血症相关住院率低（约1.2%）。

2.预防新发HF与心房颤动：鉴于MR过度激活与促心肌纤维化和心律失常密切相关，非奈利酮在降低新发HF和心房颤动风险方面展现出优势，因此，对于具有高危因素的T2DM相关CKD患者，早期应用非奈利酮有助于预防这些心血管并发症［16］。

3.在合并CVD患者中的获益：对于基线已合并CVD的患者，非奈利酮治疗获益明确或趋势更佳［16‑25］。（1）对于合并HF的患者，非奈利酮可降低HF住院风险；（2）对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）的患者，可显著降低心血管事件风险，早期应用可为患者带来远期心肾获益。

4.在中国T2DM相关CKD患者中的获益：FIDELITY研究中国亚组数据［26］显示，非奈利酮显著降低主要肾脏复合终点风险43%，降低次要肾脏复合终点风险46%，其中肾衰竭风险降低47%。心血管复合终点风险趋势与全球人群一致（HR=0.82，95%CI 0.52~1.29）。尽管中国患者基线UACR显著高于全球人群，非奈利酮仍可显著降低中国患者UACR达32.7%。

从数值上看，中国人群主要肾脏复合终点获益高于全球平均水平，机制尚未明确，或归因于高盐暴露、肾脏损伤相对更为严重（表现为基线中位UACR值更高）等因素。


二、非奈利酮在HFmrEF/HFpEF人群中的应用
在HF患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心FINEARTS‑HF Ⅲ期临床研究，纳入6 001例左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥40%的症状性HF患者［美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级］，研究结果显示，非奈利酮降低主要复合终点（心血管死亡和总体HF事件）风险达16%［24］。1项纳入FINEARTS‑HF、FIDELIO‑DKD和FIGARO‑DKD这3项RCT研究的HF患者数据的荟萃分析结果显示，非奈利酮可使HF患者心血管死亡风险降低25%、HF住院和HF死亡风险降低19%［27］。另1项旨在评估非奈利酮对HF患者HF结局影响的荟萃分析结果显示，非奈利酮可使HF患者首次因HF住院治疗的风险降低18%［28］。美国东部时间2025年7月11日，美国食品药品监督管理局正式批准非奈利酮用于LVEF≥40%的成人HF患者，用于降低心血管死亡、HF住院和HF急诊就诊风险。

HF患者发生糖尿病、心房颤动及CKD的风险较高。FINEARTS‑HF研究的多项预设亚组分析中均观察到非奈利酮在这些方面有积极趋势。新发糖尿病亚组分析结果显示，非奈利酮显著降低了新发糖尿病（连续2次测量糖化血红蛋白≥6.5%或首次使用降糖药物）的发生风险达25%以上［在钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium‑glucose co‑transporter 2 inhibitor，SGLT2i）基础上使用非奈利酮显著降低新发糖尿病的风险达27%，未使用SGLT2i亦可显著降低新发糖尿病达25%］［29］。肾功能亚组分析结果显示，非奈利酮可使新发微量白蛋白尿风险降低24%，新发大量白蛋白尿的风险降低38%［30］。心房颤动亚组分析结果显示，接受非奈利酮治疗的患者新发心房颤动/心房扑动的风险似乎更低［31］。


三、非奈利酮在nd‑CKD人群中的应用
基于非奈利酮的作用机制，其在nd‑CKD治疗领域可能存在获益。此前2023年Mårup等［32］的一项研究发现，非奈利酮治疗nD‑CKD患者4周可显著降低患者UACR达24%，且耐受性良好。2025年Li等［33］的一项评估非奈利酮治疗nd‑CKD患者的回顾性研究显示，随访期间UACR降低中位数为664.95 mg/g（P=0.002），且安全性良好。

在IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）领域的多项探索性研究中，均观察到非奈利酮治疗的潜在获益。2025年Wang等［34］的一项多中心观察性研究纳入178例经肾活检确诊、尿蛋白肌酐比值（protein‑to‑creatinine ratio，PCR）0.3 g/g的IgAN患者，结果显示，非奈利酮治疗IgAN 6个月时，中位PCR降幅达45.1%，同时eGFR在整个研究期间保持稳定，且安全性良好。2025年Tang等［35］的一项真实世界回顾性研究显示，IgAN患者在传统治疗基础上使用非奈利酮治疗，蛋白尿水平在3个月时从中位数1.07 g/d降至0.49 g/d（P=0.015），在整个研究期间，患者的eGFR和血钾水平保持稳定。2025年Gao等［36］的一项真实世界研究结果显示，IgAN患者使用非奈利酮治疗3个月，中位UACR降幅高达42.29%，治疗期间无eGFR和血钾水平波动，安全性良好。

膜性肾病是一种常见的肾小球疾病，占所有肾组织穿刺活检患者的23.4%，仅次于IgAN（28.1%），其临床特征为大量蛋白尿和水肿［37‑38］。有研究表明，减少蛋白尿是治疗膜性肾病的关键要素之一［38］。2025年Lin等［38］的一项回顾性、真实世界研究纳入20例接受非奈利酮治疗的膜性肾病患者，结果显示，非奈利酮治疗6个月后，PCR和UACR的中位下降百分比分别为42.03%和43.66%；治疗期间，eGFR保持稳定，血钾和血肌酐水平无明显变化。

2025年，Qiu等［39］的一项队列研究首次对非奈利酮在肥胖相关性肾病患者中的短期疗效与安全性进行评估，结果显示，在1年随访中，与对照组相比，非奈利酮组的24 h蛋白尿（分别为-35.03%和-11.20%，P=0.01）和收缩压［分别为-10.07 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和-4.44 mmHg，P=0.045］显著降低，eGFR更稳定（分别为2.85%和-8.20%，P=0.009），两组之间的不良事件差异无统计学意义。

特殊人群用药


一、老年患者
FIDELIO‑DKD研究中，非奈利酮组患者年龄为（65.4±8.9）岁，基于年龄分层的亚组分析发现，年龄≥65岁的患者与年轻患者间安全性与有效性未见总体差异［12］，在用药时无须进行剂量调整［40］。FIDELITY事后分析结果提示，在65岁和65~74岁亚组中，非奈利酮均可以实现一致的肾脏与心血管获益，有效降低蛋白尿水平，延缓eGFR下降［41］。


二、孕妇、哺乳期妇女、儿童及青少年
1.孕妇：基于动物研究中观察到的生殖毒性，非奈利酮禁用于孕妇。
2.育龄期女性：对于有生育潜力的女性，在开始非奈利酮治疗前应确认未妊娠，并在治疗期间及停药后至少1周内采取有效的避孕措施。若计划妊娠，建议至少提前1周停药。
3.哺乳期妇女、儿童及青少年：目前尚缺乏临床研究数据，暂不推荐使用非奈利酮。


三、重度肝损伤患者
1.轻度肝损伤（Child‑Pugh A级）患者：无须调整剂量。
2.中度肝损伤（Child‑Pugh B级）患者：推荐起始剂量为10 mg，每日1次，且不建议上调至20 mg。
3.重度肝损伤（Child‑Pugh C级）患者：禁止使用非奈利酮，因其可能会显著增加非奈利酮的全身暴露量，从而升高不良反应风险［42］。


四、禁用人群
对非奈利酮活性成分或任何辅料过敏的患者、原发性肾上腺皮质功能减退症患者，禁用非奈利酮。

使用剂量及监测指标


一、起始剂量
非奈利酮的起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定。当血钾>5.0 mmol/L或eGFR<25 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1，不推荐启用非奈利酮。对于血钾≤5.0 mmol/L的患者，当eGFR≥ 60 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1时，推荐起始剂量20 mg/d；当25 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1≤eGFR 60 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1时，推荐起始剂量10 mg/d。


