综述

司美格鲁肽在心血管及肾脏获益的研究进展

高稳 李勇

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引用格式： 高稳，李勇. 司美格鲁肽在心血管及肾脏获益的研究进展［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版），2025，8:e1000190(2025‑07‑25). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/370. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2025.1000190.

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发布日期： 2025/07/25    浏览量： 4644 次

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司美格鲁肽在心血管及肾脏获益的研究进展
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引言


2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖是当前全球公共卫生面临的重大挑战，不仅影响患者的生活质量，也显著增加了心血管疾病、肾脏疾病等风险。根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）的报告，2021年全球约5.37亿成年人（20~79岁）患有糖尿病，且患病率仍在增加［1］。中国是全球糖尿病患病人口最多的国家，现患病人数超过1.4亿。2023年中国肥胖地图显示，我国总体超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1% ［2］。2023年IDF《糖尿病与肾病报告》指出，高达30%~40%的糖尿病患者发展为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）［3］；心血管疾病更是导致糖尿病患者死亡的最主要原因［4］。严重的代谢疾病负担带来了对疾病综合管理的需求。

2023年10月美国心脏协会（American Heart Association，AHA）提出“心血管‑肾脏‑代谢（cardiovascular‑kidney‑metabolic syndrome，CKM）综合征”的主席倡议，将CKM综合征定义为一种由肥胖、糖尿病、CKD和心血管疾病之间病理生理相互作用导致的一种全身性疾病［5］。体重增加、炎症诱发代谢异常［6］；脂肪蓄积与胰岛素抵抗促进高血压、T2DM、血脂异常和炎症的发生［7‑9］；最终导致不良临床结局［10］。在CKM综合征的管理策略中，从第一阶段以体重管理为主，到第二阶段通过强化血糖、血压及血脂控制达到预防心血管疾病的目的，再到第三、四阶段对亚临床或临床心血管疾病的规范治疗，国内外糖尿病和心血管病指南及专家共识均强调尽早启动代谢干预，采取生活方式改变和联合药物治疗的整体、多重危险因素的综合管理，以期延缓和降低T2DM、心血管及肾脏疾病发病，提高健康水平［11‑14］。


人胰高血糖素样肽‑1受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA）类药物均通过临床研究证据证实了其在CKM综合管理中的独特作用。人胰高血糖素样肽‑1受体（glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R）在胰腺（α、β和δ细胞）、心脏、肾脏、血管、胃肠道、肝脏和中枢神经系统（包括脑干、下丘脑、海马和皮质）等组织器官中普遍表达，决定了GLP‑1RA作用的多样性［15］。在高血糖或正常血糖水平状态下，GLP‑1RA能够减少食物摄入，延缓胃排空，增强进食刺激的胰岛素释放，抑制胰高糖素的分泌。因而GLP‑1RA能够安全降糖且减轻体重，并高效、安全地降低血糖水平，同时对血管、心脏、肾脏和脑等靶器官及组织提供直接和间接的多重保护作用。


作为长效GLP‑1RA的代表性药物，司美格鲁肽可通过葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌以降低血糖；也可作用于大脑，调节稳态进食和享乐进食，增加饱腹感并减少饥饿感，同时减少对食物的渴求和降低对高热量食物的偏好来降低体重［16］。本综述旨在厘清司美格鲁肽在T2DM和/或肥胖患者中的心血管结局试验（cardio vascular outcome trial，CVOT）、肾脏结局试验（kidney outcome trial，KOT）、心力衰竭结局试验及其二次分析等数据，探讨其在CKM综合征治疗中的效果与潜力，为临床实践提供更全面的依据和指导。

司美格鲁肽的基本概述


一、分子结构和作用机制
胰高血糖素样肽‑1（glucagon‑like peptide‑1，GLP‑1）是天然肽类物质，含30~31个氨基酸。GLP‑1RA是GLP‑1类似物，属于多肽类药物。司美格鲁肽与天然的人GLP‑1具有94%的氨基酸序列同源性，其结构改造主要是通过2个氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的［17］，将第8位氨基酸由丙氨酸替换为α‑氨基异丁酸，第34位的氨基酸由赖氨酸替换为精氨酸，改变了二肽基肽酶Ⅳ的剪切位点，延缓降解，显著增加稳定性。在26位的赖氨酸上增加了含18碳的脂肪酸侧链和间隔物，使之与白蛋白的结合更紧密，从而防止过快的肾脏滤过清除；这些结构变化共同使司美格鲁肽的半衰期达到7 d。司美格鲁肽代谢方式类似大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此用药不受肝肾功能影响。

