综述

脂蛋白（a）能否成为降脂治疗的新靶点？

谢坤 李勇

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引用格式： 谢坤，李勇.脂蛋白（a）能否成为降脂治疗的新靶点？［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2024，7:e1000165(2024‑06‑21). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/346. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000165.

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发布日期： 2024/06/21    浏览量： 6251 次
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本刊2024年第7卷《脂蛋白（a）能否成为降脂治疗的新靶点？》图3中“CREDIT-Ⅰ研究”更正为“CREDIT-Ⅱ研究”。更正日期：2024年7月10日。

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脂蛋白（a）能否成为降脂治疗的新靶点？
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引言


近年来全球心血管疾病患病率仍处于上升阶段，尽管在预防、治疗等方面已经取得较大进展，但心血管疾病仍是全球范围内致死、致残的首要原因［1］。在中国，心血管疾病患病人数约3.3亿，疾病负担十分沉重［2］。

低密度脂蛋白胆固醇（low‑density lipoprotein cholesterol，LDL‑C）被认为是目前血脂管理和治疗的首要靶标，广泛的临床研究证明降低LDL‑C水平可显著降低各类心血管事件风险。然而最近的研究发现，即使患者将LDL‑C水平控制在合理范围内，其心血管事件依然存在较高的残余风险。其中，高水平的脂蛋白（a）［lipoprotein (a)，Lp(a)］可能是最主要的残余危险因素之一［3‑6］，而且越来越多的临床证据表明，Lp(a）是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的独立危险因素［7‑8］。据估算，全球约14.3亿人的Lp(a）水平超过50 mg/dl，以此为标准的高Lp(a）血症患病率为10%~30%［4］。

由于Lp(a）在合成和代谢方面与低密度脂蛋白（low‑density lipoprotein，LDL）颗粒存在一定差异，所以常用降脂药物如他汀类药物对Lp(a）的影响并不一致［9］。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂、脂质分离术、新型核酸（ribonucleic acid，RNA）药物和小分子药物，均能显著降低Lp(a）水平［9‑14］，特别是核酸药物和小分子药物展现出了良好的应用前景。

本文将总结Lp(a）作为降脂治疗新靶点的临床研究证据，对降低Lp(a）的治疗方案及治疗效果进行系统阐述与梳理，以期为ASCVD的防控提供更多选择。

脂蛋白（a）与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系


一、脂蛋白（a）概述
（一）Lp(a）的结构、检测与分布
Lp(a）于1963年首次由Kare Berg在血浆中发现［15］。Lp(a）的结构类似于LDL，可以看作是由含有载脂蛋白B100(apolipoprotein B100，ApoB100）的LDL样脂蛋白颗粒与载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）组成，两者以二硫键1∶1共价结合（图1）［16‑17］。ApoA包含10个类型的Kringle Ⅳ结构，其中KIV‑2区域含有不同数量的拷贝，这一特征导致了Lp(a）分子的异质性，也使得准确测量Lp(a）成为挑战［18‑19］。当前，Lp(a）的检测结果可采用质量浓度（mg/dl）或摩尔浓度（nmol/L）2种形

式，但两者不可直接进行换算或转换［20］，而以nmol/L来表达Lp(a）含量能更精确地评估ASCVD的风险［18］。

全球约14亿人的Lp(a）水平高于50 mg/dl，平均每5人中就有1人因Lp(a）升高而导致ASCVD的风险增加［21］。Lp(a）水平主要与遗传有关，70%~90%由基因决定，部分非遗传因素也会影响其水平［18］。正常人群中Lp(a）水平呈明显的偏态分布，且具有地域和种族上的差异［18，22］。研究表明，非洲裔人群的Lp(a）水平最高，其次是南亚人、东亚人、白种人，以及西班牙裔，这种现象可能和历史上人种的迁徙有关［20］。有数据显示，中国人、非裔美国人和白种人血浆 Lp(a）水平的中位数分别为8.0、9.0和 33 mg/dl［18］。