二、监测与剂量调整
针对T2DM相关CKD患者，非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日1次。患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与eGFR水平。若当前剂量为10 mg/d，当血钾≤4.8 mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%，可上调剂量至20 mg/d，当血钾为4.9~5.5 mmol/L，可维持10 mg/d。若当前剂量为20 mg/d，当血钾≤5.5 mmol/L则维持该剂量；若血钾>5.5 mmol/L，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0 mmol/L，再行考虑重新开始治疗，剂量为10 mg/d（表2）。剂量调整后的4周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾以指导剂量调整，若患者血钾水平未超过5.5 mmol/L，为保证患者远期心肾获益，建议维持非奈利酮治疗，不建议直接停药；若进展至终末期肾病，即eGFR 15 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1，应停用非奈利酮。

联合用药


T2DM、CKD、CVD多共存，且患者的心血管和肾脏风险较高，单一药物治疗可能无法完全满足这类患者的复杂需求，通常需要多种机制的药物联合使用。非奈利酮直接抑制MR过度激活相关的炎症和纤维化，与现有治疗策略中的降糖降压药物机制互补，尽早联合使用以最大化地延缓患者心肾疾病进展。


一、与降糖药物联用
1.与SGLT2i联用：FIDELITY研究亚组分析结果显示，在基线使用SGLT2i的基础上，非奈利酮有进一步降低肾脏复合终点事件与心血管不良事件发生风险的趋势，两药联合使用可降低UACR达37%，高钾血症发生率较无SGLT2i组似乎更低［43］。一项基于真实世界数据的回顾性队列研究结果显示，非奈利酮与SGLT2i联用可进一步降低CKD患者的主要肾脏不良事件、终末期肾病和全因死亡率，相较于单药治疗具有更优的心肾保护作用［44］。

2025年随机、双盲、安慰剂对照CONFIDENCE研究的主要结果证实了非奈利酮与SGLT2i同步起始联合用于T2DM相关CKD患者的疗效和安全性［45］。研究共纳入800例患者，按1∶1∶1随机分为非奈利酮联合恩格列净组、非奈利酮联合安慰剂组、恩格列净联合安慰剂组。研究结果显示，第180天时，联合治疗组患者UACR较基线显著降低52%，且优于单药治疗。与非奈利酮及恩格列净单药组相比，联合治疗组UACR分别额外降低29%和32%。且在治疗第2周，联合治疗组UACR即可达到30%的降幅。联合治疗组的总体不良事件特征与单药组相似，因不良事件和严重不良事件导致的停药比例较低（5%）。eGFR变化情况符合预期，4周时下降5.6 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1，随后趋于稳定，停药后恢复至接近基线水平，提示eGFR变化具有血流动力学特征。联合治疗组高钾血症发生率为9.3%，非奈利酮组和恩格列净组高钾血症的发生率分别为11.4%和3.8%，提示联合SGLT2i可能在一定程度上缓解了非奈利酮相关的高钾血症风险。各组均无因高钾血症导致住院或严重不良事件。

基于CONFIDENCE研究结果，T2DM相关CKD患者同步起始非奈利酮与SGLT2i联合治疗，可实现UACR快速、显著下降，优于单药治疗，且安全性良好，联合SGLT2i有助于降低高钾血症风险，两者机制互补，为优化心肾保护治疗策略提供高质量证据。因此，对于eGFR≥30 ml·min‑1·（1.73 m2）‑1且血钾≤5.0 mmol/L的患者，临床医师可考虑同步起始两药联合。非奈利酮（抗炎抗纤维化为主，血流动力学为辅）与SGLT2i（改善代谢，改善血流动力学）通过互补机制发挥心肾保护作用。既往有分析提示，SGLT2i可降低严重高钾血症的风险，联合SGLT2i可能有助于降低非奈利酮相关的高钾血症风险。联合治疗初期，由于两药均可能引起eGFR一过性下降，并需关注血钾变化，建议在起始联合治疗后的第2周和第4周复查eGFR与血钾水平，并参照本共识前述“起始剂量”部分进行剂量调整。待血钾与eGFR稳定后，可延长监测间隔。