现有证据表明，司美格鲁肽的心血管获益可能通过多种机制实现［18］。司美格鲁肽可通过改善血压、血糖、血脂及体重等多种危险因素发挥系统性心血管间接保护作用；还可作用于分布在心脏和血管的GLP‑1R，降低氧化应激和炎症反应、延缓动脉粥样硬化、改善心肌细胞功能等。此外，目前研究还显示，GLP‑1及其代谢片段可不依赖GLP‑1R，通过非受体途径发挥多种生物学效果，产生减少心肌缺血损伤、抑制血小板激活和聚集等心脏保护作用［19‑20］。

肾脏获益方面，目前基础/动物实验中展现的机制也是多重的，一方面司美格鲁肽可改善血糖、血压及体重等CKD危险因素［21］；另一方面可直接作用于肾脏的GLP‑1受体，产生改善内皮功能、延缓纤维化、抗炎、减少氧化应激、减少肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（renin‑angiotensin‑aldosterone system，RAAS）激活及改善血流动力学等肾脏保护作用(图1)［22］。


二、司美格鲁肽不同剂型和获批适应证
目前，司美格鲁肽可分为注射剂型和口服剂型，其中注射剂型包括司美格鲁肽注射液0.5/1.0 mg、2.0 mg、2.4 mg；口服剂型则是司美格鲁肽片3/7/14/25/50 mg。不同剂型的司美格鲁肽在给药频率、贮藏条件及适应证等方面有所不同。注射剂型通常需要冷藏存储，而口服剂型可以在室温下存放。因口服制剂在通过胃黏膜过程中，受到胃蛋白酶和胃酸破坏，降低了其生物利用度，故口服剂型的剂量通常更高。

目前，口服和注射司美格鲁肽有效性和安全性的证据主要来自PIONEER系列研究（口服，用于2型糖尿病适应证）［23‑30］、SUSTAIN系列研究（注射，用于2型糖尿病适应证）［31‑36］和STEP系列研究（注射，用于体重管理适应证）［37‑42］。这些研究表明，注射剂和口服制剂2种形式用于2型糖尿病适应证的司美格鲁肽在降糖有效性方面类似，与安慰剂组相比，接受0.5/1.0 mg注射司美格鲁肽或14 mg司美格鲁肽片剂治疗的患者平均糖化血红蛋白水平降低1.1%~1.8%。另外，在体重管理方面接受注射司美格鲁肽注射液2.4 mg治疗可平均降低体重9.6%~17.4%。而在安全性方面，2种剂型已获批的3种药物最常见的不良反应主要发生在胃肠道，表现为轻至中度的恶心，且随时间推移，不良反应有所改善。严重不良事件的发生率与对照组相当。

基于不同国家新药监管的要求，司美格鲁肽的不同制剂完成了大量的临床研究，获得了充足的疗效和安全性数据，司美格鲁肽不同剂型和获批适应证如下（表1）［43‑51］。

心肾研究的成果一方面展现了司美格鲁肽在不同人群中的多重获益与良好的耐受性，另一方面也印证了CKM综合征的底层关联。

司美格鲁肽心血管结局研究


2008年后FDA要求降糖药物均需进行心血管结局试验（cardiovascular outcome trial，CVOT）以证实其心血管安全性；随后在2012年，FDA对减重药物的心血管安全性数据提出了要求。故用于T2DM的司美格鲁肽0.5/1.0 mg和司美格鲁肽片14 mg分别开展了SUSTAIN‑6和PIONEER‑6研究；用于体重管理的司美格鲁肽注射液2.4 mg开展了SELECT研究，这些临床试验均证实了司美格鲁肽的安全性和降低心血管事件风险的临床获益（表2[28,52‑53]）。

一、SUSTAIN‑6研究
1.研究目的：SUSTAIN‑6研究是司美格鲁肽注射液0.5/1.0 mg的CVOT。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估司美格鲁肽注射液0.5/1.0 mg在合并心血管疾病或心血管疾病高风险的T2DM患者中对心血管结局的影响及安全性［52］。