不同种族Lp(a）浓度存在差异，故不同国家指南和共识中Lp(a）致心血管风险增高的阈值（cut off值）并不一致，较多使用的是50 mg/dl［20, 23］。而多项中国人群的临床数据证实，中国人群的Lp(a)≥30 mg/dl，则其心血管疾病风险显著增加［20］。一项真实世界的大规模队列研究纳入了4 078例接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的中国患者，将患者的基线Lp(a）水平分为低（<15 mg/dl）、中（15~30 mg/dl）和高（≥30 mg/dl），平均随访时间为4.9年。该研究结果显示，低、中和高基线Lp(a）水平患者的心血管事件发生率分别为6.3%、7.7%和10.0%，特别是Lp(a)≥30 mg/dl的患者心血管死亡和卒中风险为Lp(a)<15 mg/dl者的1.9倍（P=0.027） 和2.0倍（P=0.001）［24］。基于中国人群的数据，国内指南将Lp(a) ≥30 mg/dl作为心血管疾病风险增高的切点［20］。

（二）Lp(a）的致病机制
Lp(a）对心血管疾病的影响有多种机制（图2）［25］。首先，Lp(a）与LDL‑C颗粒结构相仿（图1），具有促进动脉粥样硬化的特殊性质，可以渗透到动脉血管壁并促进巨噬细胞的浸润和平滑肌细胞的增殖［26］。有研究证实相对LDL，Lp(a）具有更高的致动脉粥样硬化性，每颗粒Lp(a）的致动脉粥样硬化作用是LDL的6.6倍［27］。其次，Lp(a）还具有促炎性质，能激活血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞的炎性通路、募集炎性细胞［28］；促进脂质堆积［29］。另外，由于Lp(a）和纤溶酶原的结构相似，Lp(a）还可能通过减少纤溶酶合成和抑制纤维蛋白溶解来间接促进动脉粥样硬化血栓形成［30］。此外，Lp(a）还参与主动脉瓣钙化的过程，与钙化性主动脉瓣狭窄（calcific aortic valve stenosis,CAVS）密切相关［29］。

(三)Lp(a）的重点管理人群
鉴于Lp(a）在血脂管理中的关键作用，各国血脂指南也逐渐关注对Lp(a）的管理［20,23,31‑32］。2019年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society，EAS）推荐成人一生中应当检测1次Lp(a)［31］；2022年EAS发表共识声明：即使LDL‑C水平较低时，患者的Lp(a）水平与心血管结局之间也存在因果关系［23］；2023年中国血脂管理指南将Lp(a）作为ASCVD高危患者的管理指标［26］。中国专家建议在以下人群中检测血清Lp(a）水平［18］：（1） ASCVD极高危人群；（2）有早发 ASCVD家族史（男性<55岁，女性<65岁）；（3）直系亲属血清 Lp(a）水平升高>90 mg/dl（200 nmol/L） ；（4）家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） 或其他遗传性血脂异常；（5）CAVS患者。


二、脂蛋白（a）是动脉粥样硬化性心血管疾病独立危险因素
越来越多的研究发现，血浆Lp(a）是ASCVD潜在的重要危险因素［28‑29］，ASCVD患者的Lp(a）水平显著高于非患病人群，Lp(a）水平升高与心血管疾病的发生率和严重程度独立相关［8，33］。LDL和Lp(a）颗粒中均含有一个ApoB。在LDL中，ApoB是其唯一的蛋白质成分；在Lp(a）中，ApoB与ApoA共价结合。为了避免LDL‑C和Lp(a）不同测量方法的校准问题，一项孟德尔随机研究利用英国生物样本库数据库比较了每个Lp(a）和LDL颗粒对ASCVD的影响。研究共纳入50.2万例英国受试者，结果显示相较于LDL颗粒，每个Lp(a）颗粒具有更高的致动脉粥样硬化风险，Lp(a)‑ApoB每升高50 nmol/L，发生冠心病的比值比（odds ratio，OR）为1.28、95%置信区间（confidence interval，CI）为1.24~1.33，而LDL‑ApoB每升高50 nmol/L，发生冠心病的OR为1.04、95%CI为1.03~1.05［34］。一项探讨Lp(a）对动脉粥样硬化风险贡献的研究同样利用英国生物样本库数据库，纳入未接受降脂治疗一级预防的355 912例受试者，研究显示非Lp(a)‑ApoB每升高 100 nmol/L，心血管事件风险增加 5% ［风险比（hazard ratio，HR）为1.05、95%CI为1.04~1.06；P<0.001］，而Lp(a）每升高 100 nmol/L，心血管事件风险增加 24%（HR为1.24、95%CI为1.21~1.26；P<0.001）［35］。另外一项纳入英国生物样本库数据库约46万例受试者的大型研究，随访11.2年，患者基线中位Lp(a）水平为19.6 nmol/L。该研究显示Lp(a）水平与ASCVD发生率之间呈线性关系，Lp(a）浓度每增加50 nmol/L的ASCVD HR为1.11（95%CI为1.10~1.12）［36］。以上研究结果说明了Lp(a）颗粒比LDL颗粒更易导致动脉粥样硬化，且Lp(a）水平与ASCVD风险呈线性相关。由于LDL‑C升高的现象在人群中更加普遍，因此仍需要将LDL‑C作为心血管疾病的首要危险因素，但这不意味着可以忽略Lp(a）升高的危害。