2.与胰高糖素样肽‑1受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA）联用
FIDELITY研究中包含了944例（7.2%）基线使用GLP‑1RA治疗的患者［46］。该人群亚组分析显示，与基线未使用GLP‑1RA联合治疗的患者比较，非奈利酮联合GLP‑1RA治疗组心肾获益一致。在FIDELIO‑DKD试验中，联合应用GLP‑1RA亚组分析显示，UACR降低更明显（联用时降低37%，单用非奈利酮为31%）［47］。因此，非奈利酮与GLP‑1RA联用，在减少心血管和肾脏事件发生风险方面可能存在互补作用。

3.与胰岛素联用：FIDELIO‑DKD研究中有64.1%的患者基线接受了胰岛素治疗，亚组分析发现，患者应用非奈利酮心肾获益与基线是否接受胰岛素治疗无关，无论基线胰岛素使用情况如何，两组间的不良事件发生率相似，提示非奈利酮可与胰岛素联用［48］。


二、与降压药物联用
非奈利酮与其他降血压药物联合使用时可能出现血压降低，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。在FIDELITY研究中，接受非奈利酮治疗的T2DM相关CKD患者，第1个月平均收缩压降低2~4 mmHg，平均舒张压降低1~2 mmHg，此后保持稳定，有4.6%接受非奈利酮治疗和3.0%接受安慰剂治疗的患者报告了低血压事件，大多数低血压事件为轻度或中度且已恢复［44］。在FINEARTS‑HF研究中，接受非奈利酮治疗的症状性HF（LVEF≥40%）患者，6个月时平均收缩压较安慰剂组降低3.4 mmHg，发生收缩压低于100 mmHg的患者比例是18.5%（安慰剂组为12.4%）［24］。

RASi主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB），是糖尿病相关CKD的常规治疗药物。然而，由于糖尿病相关CKD患者存在MR过度激活，单独使用RASi治疗CKD时，随着治疗时间的延长，容易出现血浆醛固酮水平升高，即“醛固酮逃逸现象”［49］。非奈利酮可高选择性阻断MR过度激活，已有证据表明，即使对于已使用最大耐受剂量RASi的糖尿病相关CKD患者，非奈利酮仍可进一步降低UACR，达到心肾双重获益［12‑13］。

临床上不能使用或不能耐受RASi的糖尿病合并CKD患者，如eGFR30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血压正常、有不良反应等，也有着延缓CKD进展及降低心血管不良事件风险的迫切需求。FOUNTAIN美国回顾性观察队列报告显示，基线时有49.4%的患者使用RASi，非奈利酮亦表现出良好的疗效，且不受基线是否使用RASi影响，整体治疗4个月和12个月后UACR分别显著降低33.2%和38.4%，12个月时高钾血症发生率仅为1.2%。因此，对于这部分患者可以直接起始非奈利酮治疗［15］。
非奈利酮临床应用简易流程图见图1。

注意事项


一、用药相关血钾管理
非奈利酮治疗后可能出现血钾升高，使用非奈利酮时应密切关注血钾水平。在FIDELITY研究的T2DM相关CKD患者中，非奈利酮组患者接受1个月治疗后，血钾平均升高0.17 mmol/L，导致的高钾血症多为轻中度，没有因高钾血症导致的死亡事件，仅非常少数患者永久停药（1.7%）或需要住院治疗（0.9%）［14］。在FINEARTS‑HF研究的HF患者中，非奈利酮组患者接受1个月治疗后，血钾平均升高0.19 mmol/L，同时相较于安慰剂组，低钾血症发生风险更低［50］。因此，非奈利酮起始治疗后应密切监测血钾，在有效控制血钾水平的基础上尽量避免非奈利酮的减量和停药。非奈利酮与ACEI/ARB、钾补充剂（如甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑）、保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶）等可能会导致血钾水平升高的药物联用时，应增加血钾监测频率。对于非奈利酮、RASi与SGLT2i三联治疗的患者，建议在治疗起始及剂量调整后2~4周监测血钾水平，待血钾水平稳定后，可根据个体情况延长监测间隔。