2.研究设计：研究共纳入了3 297例年龄≥50岁、伴心血管疾病（心血管、脑血管或外周血管疾病）、慢性心力衰竭［纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级Ⅱ~Ⅲ级］或CKD（3期或以上），或年龄≥60岁且至少有一个心血管危险因素的T2DM患者。试验中，将受试者随机分配至每周1次接受1.0 mg或0.5 mg注射液的司美格鲁肽治疗组或安慰剂组，持续时间为104周。主要终点为首次发生的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），具体包括心血管病造成的死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中［52］。

3.终点数据：在标准治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽显著降低MACE风险达26% ［风险比（hazard ratio，HR）：0.74；95%置信区间（confidence interval，CI）：0.58~0.95；非劣效性检验P<0.001；优效性检验P=0.02］；在MACE的3个分组中，司美格鲁肽组均呈现出有利的趋势，并显著降低非致死性卒中的风险达39%（HR：0.61；95%CI：0.38~0.99；P=0.04）［52］。

4.事后分析：SUSTAIN‑6研究事后分析表明［54］，司美格鲁肽0.5/1.0 mg在不同人群中均展现出一致性的心血管获益。这些人群包括不同年龄、性别、种族、基线糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、身体质量指数（body mass index，BMI）、糖尿病病程、冠状动脉病变血管数量和既往是否有心血管疾病诊断的患者。


二、PIONEER‑6研究
1. 研究目的：PIONEER‑6是司美格鲁肽片14 mg的CVOT，是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的临床试验，旨在评估司美格鲁肽片14 mg在T2DM患者中的心血管安全性［28］。

2.研究设计：该试验纳入了3 183例≥50岁且伴有心血管疾病或CKD（3期），或≥60岁且伴有心血管风险因素的T2DM患者，将受试者随机分配至司美格鲁肽片14 mg治疗组或安慰剂组，以首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中所构成的MACE复合结局作为主要终点指标［28］。

3.终点数据：在中位16个月的随访期内，共发生了137例MACE（其中司美格鲁肽片组发生61例，安慰剂组发生76例）。司美格鲁肽片14 mg与安慰剂相比HR为0.79（95%CI：0.57~1.11；非劣效性P<0.001）。安全性方面，司美格鲁肽片与其他GLP‑1 RA一致，并与司美格鲁肽注射液相似［28］。

4.事后分析：基于SUSTAIN‑6和PIONEER‑6研究的事后分析显示，在6 480例合并心血管疾病/心血管高风险的T2DM患者（3 329例患者接受司美格鲁肽治疗）中，司美格鲁肽可降低MACE风险（HR：0.76；95%CI：0.62~0.92）［55］。


三、SELECT研究
1.研究目的：SELECT研究是首个GLP‑1RA在超重/肥胖合并心血管疾病患者中开展的CVOT，是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性设计研究，评估司美格鲁肽注射液2.4 mg在超重/肥胖合并心血管疾病但不合并T2DM患者中的心血管获益［53］。

2.研究设计：研究纳入17 604例年龄≥45岁、BMI≥27 kg/m²、不合并糖尿病且确诊心血管疾病（包括心肌梗死、卒中或症状性外周动脉疾病）的超重/肥胖患者。所有患者在接受指南推荐的心血管疾病标准治疗方案（包括降脂治疗、抗血小板治疗、β受体阻滞剂等）的基础上，按照1∶1随机分至司美格鲁肽注射液2.4 mg组及安慰剂组。以首次MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）为主要终点，以心血管死亡、心力衰竭复合终点（心力衰竭住院、急性心力衰竭发作就诊及心血管死亡），全因死亡为确证性次要终点［53］。

3.终点数据：自基线至104周，司美格鲁肽注射液2.4 mg较安慰剂显著降低了超重/肥胖合并心血管疾病患者MACE风险20%（HR：0.80；95%CI：0.72~0.90；P<0.001）。次要终点显示司美格鲁肽2.4 mg与安慰剂相比，在心血管死亡（HR：0.85；95%CI：0.71~1.01；P=0.07）、心力衰竭复合终点（HR=0.82；95%CI：0.71~0.96）及全因死亡（HR：0.81；95%CI：0.71~0.93）呈获益趋势。在所有评估的心血管结局中也显示出一致的获益。此外，司美格鲁肽注射液2.4 mg较安慰剂可以显著改善体重、腰围、HbA1c、收缩压、高敏C反应蛋白（high‑sensitivity C‑reactive protein，hsCRP）和血脂等心血管疾病风险因素。在安全性方面，司美格鲁肽注射液2.4 mg组和安慰剂组出现严重不良事件的比例分别为33.4%和36.4%（P<0.001）［53］。

