综述

去肾交感神经术治疗高血压研究进展

张鲁辰 贾硕 李月平 周玉杰 史冬梅

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引用格式： 张鲁辰，贾硕，李月平，等. 去肾交感神经术治疗高血压研究进展［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2024，7:e1000172(2024‑09‑27). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/352. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000172.

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发布日期： 2024/09/27    浏览量： 2686 次

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去肾交感神经术治疗高血压研究进展
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去肾交感神经术治疗高血压研究进展
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引言


高血压是导致城乡居民心血管疾病死亡最重要的危险因素之一，随着高血压流行趋势日益严重，已成为全球重大公共卫生问题。据统计2012—2015年中国≥18岁居民高血压患病率约为27.9%，中国成人高血压患病人数约为2.45亿［1］。研究表明，收缩压每降低10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），可使心血管疾病的相对风险降低17%，总死亡率降低13%［2］。虽然降压药物种类繁多，但对于很多患者来说，长期用药的治疗方案存在依从性差和血压达标率低等问题。此外，在严格控制血压的情况下，仍有15%~18%的高血压患者最终诊断为难治性高血压（resistant hypertension，RH）［3］。已有研究表明，高血压患者中交感神经系统均存在不同程度的激活，且交感神经激活程度与患者血压水平呈正相关［4］。经导管去肾交感神经术（renal denervation，RDN）作为一项微创介入治疗手段，通过破坏肾动脉壁内的交感神经纤维，降低全身交感神经兴奋性来达到降压的目的。2009年Krum等［5］首次报道了利用RDN治疗RH的临床研究（SymplicityHTN‑1），随后2010年该团队再次报道临床前试验结果，显示RDN可显著且安全降低血压。随着消融器械不断完善且制定了更科学严谨的临床试验标准，自2015年开始，高质量随机对照研究DENERHTN［6］、SPYRAL HTN‑ON Med［7］和SPYRAL HTN‑OFF Med［8］等结果相继公布；除此之外，我国最新两项大型随机、假手术对照研究，Netrod‑HTN研究［9］和SMART研究［10］的阳性结果再次证实RDN的有效性和安全性，并可减少心血管不良事件发生率和死亡率，有望成为治疗高血压的有力治疗措施。高血压既往以药物治疗为主，但药物治疗存在依从性差、药物不良反应大等问题，而RDN的出现有望打破药物治疗的局限性。在最新的国内外高血压治疗指南和共识中，RDN作为一种安全性高、效果确切的治疗方式，越来越受到关注和推荐。RDN治疗与生活方式的改变及药物治疗一起成为高血压治疗的“三驾马车”。

肾交感神经与高血压


肾脏受交感神经支配，主要是肾上腺素能纤维，其神经末梢通过释放去甲肾上腺素调节控制肾脏活动。人体多数器官同时会接受交感神经和副交感神经的双重支配，但在肾脏仍有争议。2016年van Amsterdam等［11］进行尸体解剖，通过一氧化氮合酶免疫组化标记，证实交感神经、副交感神经和传入神经存在于肾动脉附近，占总神经的73.5%、17.9%和8.7%，但仍有学者并不认为一氧化氮合酶是副交感神

经支配的特异性和选择性标志物的证据，因为肾脏感觉神经元也存在一氧化氮合酶［12］。迄今为止，尚无充足的证据证明人体肾脏受交感神经和副交感神经的双重支配。肾脏交感神经支配的神经通路起源于T9~T3的脊髓中间侧柱［13］，包括肾交感传入神经和肾交感传出神经，在肾动脉内、中、外膜均有分布，与化学和压力感受器的神经纤维交织成网状分布在肾动脉外膜和整个肾脏［14⁃15］。肾脏接收来自中枢神经系统的传出交感神经信号，同时，它们还通过传入交感神经纤维向中枢神经系统传递信息［16］。肾脏传入神经主要源于肾盂、大血管和肾脏结缔组织，机械感受器和化学感受器都提供反馈来刺激肾传入神经系统，肾内的病理状况如缺血、低氧、腺苷、氧化性应激及其他原发性肾病都可以使它激活，在调节心脑血管功能中发挥重要作用；传出神经纤维主要支配包括肾血管、肾小管上皮细胞及球旁器［17⁃18］。肾交感神经兴奋能增加去甲肾上腺素的产生和释放，引起β1受体、G蛋白耦联腺苷酸环化酶的激活和环腺苷酸水平的增加，从而导致肾素释放、血管紧张素Ⅱ水平升高，激活肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（renin‑angiotensin‑aldosterone system，RAAS）。同时还可激活α受体，引起钠钾泵激活和平滑肌收缩［5］。因此，肾交感神经兴奋，不仅在肾脏发挥调节肾脏水钠重吸收和循环血容量的作用［19］，还影响神经支配的所有器官，如直接控制外周血管阻力，直接影响心脏收缩力、频率和节律。肾‑心交感神经环路的存在，使肾交感神经可通过星状神经节直接与心交感神经联系［20⁃21］，肾交感神经通过上述机制使全身交感神经、心交感神经和RAAS激活，导致自主神经功能失衡、心肌细胞凋亡和纤维化引起心脏结构重构［22］，加重心脑肾等靶器官损害，这种正反馈机制导致心血管事件的恶性循环。