对于高钾血症风险较高者，应积极筛查并纠正高钾血症的潜在诱因。建议同步采取低钾饮食，减少高钾食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等）的摄入。因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。急性高钾血症的临床管理建议详见相关诊疗共识［51‑52］，可联合使用新型钾离子结合剂（如环硅酸锆钠或传统阳离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钙）用于高钾血症的短期治疗。对于需持续非奈利酮治疗以控制疾病进展的慢性高钾血症高危患者，可长期使用新型钾离子结合剂（如环硅酸锆钠）维持治疗以降低血钾水平［53］，并采取更密切的血钾监测。


二、用药相关早期eGFR变化
非奈利酮与RASi和SGLT2i相似，均会在用药起始阶段快速影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可能出现eGFR较明显地下降，多集中在起始治疗的1个月。FIDELITY研究数据显示，非奈利酮组与安慰剂组分别有5.3%和4.2%的患者出现eGFR降低，多为轻度或中度，在起始治疗的第1个月，非奈利酮组出现eGFR降低30%的患者比例仅为3%。对于起始非奈利酮后出现eGFR下降30%，但血钾水平正常（如5.0 mmol/L），且停药后eGFR恢复至基线水平的患者，提示之前的eGFR下降很可能为药物的血流动力学效应，而非器质性肾损伤。此类患者仍然是非奈利酮治疗的潜在获益人群。在考虑重新启用时，建议关注以下几方面：（1）全面评估：确认导致eGFR下降的可逆性因素（如血容量不足、合用肾毒性药物、感染、HF失代偿等）已被纠正，排除肾动脉狭窄等情况；（2）重新启用的时机：在患者eGFR稳定、临床状况良好后，可考虑以较低剂量（如10 mg/d）重新尝试启用非奈利酮；（3）加强监测：重新启用后的2~4周内，应进行密切肾功能监测，确认eGFR下降幅度在可接受范围内（如30%），且血钾维持稳定，则可继续长期治疗，以保障患者远期心肾获益。

使用非奈利酮初期应密切关注eGFR水平，特别是与可能会出现eGFR一过性下降的药物（如RASi、SGLT2i等）联用时，应注意筛查患者是否存在血肌酐升高的高危因素，如血容量不足、肾动脉狭窄及正在服用影响肾功能的药物等。已使用非奈利酮的患者，在密切监测血钾及eGFR水平的前提下，若eGFR未进展至15 ml·min-1·（1.73 m2）-1，建议坚持长期用药以保证患者远期心肾获益。对于接受非奈利酮治疗后UACR显著降低甚至恢复正常的T2DM相关CKD患者，不应将UACR恢复正常视为停药的指征。T2DM合并CKD患者治疗以心肾结局获益为主要目标，而非仅仅是UACR降低。非奈利酮的心肾保护作用依赖于持续治疗以抑制MR过度激活。当导致MR过度激活的因素仍然存在时，停药可能导致其抗炎、抗纤维化的保护作用中断。针对FIDELITY研究中患者治疗中断对临床结局的影响分析提示，非奈利酮治疗停药可能减弱其对T2DM相关CKD患者的心肾保护效应。因此，如患者能耐受（血钾及eGFR水平在可控范围内），且未进展至终末期肾病，均建议长期使用非奈利酮治疗，以持续获得心肾结局的远期改善。