来自AIM‑HIGH研究、JUPITER研究和LIPID研究涉及13 167例服用他汀类药物的患者，数据显示即便LDL‑C得到控制，Lp(a）的升高也会增加ASCVD风险：当LDL‑C控制在90 mg/dl以下，Lp(a）浓度为54.9 mg/dl的加权HR为1.61。可见Lp(a）在介导ASCVD事件中可能具有独立作用，值得进一步的关注［29］。

有研究发现，Lp(a）对ASCVD的影响与人种相关，而中国人群相较于欧洲人群因Lp(a）升高可能会导致更多的ASCVD风险。INTERHEART研究显示，中国人因高Lp(a）浓度（>50 mg/dl）导致急性心肌梗死的OR值高于欧洲人（1.62比1.36）［37］。另一项研究也证实了相同Lp(a）水平对不同人种的ASCVD风险有区别。在未接受降脂治疗且无ASCVD事件的东亚人群中，Lp(a）增加120 nmol/L的复合ASCVD事件HR为1.76（95%CI为1.27~2.25，P=0.02），而白种欧洲人HR为1.25（95%CI为 1.03~1.44，P<0.05）［38］。

除人种因素外，既往有观点认为Lp(a）对ASCVD的影响与高敏C反应蛋白（high sensitivity C‑reactive protein，hs‑CRP）水平可能存在着相关性［39］。但是，近期一项回顾性队列研究反对此观点。该研究纳入了英国生物样本库中既往无ASCVD的357 220例受试者及FOURIER (TIMI 59）研究和SAVOR‑TIMI 53研究中34 020例ASCVD受试者，研究主要终点为主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中。该研究结果显示无论基线hs‑CRP水平如何，Lp(a）水平升高与MACE事件风险增加均显著相关。当hs‑CRP≥2 mg/L时，Lp(a）每升高50 nmol/L的HR值为 1.02（95%CI为1.00~1.05，P=0.04）；当hs‑CRP<2 mg/L时，Lp(a）每升高50 nmol/L的HR值为1.05（95%CI为1.02~1.08，P<0.001）。同时该研究还发现Lp(a）水平升高与心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉疾病风险增加显著相关［40］。