RDN的发展历程


早在20世纪40年代，已有学者通过外科手术对交感神经进行干预，当时手术方法为非选择性切除内脏交感神经，患者高血压得到了明显的控制，但在术后随访中发现了严重的手术并发症，影响了患者预后及生活质量，所以未能得到大范围推广［23］。比后国内外学者们开展了多项RDN临床试验以评估其可行性及安全性。经导管射频RDN于2007年首次用于人体试验，第一代代表产品是美敦力公司（美国）的SymplicityFlexTM，系单电极线型射频导管。2009年Krum等［5］首次报道了Symplicity HTN‑1研究，开展RDN治疗RH的临床研究，结果显示45例RH患者RDN术后12个月诊室血压较基线下降27/17 mmHg，但该研究的主要问题是未设置对照组和未采用盲法。随后2010年该团队开展了Symplicity HTN‑2研究，即对Symplicity HTN‑1进行了扩展研究，为一项前瞻性、多中心、开放、随机对照研究［24］。研究入选106例患者并随机分组（RDN组52例，对照组54例），对照组继续使用原药物治疗方案，RDN组在药物治疗的同时接受RDN治疗，除非特殊需要，患者在试验期间不允许调整药物，随访6个月后的结果显示，患者血压较基线水平下降33/11 mmHg，且均未发现明显不良反应，再次证实了RDN治疗高血压的可行性和安全性，之后在2014年研究者先后报道了这2项研究的3年术后随访结果［25⁃26］，均未发现患者血压有反弹迹象和远期严重并发症，因此RDN在医学界引起了广泛关注和研究热潮，欧洲高血压协会将此技术写入2013年RH的临床治疗指南［27］。但以上研究存在未设置假手术对照、样本量小及没有采取动态血压作为观察指标等问题，制约了RDN的远期推广和应用。2011年研究者设计了SYMPLICITY HTN‑3研究，即一项RDN治疗RH更科学严谨的关键性实验研究［28］，这是一项多中心、单盲、前瞻性、随机假手术对照研究。该研究纳入来自美国88个医疗中心的535例RH患者，以2∶1随机分为RDN组（364例）和假手术组（171例），所有患者继续服用降压药物。该研究的主要终点是诊室血压从基线至治疗6个月后的变化和主要不良事件发生率，次要终点为动态血压变化。随访6个月时，2组的诊室血压及动态血压降低幅度差异均无统计学意义。SYMPLICITY HTN‑3的阴性结果引起业界激烈讨论和对RDN有效性的质疑，认为此研究采用的第一代RDN导管存在消融不完全的问题，可能与术者经验、导管设计和射频消融技术本身有关，也可能与缺乏药物依从性监管、种族差异（非裔入选过多）等有关［29⁃30］。