4.二次分析：对SELECT研究预先设定的二次分析结果显示，司美格鲁肽注射液2.4 mg对于不同基线HbA1c、BMI、心功能和肾功能的患者可一致降低MACE风险［56‑60］。SELECT研究的二次分析见表3。

基于SUSTAIN‑6研究结果，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）在《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病处理指南》中，建议优先使用具有心血管益处的降糖药（Ⅰ，C），并推荐对超重或肥胖的糖尿病患者考虑使用有减肥效果的降糖药物（如GLP‑1RA）来减轻体重（Ⅱa，B）［12］。2024年ESC慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndrome，CCS）指南及2024年中国CCS患者诊断及管理指南均推荐GLP‑1RA司美格鲁肽用于治疗合并糖尿病的CCS患者（ⅠA类推荐）［61,62］。

SELECT试验的结果，使得司美格鲁肽从糖尿病治疗领域扩展到非糖尿病的ASCVD治疗领域，从而改写了ASCVD治疗指南，并引领动脉粥样硬化性血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）临床诊疗实践模式的转变。2024年ESC/CCS管理指南建议对运动和饮食控制仍不能达到体重目标的非糖尿病患者使用GLP‑1RA司美格鲁肽（Ⅱa，B）［61］。2024年《中国慢性冠状动脉综合征患者诊断及管理指南》也明确推荐对BMI>30 kg/m2的单纯性肥胖患者或BMI>27 kg/m2合并至少1项肥胖并发症（如高血压、高血糖、血脂异常和脂肪肝等）的患者使用GLP‑1RA［62］。

司美格鲁肽的KOT


T2DM、心血管疾病和CKD是威胁人类健康的3大慢性疾病，我国心血管疾病现患病人数3.3亿，T2DM患者约1.2亿，CKD患者约1.2亿［63］。我们既往更多聚焦于T2DM和心血管疾病之间的联系，CKM综合征概念的提出将代谢紊乱和心‑肾损伤一并纳入其范畴，扩大了心血管事件链的内涵。既往GLP‑1RA的肾脏获益证据主要来自CVOT研究的次要终点，而FLOW研究首次将肾脏结局作为主要研究终点，证实了GLP‑1RA在T2DM合并CKD患者中的明确获益。

一、FLOW研究
司美格鲁肽的肾脏获益最初在CVOT中作为次要终点展露。在CVOT的SUSTAIN‑6研究中司美格鲁肽注射液0.5/1.0 mg治疗组复合肾脏事件风险显著降低［52］。为了进一步明确其肾脏保护效果，遂针对司美格鲁肽注射液1.0 mg开展了全球首个GLP‑1RA的KOT——FLOW研究。

1.研究目的：FLOW研究是首个GLP‑1RA在T2DM合并CKD患者中开展的KOT，是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在探索司美格鲁肽注射液1.0 mg对T2DM合并CKD患者肾脏结局的影响及安全性［64］。

2.研究设计：研究纳入3 533例T2DM合并CKD［估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 50~75 ml·(min·1.73 m2)-1且尿白蛋白肌酐比（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）300~5 000 mg/g，或eGFR 25~50 ml·(min·1.73 m2)-1且UACR 100~5 000 mg/g］ 的成人患者，在CKD标准治疗的基础上，按照1∶1比例随机分配至司美格鲁肽注射液1.0 mg与安慰剂组，中位随访3.4年。主要终点为首次发生肾脏复合事件[eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml·(min·1.73 m2)-1、起始长期肾脏替代治疗、肾脏病引起的死亡或心血管疾病引起的死亡]的时间，确证性次要终点包括eGFR斜率（即从随机分配到试验结束期间eGFR的年变化率）、MACE及全因死亡［64］。

3.终点数据：与安慰剂组相比，司美格鲁肽注射液1.0 mg组发生肾脏复合终点事件风险降低了24%（HR：0.76；95%CI：0.66~0.88；P=0.000 3），由各组分共同驱动，肾脏和心血管事件组分均有助于风险降低。确证性次要终点中，司美格鲁肽注射液1.0 mg组eGFR斜率显著更小，与安慰剂的年变化率组间差异为1.16 ml·(min·1.73 m2)-1（95%CI：0.86~1.47；P<0.001）；MACE风险显著降低18%（HR：0.82；95%CI：0.68~0.98；P=0.029）；全因死亡风险降低20%（HR：0.80；95%CI：0.67~0.95；P=0.01）。安全性方面，司美格鲁肽严重不良事件发生率及因不良事件中断治疗患者比例与安慰剂组相似。此外，亚组分析显示，基线年龄、性别、BMI、eGFR、UACR、心血管病史、合并用药等不影响司美格鲁肽注射液的复合肾脏获益［64］。