虽然越来越多的证据显示Lp(a）是动脉粥样硬化性心血管疾病独立危险因素，但目前尚缺乏针对性降低Lp(a）水平能减少ASCVD事件的研究证据。


三、脂蛋白（a）是钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素
钙化性主动脉瓣疾病是一类因主动脉瓣膜纤维化及钙盐沉积导致瓣膜僵硬、钙化，以及由此引发的血流动力学异常改变的心脏瓣膜疾病［41］，主要包括主动脉瓣钙化和CAVS两种类型。主动脉瓣钙化是CAVS的前期阶段，能进展为CAVS［42］。生理条件下，瓣膜间质细胞主要负责维持正常的瓣膜结构和功能，而当受到如Lp(a)、氧化型低密度脂蛋白、脂多糖及肿瘤坏死因子等各种刺激时，可发生成骨样或纤维样转化，从而促进瓣膜钙化［41］。
研究显示，人类脂蛋白中超过85%的氧化磷脂（oxidized phospholipid, OxPL）存在于Lp(a）上，因此Lp(a）是OxPL的主要载体［43］。一项研究结果表明，OxPL是Lp(a）介导CAVS发病机制的通路，富含OxPL的Lp(a）在动脉和主动脉瓣的沉积直接促进了CAVS的进展［44］。此外，Lp(a）中的ApoA会与损伤的主动脉瓣内皮上的纤维蛋白结合，参与主动脉瓣钙化的过程［31］。遗传学研究显示，血浆Lp(a）水平的基因位点（rs10455872）的遗传变异与CAVS的发病有关［45］。目前多项指南和共识也指出，Lp(a）是CAVS发病的独立危险因素［18,35,46］。最近一项队列研究在中国人群中也证实了这一观点。该研究纳入了652例钙化性主动脉瓣狭窄的中国患者，根据Lp(a）浓度水平将患者分为高Lp(a）浓度组［Lp(a)>38.15 mg/dl,n=235］及低、中Lp(a）浓度组［Lp(a)≤38.15 mg/dl,n=417］，随访时间为（3.16±2.74）年。超声心动图检查显示，与中、低Lp(a）组患者相比，高Lp(a）浓度组患者发生重度主动脉瓣狭窄的比例更高（46.2%比33.9%，P=0.005）。多因素Logistic回归分析表明，Lp(a)>38.15 mg/dl是重度主动脉瓣狭窄的独立危险因素（OR=1.78，P=0.006）［47］。

可降低脂蛋白（a）水平的药物及治疗方法


Lp(a）水平90%由基因决定，受饮食和运动等生活方式的影响较小或无影响［35］。常见的降脂药物对Lp(a）的影响不一致。目前，针对特异性降低Lp(a）的药物正处于临床试验的关键阶段，尽管其疗效及安全性尚未经过全面的验证，但初步研究已展现出了这些新药的极大潜力和广阔应用前景。

一、他汀类药物
虽然他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，但其对Lp(a）水平的作用存在争议。目前有研究表明，他汀类药物可能会使Lp(a）水平提高10%~20%［9］。他汀类药物升高Lp(a）的作用机制尚不清楚，但是有研究者认为他汀类药物可激活 PCSK9 基因的表达从而提高 PCSK9 水平，或激活Lp(a）相关基因从而促进 Lp(a）的产生，从而提高Lp(a）水平［48‑51］。一项中国人群的研究纳入了488例行PCI并置入药物洗脱支架的急性冠状动脉综合征患者，随访至PCI术后3年，主要终点为MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中及与不稳定型心绞痛相关的住院和计划外冠状动脉血管重建）。患者的基线Lp(a）水平为13 mg/dl，而在他汀治疗1个月后Lp(a）水平较基线上升了19.3%。同时，亚组分析显示轻度至中度Lp(a）升高与MACE无关，但Lp(a）严重升高（≥10.1 mg/dl）与MACE之间存在很强的相关性（HR为2.29，95%CI为1.36~3.84，P=0.002）［52］，故建议即使是Lp(a）水平较低的患者在使用他汀类药物治疗后也有必要检测一次Lp(a）水平。

二、胆固醇吸收抑制剂
胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，联合中低强度他汀类药物，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制可协同增效［53］。临床研究显示，胆固醇吸收抑制剂对Lp(a）水平的影响仍存在不确定性。一项meta分析纳入10篇随机对照试验，共涉及5 188例受试者，其结果显示依折麦布无论是单用还是和他汀类药物联用均不会影响Lp(a）的水平［54］。而另一项meta分析纳入了7篇随机对照研究，结果显示原发性高胆固醇血症患者单独使用依折麦布后，Lp(a）水平降低了7.06%［48］。胆固醇吸收抑制剂对Lp(a）的影响尚不确定，故不推荐以降低Lp(a）为目的使用胆固醇吸收抑制剂。