早期学者认为肾交感神经由腹主动脉发出的主肾神经结沿着肾动脉管腔近端向远端逐渐延伸，肾动脉近端汇聚的神经数量较多且大，所以第一代导管在肾动脉近端靶点进行消融［31］。后来从解剖学上人们认识到肾神经在肾动脉径向分布上并非均匀，Imnadze等［32］对人肾动脉行组织切片染色发现肾动脉周围神经分布腹侧多于背侧，近端少于远端，此外在近端肾动脉有腹腔神经节和腰交感神经节分支分布［33］，所以当对肾动脉口部和近端靶点进行消融时，会对神经分支造成一定的损伤，并且需要对50%以上面积的交感神经进行消融才能达到降低交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）活性的目的，消融与主动脉相距>6 mm的位点可破坏超过85%的神经，神经纤维在肾动脉远端更集中靠近管腔，所以对肾动脉中远端及其分支消融提供了更佳选择［34］。第二代RDN研究较第一代进行了以下改进：（1）采取更先进的消融设备和消融策略；（2）研究设计上采取更严格的纳入标准，设计了假手术组；（3）研究实施上更严格地管控降压药物的使用，让更有经验的术者实施RDN，并且采取动态血压作为终点事件。第二代增加了对远端肾动脉主干和分支的消融，消融点数从原来每侧平均5个点增加到20个点［35］，极大地提高了RDN的疗效。目前国际上临床证据确切的新一代美敦力Symplicity Spyral（美国）多极肾动脉射频消融导管，采用多电极射频消融导管头端为螺旋形的设计，分布有4个电极，能同时完成4个位点的消融，不仅定位准确，消融充分，并且在肾动脉主干及分级都可以使用。因为导管头端为螺旋形设计，被血管束缚后可发生螺旋形形变，径向支撑力大，从而保持血管开放，抵抗电极温度升高时诱发的肾动脉痉挛，保障血流通过，因此具有贴壁效果好、操作简单、手术用时短、消融效果更好、安全性高的特点。手术过程仅耗时1.5 h，先经股动脉穿刺，经指引导管将多电极射频消融导管送抵肾动脉，术中消融了双肾主干及分支动脉中符合治疗条件的靶点，对肾动脉进行了全面、完整的消融。2015年，一项前瞻性随机对照研究——DENERHTN试验取得了阳性结果［36］，该研究纳入标准为连续4周每天接受吲达帕胺1.5 mg+雷米普利10 mg（或厄贝沙坦300 mg）+氨氯地平10 mg治疗后动态血压结果证实为RH的患者，比较了联合治疗组［RDN联合标准的降压阶梯治疗（standardized stepped‑care antihypertensive treatment，SSAHT）］和单独SSAHT组（单独SSAHT治疗）的血压变化，6个月后联合治疗组基线校准日间平均血压低于单独SSAHT组5.9 mmHg。该研究重点评估了用药依从性，并且RDN均在经验丰富的介入术者指导下进行。同年发布的Prague15研究［37］是一项多中心随机试验，该研究比较了RDN和强化降压药物治疗方案治疗RH的有效性，该研究纳入多中心共106例RH患者，并排除继发性高血压患者，随机分为强化药物治疗组（54例）和RDN组（52例），其中强化药物治疗组患者在能耐受且无禁忌证的情况下服用螺内酯25 mg/d，以24 h动态血压和从基线到6个月时的差异作为研究的主要终点。随访6个月后发现RDN组24 h平均收缩压下降8.6 mmHg、平均舒张压下降5.7 mmHg；强化药物治疗组24 h平均收缩压下降8.1 mmHg、平均舒张压下降4.5 mmHg。研究发现两组均能明显降低血压，组间差异无统计学意义。在前期实验基础上，美敦力公司设计了2项坚持服用稳定降压药的SPYRAL HTN‑ON Med和未服用降压药的SPYRAL HTN‑OFF Med研究［38⁃39］，均为多中心、随机、假手术对照、单盲的临床试验，纳入了诊室收缩压为80~150 mmHg、舒张压≥90 mmHg且动态收缩血压为140~170 mmHg的患者80例，分为RDN组（38例）和假手术组（42例），取尿液分析降压药物以调查患者的依从性，均以第二代RDN进行肾动脉主干和分支消融。SPYRAL HTN‑ON Med研究随访6个月，RDN组24 h平均收缩压下降9 mmHg，平均舒张压下降6 mmHg；SPYRAL HTN‑OFF Med研究经3个月随访，RDN组24 h动态收缩压平均下降5.5 mmHg、舒张压下降4.8 mmHg，假手术组血压无显著降低。这2项研究充分肯定了RDN降压的有效性。RADIANCE‑ HTN SOLO研究［40］旨在评估未使用降压药物的情况下，基于血管内超声消融导管的RDN对收缩压和舒张压同时升高的轻中度高血压患者的降压效果，6个月随访结果表明，经血管内超声RDN的降压效果可维持至6个月，并可减少降压药物的使用量。2020年发布的SPYRAL HTN‑OFF MED Pivotal研究［41］结果显示，对基线诊室血压在150~180 mmHg的未服降压药患者直接行RDN也能显著降低血压。我国2项最新的Netrod‑HTN研究［9］和SMART研究［10］均为多中心、前瞻性、假手术对照随机临床试验，纳入了在规范化应用抗高血压药物治疗至少4周后诊室收缩压为150~180 mmHg的患者，但Netrod‑HTN研究中符合条件的患者需要经过4周标准化药物导入期（硝苯地平控释片+氢氯噻嗪），最终符合条件的患者共205例，按2∶1随机分成RDN组（139例）和假手术组（66例）。Netrod‑HTN研究结果显示，与基线相比，术后6个月时RDN组诊室收缩压显著降低，且优于假手术组[（-25.2±13.9) mmHg比(-6.2±12.5) mmHg，P<0.001]；次要疗效终点方面，术后6个月RDN组诊室舒张压降低显著且优于假手术组[（-12.6±9.0) mmHg比(-2.5±9.2) mmHg，P<0.000 1]。术后6个月RDN组的24 h动态收缩压和舒张压降低幅度也显著优于假手术组[（-12.4±12.4） mmHg比（-3.7±12.5） mmHg，P<0.000 1；（-6.4±7.7） mmHg比（-1.3±7.4） mmHg，P<0.000 1]；安全性终点方面，两组均未发生与器械相关的并发症。SMART研究设置了诊室收缩压达标率（<140 mmHg），在RDN组与假手术组之间呈非劣效，而药物负荷指数为优效的联合终点，这2项研究的阳性结果进一步增加了经导管射频RDN降压治疗有效性的中国证据。主要试验汇总结果见表1。