FLOW研究结果表明，司美格鲁肽治疗合并CKD的T2DM患者能够改善肾脏结局并延长寿命，成为CKM综合征的优化管理路径的基本治疗药物。

4.二次分析：对FLOW研究预先设定的二次分析显示，司美格鲁肽1.0 mg在使用或未使用钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2抑制剂（sodium‑glucose co‑transporter 2 inhibitor，SGLT2i）的患者中的肾脏获益一致，亦在不同特征人群中具有相似的心血管获益，详见表4[65‑67]。


二、CVOT研究中的肾脏结局
SUSTAIN‑6研究的次要终点中也探索了肾脏获益，证实司美格鲁肽注射液0.5/1.0 mg可显著降低合并心血管疾病或心血管高风险的T2DM患者新发肾脏疾病或肾脏疾病加重风险达36%（P=0.005）［52］。

与纳入T2DM患者的FLOW研究和SUSTAIN‑6研究结果相似，在纳入非T2DM患者的SELECT研究显示，司美格鲁肽2.4 mg使肥胖合并心血管疾病患者的肾脏复合终点发生率降低22%（P=0.02）［57］。司美格鲁肽的肾脏结局研究见表5。

司美格鲁肽心力衰竭结局试验


射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是心力衰竭最常见的类型，部分与全世界范围内的高肥胖率发生有关。大多数的HFpEF患者存在超重/肥胖，内在脂肪堆积通过炎症、容量扩张等参与HFpEF的进展和恶化［68］。合并肥胖的HFpEF患者症状负担重，治疗选择少。STEP‑HFpEF研究、STEFP‑HFpEF DM研究及其汇总分析为HFpEF患者尤其是合并超重或肥胖的HFpEF患者提供了新的方案。


一、STEP‑HFpEF研究
1.研究目的：STEP‑HFpEF研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估司美格鲁肽注射液2.4 mg在改善HFpEF合并肥胖、不合并糖尿病人群心力衰竭相关症状、身体功能及体重方面的疗效［69］。

2.研究设计：研究纳入529例左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥45%、NYHA分级Ⅱ‑Ⅳ、堪萨斯城心肌病调查问卷‑临床汇总评分（Kansas city cardiomyopathy questionnaire‑clinical summary score，KCCQ‑CSS）<90、6 分钟步行距离（6‑minute walk distance，6MWD）≥100 m、BMI≥30 kg/m2的患者，按照1∶1随机分配至司美格鲁肽注射液2.4 mg组和安慰剂组。研究主要终点为基线至第52周的KCCQ‑CSS评分变化、体重变化百分比。次要终点包括6MWD变化值和由死亡、心力衰竭事件、KCCQ‑CSS及6MWD不同变化值组成的分层复合终点赢率，以及C反应蛋白（C‑reactive protein，CRP）变化值［69］。

3.终点数据：从基线到第52周，司美格鲁肽2.4 mg组患者KCCQ‑CSS变化值显著高于安慰剂组［+16.6分对比+8.7分；估计治疗差异（estimated treatment difference，ETD）为+7.8分，P<0.001］，体重变化百分比大于安慰剂组（-13.3%对比-2.6%；ETD为-10.7%，P<0.001）。次要终点方面，司美格鲁肽注射液2.4 mg组6MWD变化值高于安慰剂组（+21.5 m对比+1.2 m，ETD+20.3 m，P<0.001）；分层复合终点（死亡事件、心力衰竭事件、KCCQ‑CSS评分变化和6MWD变化）相对于安慰剂组的赢率为1.72（P<0.001）；CRP水平较基线的变化率优于安慰剂组［-43.5%对比-7.3%，估计治疗比（estimated treatment ratio，ETR）：0.61，P<0.001］。探索性次要终点显示，司美格鲁肽注射液2.4 mg组显著降低N末端B型利钠肽原（N‑terminal pro‑B‑type natriuretic peptide，NT‑proBNP）水平达20.9%；并降低92%的首次心力衰竭事件风险。安全性结果显示，司美格鲁肽注射液2.4 mg组和安慰剂组严重不良事件发生率分别为13.3%和26.7%（P<0.001）［69］。