三、烟酸类
烟酸类药物可能通过抑制ApoA的产生来降低Lp(a）的水平［48,55］。Sahebkar等［56］ 对14篇随机安慰剂对照临床试验进行了荟萃分析，该结果表明烟酸能够使Lp(a）浓度降低22.9%（95%CI为-27.3%~-18.5%，P<0.001），但烟酸并不能降低心血管事件发生风险，并且增加了不良事件如新发糖尿病、胃肠道不适的发生率［48,57］，故不推荐以降低Lp(a）为目的使用烟酸。

四、贝特类
常用的贝特类药物包括吉非贝齐、非诺贝特及苯扎贝特，可能通过活化核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（aperoxisome proliferators‑ activated receptors α，PPARα）增加脂肪酸氧化、抑制氧化应激和炎症信号转导促进Lp(a）下降［48］。但贝特类药物对Lp(a）的影响存在争议，研究显示苯扎贝特可使Lp(a）水平降低13%~39%［48］，也有研究显示，吉非贝齐并不会降低患者的Lp(a）水平［58］。贝特类药物对Lp(a）的影响尚不确定，故不推荐以降低Lp(a）为目的使用贝特类药物。

五、胆固醇酯转移蛋白抑制剂
胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）在人体内主要承担不同脂蛋白间胆固醇酯以及甘油三酯的互换任务。CETP抑制剂通过阻断Lp(a）的组装，从而降低Lp(a）的水平［59］。CETP抑制剂如Anacetrapib和Evacetrapib已被证实能够降低Lp(a）水平达25%~30%。但REVEAL和ACCELERATE两项试验结果表明，CETP抑制剂可能会引发一系列不良反应，同时其心血管获益有限。这两种药物的临床有效性受到质疑，相关研究已告一段落［60］，故不推荐以降低Lp(a）为目的使用CETP抑制剂。

六、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂
在大量的实验和临床研究中，PCSK9已被证明是肝脏低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）的重要调节因子［61］，抑制PCSK9能够增加LDLR活性，从而降低血浆LDL‑C水平。最新研究发现，PCSK9抑制剂可在降低LDL‑C的同时显著降低血浆Lp(a）水平，也是目前降脂药物中可以同时有效降低LDL‑C和Lp(a）的药物之一［11‑12,62］。

(一)PCSK9抑制剂降低Lp(a）水平的作用机制
尽管PCSK9抑制剂降低Lp(a）的作用机制仍在研究之中，但有证据表明，PCSK9抑制剂可通过双重机制达到降低Lp(a）水平的目的［62］。一方面PCSK9抑制剂能够通过降低ApoA蛋白的转录调控来抑制ApoA产生，由于ApoA是Lp(a）的重要组成部分，因此可以降低Lp(a）的水平。另一方面PCSK9抑制剂还能影响LDL受体活性，从而增加Lp(a）的清除率，使得Lp(a）水平下降［63‑64］。

（二）PCSK9抑制剂降低Lp(a）水平的幅度
目前中国已获批的PCSK9抑制剂有4种，包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和小干扰RNA（small interfering，siRNA）药物英克司兰钠。依洛尤单抗和阿利西尤单抗均可降低Lp(a）水平达25%~30%［4］；托莱西单抗可显著降低Lp(a)，相比于安慰剂，其Lp(a）降幅在34%~50%之间［10,12‑13］；300 mg英克司兰钠使Lp(a）降低15%~26%［65]。相比于一般人群，杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolaemia，HeFH）患者Lp(a）水平的升高更明显。研究发现超过三分之一的HeFH患者Lp(a)>50 mg/dl，在HeFH患者中Lp(a）水平>100 mg/dl比例为5%，而非家族性高胆固醇血症患者Lp(a）水平>100 mg/dl比例仅为2.6%［66］。本文对PCSK9抑制剂在HeFH患者中的临床试验数据进行了汇总（表1，图3）。从图中可以看出不同PCSK9抑制剂降低Lp(a）的幅度不同，但具体原因仍不清楚，可能的原因包括人种、治疗时间、基线Lp(a）水平及抗体生产方式导致抗体亲和力不同等。同时，图3纳入的试验均为非头对头研究，后期需要更多的头对头试验去研究PCSK9抑制剂对Lp(a）降幅不同的原因。