RDN手术方式


随着RDN临床疗效试验的深入研究，消融器械设计技术不断研发和进步，RDN的消融方式不断拓展，包括射频、冷冻、超声、微波和化学消融等，近年来射频已成为能量源的首选［42⁃49］。

一、射频消融器械
射频本质上是一种高频交流变化的电磁波，利用热效应直接接触肾动脉内膜，不断加热逐点消融，直达位于肾动脉外膜及周围的肾交感神经，使其发生凝固性坏死，达到降压效应。交感神经纤维缠绕在肾动脉外膜，与管腔的距离集中在1.0~3.5 mm［50］，但消融能量来源于温度损伤，仅能达到3~4 mm的损伤深度，存在交感神经消融不完全的可能。随着对肾动脉解剖和空间位置理解的认识愈来愈深，RDN的靶点位置也趋于全面、合理，总体趋势从单级线性向多级螺旋、球囊环形发展，消融位点更加全面，增加了对远端肾动脉主干和分支的消融，极大地提升了RDN的有效率。根据消融电极形状分为射频导管消融器械和射频球囊消融器械。

（一）射频导管消融器械
1.Symplicity Spyral TM多电极肾交感神经消融系统：针对SymplicityTM导管消融系统手术时间较长的问题，美国美敦力公司开发了Symplicity Spyral TM多电极导管消融系统。该系统具有4个电极，可以在4个象限同时进行消融，每次消融脉冲持续60 s，可以达到70~80个点的消融，以螺旋方式提供射频能量，其消融周期为1 min，可选择性进行消融，具有高度血管顺应性，可对肾动脉分支消融，保证了消融靶点全方位进行，已用于Spyral HTN‑OFF MED试验和Spyral HTN‑ON MED试验，Spyral HTN‑OFF MED试验经3个月随访，RDN组24 h动态收缩压平均下降5.5 mmHg，Spyral HTN‑ON MED试验随访6个月，RDN组24 h平均收缩压下降9 mmHg，而假手术对照组血压下降差异无统计学意义，研究结果证实了RDN的有效性和安全性。

2.St.Jude Enlig HTNTM肾交感神经消融系统：EnligHTN系统为美国St.Jude医疗公司设计，由射频导管、射频消融发生器及射频导引导管组成，具有4个独特篮网状电极的8 F多电极消融导管器械，可依次进行4个靶点的消融操作，可快速、有效、精准进行导管操作，因此可以减少消融过程中导管操作的次数、透视时间和造影剂的用量，目前已更新至第二代，相较第一代有效性及消融速度明显提升。EnligHTN Ⅰ［51］研究纳入46例RH患者，术后1个月后患者收缩压和舒张压平均降低28 mmHg和10 mmHg。EnligHTN Ⅱ［52］研究纳入39例RH患者，结果显示手术时间明显缩短，且术后半年患者诊室收缩压和舒张压较基线下降25.2 mmHg和7.3 mmHg，无严重并发症发生，证实可实现安全、有效和长久地实现肾交感神经消融。

3.Flash Point TM多极肾动脉射频消融：Flash Point TM系统是多极肾动脉消融导管，由上海微创电生理医疗科技股份有限公司生产，含有4对电极，可用于冷盐水灌注下消融，使其在肾动脉弯曲处可更好地与血管壁贴壁消融能量，且可减少内膜损伤，同时达到局部消融点有效降温的效果。此外该器械无需调整电极具体位置，大大减少了手术时间且降低射线暴露时间。2016年，犬动物模型实验术后组织病理学检查结果显示，运用Flash Point TM射频消融器械消融，肾交感神经可得到有效损毁，未见术后并发症［53］，目前不足之处在于未进行高血压临床研究，其降压效果需要进一步临床试验证实。

4.Sy Map Cath TM导管与SYMPIONEER S1TM消融仪：苏州信迈医疗科技股份有限公司推出的Sy Map Cath TM消融导管与配套的SYMPIONEER S1TM神经刺激射频消融仪系统拥有全球知识产权，利用该系统可一次性完成肾神经标测、肾交感神经消融和RDN术后的即时评价3个过程。SMART试验［10］是一项前瞻性、多中心、单盲法、随机对照研究，纳入220例服用至少2个抗高血压药物4周后，血压仍未控制的患者，被随机分配到RDN组（n=110）或假手术组（n=110），随访6个月后，24 h收缩压和服用药物数量明显减少，研究证实RDN在治疗未控制的高血压患者的有效性和安全性，并且是目前唯一证实RDN术后减少降压药物数量仍可使血压达标的大规模临床研究。