二、STEP‑HFpEF DM研究
1.研究目的：STEP‑HFpEF DM研究旨在评估司美格鲁肽2.4 mg在改善HFpEF合并肥胖及糖尿病人群心力衰竭相关症状、身体功能及体重方面的疗效［70］。

2.研究设计：该研究纳入616例有心力衰竭症状和体力活动受限的合并T2DM的HFpEF伴肥胖患者，按照1∶1随机接受司美格鲁肽注射液2.4 mg或安慰剂治疗。研究持续时间、主要终点、次要终点与STEP‑HFpEF研究一致［70］。

3.终点数据：主要终点数据显示，司美格鲁肽注射液2.4 mg组患者52周时KCCQ‑CSS变化值显著高于安慰剂组（+13.7分对比+7.3分；ETD为+7.3分，P<0.001），其体重变化百分比大于安慰剂组（-9.8%对比-3.4%；ETD为-6.4%，P<0.001）。次要终点方面，司美格鲁肽2.4 mg注射液组6MWD变化值高于安慰剂组（ETD为+14.3 m，P=0.008）；分层复合终点相对于安慰剂组的赢率为1.58（P<0.001）；CRP水平较基线的变化率优于安慰剂组（ETR：0.67，P<0.001）。安全性方面，司美格鲁肽和安慰剂组严重不良事件发生率分别为17.7%和28.8%（P<0.002）［70］。


三、STEP‑HFpEF和STEP‑HFpEF DM的汇总分析及二次分析
Butler等［71］研究者对STEP‑HFpEF和STEP‑HFpEF DM两项试验进行了预先设定的汇总分析，结果显示，无论是否合并T2DM，司美格鲁肽2.4 mg在肥胖相关HFpEF患者中可显著改善心力衰竭症状和体力活动受限、减轻体重、改善运动功能。这些效果在不同受试者亚组（性别、基线BMI、年龄、种族、地区、基线LVEF、基线NT‑proBNP、基线CRP、收缩压、NYHA心功能分级、袢利尿剂使用情况等）中基本一致。


四、其他研究的心力衰竭结局
SELECT研究预先设定的二次分析也探索了司美格鲁肽2.4 mg对 HFpEF和射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的心血管保护及安全性结果。SELECT研究纳入的17 604例患者中，有4 286例患者基线时诊断为心力衰竭，其中2 273例为HFpEF，1 347例为HFrEF，666例患者无亚型分类。结果显示，司美格鲁肽治疗组基线合并心力衰竭的患者MACE（HR：0.72，95%CI：0.60~0.87）、心力衰竭复合终点（HR：0.79，95%CI：0.64~0.98）、心血管死亡（HR：0.76，95%CI：0.59~0.97）及全因死亡（HR：0.81，95%CI：0.66~1.00）风险降低，与不合并心力衰竭的患者具有一致获益（P交互作用均>0.19）。且在所有评估的终点中，HFrEF与HFpEF患者具有一致获益（P交互作用>0.05）。同时，司美格鲁肽2.4 mg的安全性数据在合并/不合并心力衰竭及不同心力衰竭亚型中差异无统计学意［59］。

FLOW研究预先设定的二次分析显示司美格鲁肽注射液1.0 mg降低T2DM合并CKD人群的心力衰竭事件或心血管死亡风险27%（HR：0.73；95%CI 0.62~0.87；P=0.000 5）；降低心力衰竭事件风险27%（HR：0.73，95%CI 0.58~0.92；P=0.006 8）。在其中698例基线合并心力衰竭的患者中，司美格鲁肽显著降低复合心力衰竭结局27%（HR：0.73，95%CI 0.54~0.98；P=0.033 8）［66］。

此外，对SELECT、FLOW、STEP‑HFpEF、STEP‑HFpEF DM研究的汇总分析纳入了3 743例基线合并HFpEF的患者，结果显示司美格鲁肽可降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭事件的复合终点风险（HR：0.69，95%CI：0.53~0.89；P=0.004 5），降低心力衰竭恶化事件风险（HR：0.59，95%CI：0.41~0.82，P=0.001 9）［72］。司美格鲁肽的心力衰竭结局研究概览见表6［59,66,69‑70,72］。