目前，有研究证明PCSK9抑制剂通过降低Lp(a）能带来心血管事件的获益。FOURIER研究纳入了 27 564例确诊CVD的受试者，中位随访时间为2.2年，基线中位Lp(a）为37 nmol/L。该研究分析了Lp(a）水平的下降与冠心病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉重建之间的关系。该结果显示，校正LDL‑C后，Lp(a）每降低25 nmol/L（12 mg/dl）与冠心病死亡、心肌梗死或紧急冠状动脉重建风险降低15%相关（P=0.019 9）［62］。一项事后分析将ODYSSEY Outcomes中的LDL‑C患者分为两个亚组：高LDL‑C组（LDL‑C≥70 mg/dl）和低LDL‑C组（LDL‑C<70 mg/dl），其结果显示在低LDL‑C组中PCSK9抑制剂只能降低Lp(a)>13.7 mg/dl患者发生MACE的风险。Lp(a)>13.7 mg/dl患者的HR值为 0.68（95%CI为0.52~0.90）；Lp(a) ≤13.7 mg/dl患者的HR值为1.11（95%CI为0.83~1.49）。在高LDL‑C组，无论Lp(a）水平高低，PCSK9抑制剂均降低了患者发生MACE的风险：Lp(a)>13.7 mg/dl组HR值为0.82（95%CI为0.72~0.92），Lp(a) ≤13.7 mg/dl组HR值为 0.89（95%CI为0.75~1.06）［67］。这提示我们对于Lp(a) ≤13.7 mg/dl的患者，使用PCSK9抑制剂可能不能带来明显的心血管事件的获益，但对于Lp(a)>13.7 mg/dl的患者，使用PCSK9抑制剂可能会带来心血管事件的获益。

虽然PCSK9抑制剂是目前较明确降低Lp(a）水平的药物，但临床实践中应当综合考虑药物经济学和现有的循证证据，不推荐以降Lp(a）为首要目的应用PCSK9 抑制剂。但专家建议对于Lp(a) ≥ 30 mg/dl的 ASCVD 患者，应尽可能使用中等强度的最大可耐受剂量的他汀类药物和依折麦布联合治疗包括加用 PCSK9 抑制剂使患者血脂水平达标［18］。


七、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂
洛美他派（lomitapide）是微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）的小分子抑制剂，而MTP与ApoB100的合成有关，因此洛美他派通过抑制MTP的合成减少Lp(a）的生成。三期临床研究发现，洛美他派在26周和56周可使Lp(a）水平降低15%和19%，但在78周时，Lp(a）的降幅仅为1%［71］。虽然洛美他派可以降低Lp(a)，但降幅有限，不推荐以降低Lp(a）为目的使用洛美他派。

八、激素治疗
雌激素减少LPA基因的转录［48］，可使Lp（a）水平明显降低［72］。雌激素替代物Tibolone和抗雌激素Tamoxifen可分别使Lp(a）水平降低39%和23%［73］，但使用激素替代疗法治疗Lp(a）仅限于有服用女性性激素适应证的妇女。甲状腺激素类似物如Eprotirome可减少 PCSK9从而降低 Lp(a）水平［74］。研究发现，Eprotirome可使他汀背景治疗的患者Lp(a）水平下降45%~55%，但Eprotirome也有明显的不良反应，如肝酶升高和软骨病，限制了其临床应用［72］。鉴于激素治疗的不良反应，不推荐以降低Lp(a）为目的使用激素。

九、脂质分离术
脂质分离术是一种选择性去除含ApoB100的脂蛋白的血液净化技术，也是目前治疗Lp(a）升高的一种最有效的方法［75］，其对于Lp(a）的降幅可达 50%~70%［18］。一项前瞻性多中心研究纳入170例高Lp(a）水平的患者，该研究显示单次进行脂质分离可使Lp(a）水平降低68.1%，定期治疗可使患者不良心血管事件平均年发生率从接受单次治疗前2年内的0.58%±0.53%降至单次治疗后5年内0.11%±0.15%［76］。但脂质分离术对所有含ApoB的脂蛋白有多重影响，其长期获益有待验证［4］。根据国外经验和建议，如果进行了充分的降脂治疗并控制了其他危险因素，但Lp(a)≥60 mg/dl并伴动脉粥样硬化进行性加重的患者，可考虑脂质分离术［18］。