5.Iberis 系统：Iberis系统为我国自主研发的消融器械，采用螺旋4电极结构，头端采用镍钛记忆合金，可自动恢复成螺旋状，根据血管尺寸自动贴合血管，使得每个电极都与血管壁接触，降低操作难度的同时，也进一步确保贴壁与消融效果，主机兼具阻抗和温度实时监测功能，在确保消融效果实时评估的同时充分确保患者安全。消融导管匹配6F指引导管，为全球唯一同时兼容桡动脉和股动脉入路的RDN产品，可明显减少血管并发症。一项共纳入217例患者的前瞻性、多中心、随机对照试验［54］，1∶1随机分配到RDN组和假手术组，随访6个月后，RDN组24 h收缩压下降11.93 mmHg，与假手术组（-2.58 mmHg）相比降低9.35 mmHg，差异有统计学意义（P<0.000 1）。


（二）射频球囊消融器械
1.Vessix V2肾交感神经消融系统：Vessix V2系统为美国Vessix公司生产，2012年5月取得欧盟的欧洲合格评定（Conformité Européenne，CE）认证，由射频发生器、整体交换型球囊导管和位于其上的双电极组成，射频发生器采用一键式操作，可以同时将射频能量传输到8对电极，所有数据自动储存，球囊适用于直接3~7 mm直径的肾动脉，通过充气球囊固定、阻断管腔内血流，并直接接触血管壁发出射频能量，从而可以避免血流造成的能量损失，每个消融电极都有温度传感器，射频温度为68 ℃、功率<1 W、时间30 s，可极大地减少手术时间，减轻患者痛苦，缩短射线暴露时间并减少造影剂剂量。由Vessix公司发起的非随机前瞻性的多中心单队列Reduce‑HTN研究［55］对146例患者进行6个月随访，发现其平均诊室血压降低24.7/10.3 mmHg，动态血压降低8.4/5.9 mmHg，未发现严重并发症，证实其在降低血压方面的安全性和有效性。

2.The Covidien One Shot TM肾交感神经消融系统：One Shot系统为美国Covidien公司生产的冷盐水灌注球囊螺旋导管器械，于2012年2月通过欧盟的CE认证，主要由灌注射频球囊导管和射频发生器构成。灌注射频球囊导管为整体交换球囊系统，其远端有个充满1个大气压气体的非顺应性球囊，球囊表面缠绕螺旋射频消融电极，可以进行单点消融，球囊扩张后可使电极与肾动脉壁接触，仅需一次2 min放电即可完成单侧肾动脉消融，缩短了消融时间。Ormiston等［56］进行了RHAS研究，纳入9例行RDN术患者，术后1、3、6、12个月收缩压分别下降(30.1±13.6)、(34.2±20.2)、(33.6±32.2)和(30.6±22.0) mmHg。2015年，Verheye等［57］进行了RAPID试验，纳入50例诊室收缩压≥160 mmHg且服用3种降压药（包含利尿剂）的高血压患者，评估了使用One Shot系统进行RDN术后6个月诊室收缩压变化，随访结果显示，与基线相比，术后6个月平均诊室血压下降20/8 mmHg，24 h平均动态血压下降11/6 mmHg，12个月时平均诊室血压下降22/8 mmHg。两项研究均无手术相关不良事件发生。One Shot系统优势在于消融时间短，患者痛苦小，同时盐水灌注可以减轻靶目标周围组织损伤。不同射频消融系统特点对比见表2。


二、超声消融系统
超声是一种频率>20 000 Hz的机械波，是机械振动能量的一种传播形式。其生物学效应包括机械效应、空化效应和热效应，其中热效应是超声消融的主要机制。当超声在人体组织中传播时，机械能量不断被组织吸收而变成热量，而使组织温度升高和达到消融效应。超声消融器械是一种在不接触肾动脉内膜情况下，通过血管内导管或体外声波发射器发出高频率超声波能量实现动脉外膜交感神经环状消融的器械，具有血管内远距离传送能量、交感神经消融充分和保护肾动脉内膜等特点［58］。利用超声波的特性及神经组织对超声波的敏感性，超声能源已成为RDN治疗高血压的新型能源。目前该类型器械主要包括Paradise系统和TIVUS系统等。