三、其他注意事项
在健康男性受试者中开展的一项单中心、随机、开放标签、交叉设计研究，旨在评估质子泵抑制剂奥美拉唑及含铝和镁抗酸剂Maalox对10 mg片剂非奈利酮的影响［8］。研究表明，胃酸调节药物未改变非奈利酮的药代动力学，故而非奈利酮与胃酸调节药物联合应用可能是安全的。考虑非奈利酮主要通过CYP3A4代谢，联合用药时需注意：（1）禁止与CYP3A4强效抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联用；（2）不建议与CYP3A4强效诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草）、CYP3A4中效诱导剂（如依非韦伦）及保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶）和其他MRA（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用；（3）谨慎与CYP3A4中效抑制剂（如红霉素、维拉帕米、地尔硫卓、氟伏沙明）或CYP3A4弱效抑制剂（如氨氯地平、西咪替丁）联用：非奈利酮与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用会增加其血药浓度。必须联用时，建议酌情调整非奈利酮的剂量。因血钾可能会升高，建议对血钾进行监测，尤其是在开始使用或改变非奈利酮或CYP3A4抑制剂的剂量时。

总结和展望


非奈利酮通过抑制氧化应激、阻断炎症及纤维化进程等多种通路发挥作用，直接带来肾脏和心脏等靶器官的保护效应。多项研究已证实，非奈利酮在T2DM相关CKD及HF患者人群具有显著心肾获益。糖尿病视网膜病变（diabetic Retinopathy，DR）与CKD具有相似的发病机制，两者通常相伴发生。ReFineDR/DeFineDR研究中回顾性收集FIDELIO‑DKD/FIGARO‑DKD中全球伴DR病史患者的相关数据，共纳入244例T2DM相关CKD且合并非增殖性DR的患者，以评估非奈利酮对DR进展的潜在益处［54］。结果显示，非奈利酮具有延缓非增殖性DR临床进展的潜力，治疗2年后存在1只或双眼静脉血栓和需眼部干预治疗的患者比例较安慰剂组更低。

鉴于其明确的作用机制和不断积累的RWE（如在IgAN、膜性肾病中显示出的降蛋白尿作用与肾脏保护潜力），非奈利酮为nd‑CKD的治疗提供了新的可能性。然而，当前推荐主要基于观察性研究和探索性分析，证据等级有限。因此，在当前阶段，将其作为特定nd‑CKD患者（如经传统治疗效果不佳者）“可选择性考虑”的治疗方案是合理的。最终结论有待正在进行的针对nd‑CKD患者应用非奈利酮的Ⅲ期FIND‑CKD研究（结果预计2026年公布）提供更高级别的循证医学证据。

此外，非奈利酮在1型糖尿病合并CKD患者中的Ⅲ期临床研究FINE‑ONE，预计将在2026年公布主要研究结果。而非奈利酮在HF人群开展的REDEFINE‑HF研究、CONFIRMATION‑HF研究、FINALITY‑HF研究正在进行，将为非奈利酮在广泛HF人群中的应用提供循证依据。除了正在进行的Ⅲ期临床研究外，非奈利酮相关的大规模真实世界系列研究也正在进行，包括以T2DM相关CKD患者为主的FINE‑REAL研究。

  • 作者： 《非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）》专家组   

  • 作者单位：   

  • 通信作者： 郭立新，北京医院内分泌科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，Email：glx1218@163.com；黄恺，武汉大学人民医院心内科，Email：huangkai1@hust.edu.cn；余学清，广东省医学科学院 广东省人民医院肾内科，Email：yuxueqing@gdph.org.cn；母义明，解放军总医院第一医学中心内分泌科，Email：muyiming@301hospital.com.cn

  • 关键词： 糖尿病；慢性肾脏病；心血管疾病；非糖尿病相关慢性肾脏病；盐皮质激素受体拮抗剂；非奈利酮

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2025.1000196

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2025-09-22

  • 录用日期： 2025-10-29

  • 本文编辑： 常青云，史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无


    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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