HFpEF占据心力衰竭患者半壁江山，大多数HFpEF患者存在超重或肥胖、高血压、糖尿病等临床症状。越来越多的证据表明，肥胖和超重不仅仅作为心力衰竭患者的合并症存在，而且可能在HFpEF的发生和进展中起关键作用。与肥胖相关的HFpEF患者有非常高的衰弱症状（包括呼吸短促、运动不耐受、肿胀/水肿）负担和体力活动受限的情况，这些共同导致了患者生活质量的下降［68］。STEP‑HFpEF、STEP‑HFpEF DM研究及其与SELECT、FLOW研究的汇总分析，提供了司美格鲁肽对HFpEF终点影响的精确的评估，打破了所谓“心力衰竭的肥胖悖论”（即肥胖是心血管疾病发生的独立危险因素之一，但在罹患心血管疾病人群中，肥胖患者的预后较无肥胖患者好。肥胖在健康与疾病的不同背景下，发挥了截然相反的作用，这种现象被称为"肥胖悖论"）［73］，推动HFpEF研究向肥胖/超重亚人群研究方向发展，这对临床决策和实践指南都至关重要。此外，该汇总分析提供了大样本人群使用司美格鲁肽安全性的佐证，从分析中我们发现，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组不仅心脏疾病的发病率更低，而且感染性疾病的发病率也更低，这可能来源于司美格鲁肽对慢性炎症状态的改善作用。

近期公布及正在进行中的司美格鲁肽在心、肾中的研究


一、SOUL研究
SOUL研究是一项多中心、随机、平行、安慰剂对照的临床试验，以探索司美格鲁肽片14 mg的心血管获益［74］。研究纳入9 650例≥50岁，基线至少合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管病、症状性周围血管疾病（peripheral artery disease，PAD）和/或CKD中的一种疾病的T2DM患者。患者随机接受司美格鲁肽片14 mg或安慰剂治疗，中位随访时间49.5个月。主要终点为首次发生MACE的时间；确证性次要终点包括复合终点（心血管死亡、肾性死亡、eGFR持续降低≥50%、起始肾脏替代治疗）、心血管死亡、主要肢体不良事件（急性肢体缺血住院、慢性肢体缺血住院）。2025年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）年度会议上公布的SOUL研究的结果表明，相比于安慰剂，司美格鲁肽片14 mg降低MACE风险达14%（HR：0.86，95%CI 0.77~0.96；P=0.006），达到其主要终点，不良反应发生率与安慰剂组相似［74］。


二、STRIDE研究
STRIDE研究是一项多中心、随机、平行、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，以评估司美格鲁肽1.0 mg对于合并PAD的T2DM患者的获益［75］。研究纳入792例合并症状性PAD的成人T2DM患者，随机接受司美格鲁肽注射液1.0 mg或安慰剂治疗，持续52周。主要终点为治疗52周时的最大步行距离变化；确证性次要终点包括随访至57周的最大步行距离变化，52周时的血管健康生活质量问卷‑6（vascular quality of life questionnaire‑6，VascuQoL‑6）评分变化、52周时的无痛步行距离变化。2025年ACC会议上公布的STRIDE研究结果表明，相比于安慰剂，司美格鲁肽注射液1.0 mg在第52周时最大步行距离提高13%（ETR为1.13，95%CI：1.06~1.21，P=0.000 4)，具有优效性和临床意义。相较于安慰剂，在所有确证性次要终点方面均达成优效性，不良反应发生率与安慰剂组相似［75］。


三、REMODEL研究
REMODEL研究是一项探索司美格鲁肽注射液1.0 mg肾脏获益机制的研究。纳入106例成人T2DM合并CKD［30 ml·(min·1.73 m2)-1≤eGFR≤75 ml·(min·1.73 m2)-1，20 mg/g≤UCAR<5 000 mg/g]的患者，随机接受司美格鲁肽注射液1.0 mg或安慰剂治疗，治疗持续52周。研究主要终点评估基于肾脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的特定序列，包括肾脏氧合变化、血流灌注变化及炎症变化；次要终点评估基于对嵌套队列进行的肾脏活检结果，包括第52周的肾内基因表达变化和肾小球基底膜宽度变化；其他次要终点包括MRI显示的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC），用以评估肾脏纤维化程度，以及尿钠水平、白蛋白排泄率及肌酐清除率［76］。