Paradise超声消融导管系统核心是球囊中的管状超声换能器，消融导管是6 F的整体交换型球囊导管，能在不与血管壁直接接触下进行环状消融，产生的消融能量环能够阻断交感神经传导，同时水循环球囊保护动脉管壁。RADIANCE‑HTN SOLO研究［59］2个月随访结果显示，超声介导的RDN组（72例）较假手术组（74例）日间动态收缩压下降6.3 mmHg，未报道相关不良事件。术中出现最多的不良反应为疼痛，均能自行缓解。最新的一项RADIANCE Ⅱ研究［60］，患者以2∶1的比例随机分配至超声RDN组（150例）和假手术组（74例），通过超声RDN治疗白天动态收缩压平均下降（7.9±11.6） mmHg，与假手术组的（1.8±9.5） mmHg差异有统计学意义［组间差异-6.3 mmHg，95%置信区间（confidence interval，CI）：-9.3~-3.2 mmHg，P<0.001］。在整个24 h的昼夜节律中，超声RDN治疗带来了稳定的血压降低。在7个次级血压下降结果中，通过超声RDN治疗与假手术相比可显著改善6个血压指标。2组均未报告任何严重不良事件。未来有待于更多大规模和长时间随访的临床研究进一步验证RDN的长期有效性及安全性。


三、冷冻消融系统
冷冻消融器械通过在消融靶点部位释放制冷剂，利于气化时带走大量热量使消融区域的温度快速降低，导致组织深度冷冻，使局部神经组织坏死，实现交感神经传导阻断作用，具有操作简单、消融更彻底、内皮损伤小、血栓风险低和血管狭窄等并发症少的特点。Cryo‑RDN（上海康沣生物科技有限公司）为肾交感神经的冷冻消融导管系统。该系统以-68 ℃以下低温可造成细胞不可逆损伤为理论基础，以液氮为制冷剂，通过冷冻球囊对肾交感神经进行消融。具有神经损伤完全（360°环面消融），消融位置精确，操作便捷，手术时间短，术后血管内皮损伤小，不易导致血栓形成等特点。2015年11月实施了世界首例深低温冷冻消融去肾动脉交感神经术，利用Cryo Focus冷冻消融导管分别于左右肾动脉主支中段行冷冻消融3 min，收缩压和舒张压从术前170 mmHg和90 mmHg降至术终130 mmHg和70 mmHg，患者无特殊不适；并于2016年2月16日又顺利完成了全球第2例。早在2014年和2016年研究者已在动物模型上使用冷冻球囊RDN［61⁃62］，前者证实冷冻消融组去甲肾上腺素水平较对照组减少89.85%。冷冻球囊消融使收缩压从基线(145.5±10.0) mmHg降至术后(119.0±14.1) mmHg，后者证实冷冻球囊RDN组不仅降低平均压，而且降低血浆和肾组织血管紧张素Ⅱ水平。


四、化学消融系统
化学消融系统的原理是通过应用微导管向肾动脉外膜间隙交感神经分布部位注射神经毒素物质，如无水酒精、肉毒毒素、长春新碱，使神经坏死，起到交感神经阻断的作用。Bullfrog微注射导管进入肾动脉后仅需2个大气压的低膨胀压力即可使球囊充气扩张，令微针从球囊内突出并穿透血管壁，进而对血管周围输注药物。利用Bullfrog微注射导管可通过动脉壁向肾动脉外膜层的神经组织直接注入神经毒素类药物，从而抑制交感神经系统活性。Peregrine微注射导管经股动脉插入后转向肾动脉内，通过末端的三根微针同时向肾动脉外膜注射0.3 ml的96%~98%脱水乙醇，这种神经溶解剂可通过损伤血管外膜表面的神经实现去肾交感神经支配。Fischell等［63］研究发现，使用低剂量的乙醇直接注入外膜间隙介导的RDN治疗高血压后6个月，受试者平均降压药数量从3.4种（基线）降低到2.0种，平均诊室收缩压下降24 mmHg。由于肾动脉存在解剖差异等原因，部分患者无法有效地进行肾动脉射频消融术或血管内穿刺药物灌注消融。近来发展出的CT或MR引导下的经皮穿刺肾血管外药物消融，或能为RDN的现有模式带来新思路。

RDN目标人群的筛选


确定和选择合适的患者十分重要，这是RDN适用性和成功性的关键决定因素。RDN通过破坏位于肾动脉附近的交感神经来中断肾交感神经活动，阻断肾和中枢交感神经系统之间双向信号传递，从而达到降压效果。RDN可能逆转一些与高血压相关的病理变化，如肾素分泌增加、水钠潴留、心肌重构或心律失常等，并对亚洲人可能具有更特殊和重要的临床意义，亚洲人对血压管理控制更差，且具有更高的盐摄入量、更高的盐敏感性、更高的清晨血压，且亚洲人血压与心血管疾病之间关联更强［64］。理论上来说，SNS过度兴奋的高血压患者是理想的目标人群。除了医师对高血压的认识之外，患者的观点和偏好也是控制其高血压的重要决定因素。在一项流行病学调查中，大约三分之一的高血压患者倾向于选择RDN而不是药物治疗来控制其升高的血压，特别是年轻、男性、有药物不良反应且依从性差的患者，更倾向于选择RDN而非药物治疗。此外，患者对RDN的偏好似乎与血压水平和药物数量无关，事实上，没有用药的高血压患者反而对RDN的偏好是最高的［65］，这就需要医患双方在实施RDN前进行充分有效的面谈和沟通，充分告知患者RDN的获益和风险，需要考虑RDN的预期益处、安全性、成本和手术可接受性。

一、RDN的适应证
RDN治疗的适应证包括［66⁃67］：（1）难治性高血压，即在改善生活方式的基础上应用可耐受的足量且合理的3种或3种以上降压药物（包括利尿剂）治疗至少1个月后，诊室收缩压和舒张压仍≥150 mmHg和90 mmHg或24 h 收缩压≥135 mmHg，或至少需要4种降压药物才能使血压达标，需排除患者的不良生活方式如钠盐摄入、患者的依从性差、血压测量和评估误差、白大衣高血压、治疗策略不当及继发性高血压等多方面因素，以确定RDN降压治疗的利弊，当利大于弊时，RDN可以考虑作为降压治疗的策略之一；（2）未经药物治疗的原发性高血压也可将RDN作为治疗方案之一；（3）心血管风险较高的高血压患者应优先治疗，这些患者可能存在不良心血管事件或靶器官损伤，如代谢综合征、阵发性心房颤动、心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以及慢性肾脏病，这类患者使用RDN治疗不仅降低血压，对其合并症也能带来额外获益；（4）由肾交感神经系统过度激活引起的高血压，如夜间高血压、清晨高血压等；（5）收缩期‑舒张期联合高血压患者相较单纯收缩期高血压患者的效果和获益更大；（6）继发性高血压的病因已得到治疗,但血压仍未得到控制；（7）有多种合并症需多药配伍治疗的高血压患者，这些患者面临服用错误药物、错误剂量和药物间相互作用的风险；（8）对降压药物不耐受或依从性极差以及不愿接受药物治疗的患者；（9）患者自身对手术的意愿。

开展RDN治疗的中心应该同时具有高水平的高血压诊断和治疗中心及高水平的介入性血管治疗中心。必要时与肾科、血管外科和麻醉科医师组成多学科团队，共同协商决策。同时由经验丰富的介入专家实施手术，具备合适的成像和导线/导管技能及设备，而介入诊疗医生参与RDN治疗全过程管理。在进行共同治疗决策制定时，应该进行充分的知情告知和患者教育，应该充分告知患者RDN治疗的获益、局限性以及相关风险。


二、RDN的禁忌证
治疗的禁忌证包括［67⁃69］：（1）髂动脉/股动脉狭窄导致无法插入导管;（2）孕妇、哺乳期及计划怀孕的患者;（3）单侧或双侧肾动脉形状结构不适宜手术的患者（肾动脉狭窄>30%、肾动脉瘤、肾动脉畸形或肾动脉纤维肌发育不良）;（4）肾移植患者;（5）既往接受过肾动脉介入治疗;（6）估算肾小球滤过率<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1;（7）有明显出血倾向及血液系统疾病;（8）有急性或严重全身感染;（9）3个月内有心血管事件（稳定或不稳定型心绞痛、心肌梗死）、脑血管事件（卒中、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）;（10）伴有腹主动脉瘤的患者;（11）术者认为不适宜行此手术的患者。

RDN的并发症及处理


RDN可能存在一些安全性问题，除了与股动脉穿刺相关的风险（低于1%）和患者的辐射暴露之外，目前没有发现任何与RDN相关的安全性风险增加。在SYMPLICITY HTN‑3试验［28］中，364例患者中有1例（0.3%）出现血管通路并发症。一项纳入50个RDN研究包含5 769例接受RDN治疗患者的meta分析中,需要干预的肾动脉狭窄或夹层的发生率在2年内为每年0.2%［70］，与报道的高血压患者肾动脉狭窄的自然发生率相似。除此之外，一项纳入48项研究包含2 381例患者的meta分析显示，在平均随访9.1个月后，估算肾小球滤过率没有显著变化。长达3年的长期随访数据显示，在肾功能正常或者轻‑中度降低的高血压患者中，新发肾动脉狭窄（<1%）或肾功能恶化的发生率无显著增加。RDN并发症及处理措施可能包括以下3个方面［71］：（1）血管通路并发症，包括血肿、假性动脉瘤、瘘管及出血。首先需要经验丰富的介入术者规范操作，其次术中需要血管闭合装置并且控制患者血压；（2）对比剂急性肾损伤，需使用充足的（术前）水化和最小的造影剂体积，或稀释造影剂；（3）肾血管并发症，包括肾动脉痉挛、夹层、远端穿孔、肾囊内血肿、肾动脉狭窄或夹层、主动脉夹层和栓塞。应避免使用亲水导丝，或可使用足够大小的支架。