小结与展望


新型长效GLP‑1RA司美格鲁肽，在不同剂型、不同剂量和给药方式下展现出多重优势。随着临床循证医学证据的积累，司美格鲁肽作为GLP‑1RA的代表性药物被证实能有效降低心血管代谢风险，具有降糖和/或减重的作用，并展现了心、肾获益与良好的安全性。基于大量的循证医学证据［52‑53］，国际和国内相关临床学术组织制订的临床实践指南已经将司美格鲁肽推荐为T2DM、T2DM合并ASCVD、超重/肥胖合并ASCVD患者改善预后的优选治疗药物［12,61］。步行距离和生活质量。正在开展的REMODEL研究更将从不同角度进行心、肾领域的探索，结果令人期待。

在诸多令人振奋的试验结果面前，我们也不能忽视目前GLP‑1RA类药物共存的问题。尽管在上述临床试验中，司美格鲁肽组患者不良反应多为轻至中度，且以胃肠道不良反应为主，但在实际应用中，仍存在包括可能的胰腺炎风险、潜在的甲状腺髓样癌风险及对肥胖患者肌肉量的不良影响。在准备给符合适应证的患者处方时，应当对患者血脂，尤其是甘油三酯的水平进行密切监测；此外，对于存在甲状腺髓样癌和多发性内分泌腺瘤病2型家族史的患者，建议选择其他类别的药物。而对于存在肌少症的患者，联合使用抗肌肉生长抑制素抗体或许是未来的选择。

伴随代谢紊乱患者的管理进入到CKM综合征共管的时代，我们也梳理了以司美格鲁肽为代表的GLP‑1RA在CKM综合征各个阶段的适用可行性：对于1期存在超重/肥胖的患者，具有体重管理适应证的GLP‑1RA、适合在控制饮食和增加运动的基础上、体重管理仍不达标或存在超重相关合并症的患者的长期体重管理；对于2期合并代谢危险因素的患者，应当对患者心血管疾病/CKD风险进行评估，并对高危患者予以GLP‑1RA的治疗；而对于已经合并亚临床/临床心血管疾病/CKD的患者，则建议根据目前临床获批适应证情况积极地给予GLP‑1RA的治疗，除非患者不耐受或存在禁忌证。

实际上，司美格鲁肽已经超越心血管治疗领域，目前在其他领域也展现了相当的前景。代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease，MASLD）多系统紊乱，可能进展至代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis，MASH）和肝纤维化，增加心血管事件及死亡风险。一项Ⅱ期临床研究证实司美格鲁肽0.4 mg/d可使43%的MASH患者肝纤维化程度显著改善［77］，目前ESSENCE研究Ⅲ期临床试验也正在进行中，司美格鲁肽注射液2.4 mg有潜力成为MASH的有效疗法。在神经退行性疾病中，动物研究已发现司美格鲁肽可以改善淀粉样蛋白沉积，具有提高神经退行性疾病的认知能力和营养神经的作用［78］，现已有2项Ⅲ期临床试验——EVOKE研究、EVOKE Plus研究正在探索司美格鲁肽片14 mg对早期阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者的疗效。

此外，司美格鲁肽对于存在代谢紊乱且心血管疾病高风险的其他人群，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）中的应用亦有个案报道［79］。合并PCOS的超重/肥胖患者较单纯性超重/肥胖患者具有更高的心血管代谢风险，并常常存在GLP‑1分泌缺陷，参与了PCOS患者胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及代谢紊乱的发生。GLP‑1RA在减轻PCOS患者体重、改善IR的同时，还在调节糖脂代谢、降低MASLD及心血管疾病风险上具有潜在的获益。而对于当下日益严峻的儿童/青少年超重/肥胖的公共卫生问题，除从政策上管理及加强健康宣教外，探索适用于生长发育期超重/肥胖人群的药物也迫在眉睫。作为减重及代谢管理药物的一支劲旅，2022年发表于NEJM的STEP TEENS试验提示司美格鲁肽2.4 mg注射液在肥胖青少年体重管理上的临床有效性，并被FDA批准用于年龄≥12岁肥胖青少年的慢性体重管理［80］。当然，GLP‑1RA对儿童/青少年生长发育的长期影响还需要更多真实世界的数据来给我们答案。我们期待GLP‑1RA制剂在更大范围的代谢紊乱人群中呈现获益，为这些疾病的治疗提供新的选择。

  • 作者： 高稳    李勇   

  • 作者单位： 复旦大学附属华山医院心内科   

  • 通信作者： 李勇，Email：liyong606@126.com

  • 关键词： 司美格鲁肽；心血管；肾脏

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2025.1000190

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2024-12-13

  • 录用日期： 2025-06-11

  • 本文编辑： 常青云

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无



    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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