RDN在其他疾病中应用


肾交感神经长期过度兴奋可导致RAAS激活，从而使外周血管收缩、循环血容量增加、心肌负荷加重及心室重构，最终可导致心力衰竭、心律失常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病和慢性肾脏病等疾病。研究表明，RDN可显著降低SNS和RAAS激活，减少去甲肾上腺素、儿茶酚胺和肾素浓度，同时抑制脑钠肽酶活性，提高循环中心钠素、B型利钠肽和C型利钠肽等水平，发挥保护心脏作用，使心脏纤维化减少和心脏结构和功能改善［72］。首例评估RDN治疗慢性心力衰竭有效性和安全性的REACH‑Pilot研究［73］纳入了7例慢性心力衰竭患者，RDN术后6个月患者症状、左心室射血分数、纽约心脏协会心功能分级、N末端B型利钠肽前体、心脏功能和6 min步行距离均有所改善和提高。RDN治疗心力衰竭长期的有效性及对心血管终点事件的影响还需大规模、多中心的临床试验来证实，目前仍处于临床前和探索阶段。

肾交感传入神经激活时，通过中枢反馈或直接通过心‑肾通路引起心交感神经激活，而传出神经激活时，通过释放去甲肾上腺素引起肾素水平增加并激活RAAS。当RAAS异常激活时，一方面，血管紧张素Ⅱ能引起心房肌细胞钙超载、影响缝隙连接蛋白的表达分布、促折返形成，从而引起心脏电重构；另一方面，血管紧张素Ⅱ和醛固酮通过炎症反应、氧化应激、导致心肌细胞凋亡和纤维化引起心脏结构重构，在心律失常的触发、维持中发挥了重要作用。2012年，Vollmann团队［74］报道了一项具有突破性的前瞻性、随机双盲队列研究，首次开展联合肺静脉隔离术（pulmonary vein isolation，PVI）和RDN治疗心房颤动的有效性研究，该研究纳入27例患有RH和心房颤动患者，随机分成PVI组（14例）、PVI+RDN组（13例），12个月的随访结果显示，PVI+RDN组除血压明显下降外，心房颤动复发率仅为 31%，显著低于PVI组71%。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）与高血压之间存在双向因果关系，据统计高血压患者中30%~50%合并OSAS，而在RH患者中70%~85%合并OSAS［75］，OSAS相关高血压的特征是夜间高血压、显著的血压变异性和夜间血压无下降，心血管危险因素。缺氧/高碳酸血症相关的交感神经系统激活是连接这两种疾病的关键病理生理机制，并且OSAS患者氧减饱和指数和SNS激活程度和血压升高幅度相关［76］。一项荟萃分析发现［77］，RDN 治疗 6 个月后 OSAS患者呼吸暂停低通气指数、氧减饱和指数和 Epworth 睡眠评分明显改善。

RDN的局限性


作为一项新兴的器械治疗手段，RDN的中短期有效性及安全性已被大量试验证据证实，但仍有一些问题悬而未决，包括：（1）RH可能并非RDN治疗最佳获益人群，根据患者的临床特征筛选潜在获益的对象，需要探寻检测交感神经活性指标等筛选参数，制定更精准的手术适应证和标准化研究对象；（2）目前除基线血压，缺乏客观可靠的即刻判断消融有效性的指标，用于预测患者对RDN治疗的有效性和安全性，以保证消融执行质量；（3）肾神经的组成、分布与再生机制尚不明确，交感神经有一定的再生能力，术后能否再生修复、抵消消融效果及降压效果是否永久，还需要长时间随访证实；（4）目前研究缺乏直接证据表明RDN在靶器官保护、心血管事件发生率和病死率等其他终点事件的随访研究［27，67］。

小结


肾交感神经在全身自主神经调节平衡中占据重要地位，对RDN的探索和研究的不断深入将为未来临床推广应用奠定坚实的理论基础。RDN作为一种安全有效的微创技术，具有创面小、手术时间短及恢复快等优点。通过介入消融降低肾动脉交感神经活性，达到自主神经再平衡，在心血管疾病的治疗中有着广阔的运用前景。目前多数RDN器械仍处于临床探索阶段，其长期降压效果需要在更多的前瞻性、双盲、随机对照临床研究中得到更客观、有效的证实。同样在如何筛选最适合患者、如何预测患者对RDN术的反应性、标测RDN消融的靶点及评价消融的终点等方面有待进一步探索。未来通过以患者为中心的多学科团队决策，结合创新技术，RDN有望在精准化医疗和心血管疾病介入治疗领域迎来重大突破，为更多患者带来福祉。

  • 作者： 张鲁辰    贾硕    李月平    周玉杰    史冬梅   

  • 作者单位： 首都医科大学附属北京安贞医院老年心血管病中心   

  • 通信作者： 史冬梅，Email:18910778615@163.com

  • 关键词： 高血压；肾动脉；交感神经切除术

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000172

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2024-06-07

  • 录用日期： 2024-09-25

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无




    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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