十、其他处于研发中的针对脂蛋白(a）的治疗药物
（一）siRNA
siRNA类药物正在心血管疾病领域掀起一场变革，通过特定的靶向载体实现对目标信使RNA（messenger RNA，mRNA）的高度选择性和亲和力，为患者提供了更为有效的新选择。Lepodisiran、Olapasiran和Zerlasiran是3种与N‑乙酰半乳糖胺共价连接siRNA药物，N‑乙酰半乳糖胺可以和几乎只在肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体结合，从而可以导致siRNA特异性靶向肝细胞［77‑79］。siRNA进入细胞后，阻止蛋白质翻译，进而抑制Lp(a）的产生［80］。

Lepodisiran的Ⅰ期研究纳入了48例18~65岁Lp(a)>75 nmol/L（30 mg/dl）且无ASCVD的受试者，随机接受Lepodisiran 4 mg、12 mg、32 mg 、96 mg、304 mg、608 mg 或安慰剂。该研究结果显示，在第337天时接受608 mg Lepodisiran治疗的患者Lp(a）平均降幅为94%，总体安全且耐受性良好［78］。

OCEAN(a)‑DOSE 研究纳入了281例 Lp(a)>150 nmol/L（70 mg/dl）且具有ASCVD病史的受试者，符合入排条件的受试者分成Olapasiran 10 mg/12周、75 mg/12周、225 mg/12周、225 mg/24周或安慰剂组。研究结果显示，Olapasiran以剂量依赖性方式显著降低Lp(a）的水平：在36周时Olapasiran 10 mg/12周、75 mg/12周和225 mg/12周或24周相比于安慰剂组分别使Lp(a）下降70.5%、97.4%和101.1%，同时，Olapasiran安全性良好，最常见的药物相关不良反应是注射部位反应［81］。

APOLLO研究是评估递增剂量Zerlasiran耐受性和疗效的一期试验，纳入了 32 例基线 Lp(a）水平 ≥ 150 nmol/L 且无 ASCVD 病史的成年受试者，受试者接受单次皮下注射Zerlasiran 30 mg（n=6）、100 mg（n=6）、300 mg（n=6）、600 mg（n=6）或安慰剂（n=8）治疗。研究结果显示，Zerlasiran降低Lp(a）的作用可持续150 d：Zerlasiran单次给药30 mg、100 mg、300 mg和600 mg 的150 d后，患者的Lp(a）水平分别下降了46%、86%、96%和98%，同时，Zerlasiran耐受性良好，仅1例受试者出现严重不良事件且与药物无关［79］。

上述3项研究显示Lepodisiran、Olapasiran和Zerlasiran能显著降低患者Lp(a）水平且安全性良好，特别是Zerlasiran可以持久地降低Lp(a)，但3种药物尚处于早期研发阶段，研究时间均较短，纳入人群也有限，还需要更大规模、时间更长的研究进一步验证这3种药物的安全性和降低Lp(a）后对心血管事件的影响。

（二）反义寡核苷酸
Pelacarsen是一款反义寡核苷酸药物，与N‑乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞。Pelacarsen进入细胞后，阻止蛋白质翻译，抑制Lp(a）的产生［82］。Pelacarsen的Ⅰ/2a期试验纳入了28例健康受试者，受试者随机接受Pelacarsen 10 mg（n=3）、20 mg（n=3）、40 mg（n=3）、80 mg（n=6）、120 mg（n=6）或安慰剂（n=7）治疗。该结果显示在36 d时，Pelacarsen 10 mg、20 mg和40 mg组Lp(a）水平相比于安慰剂分别下降66%、80%和92%。Pelacarsen的Ⅱ期临床研究纳入了64例受试者，分为队列A和队列B以评估Pelacarsen在不同Lp(a）水平人群中的疗效：队列A中Lp(a）浓度为125~437 nmol/L；队列B中Lp(a）浓度不少于438 nmol/L。在第85或99天时，Pelacarsen使得队列A和队列B中患者的Lp(a）水平分别下降66.8%和71.6%。同时，研究显示Pelacarsen安全性良好，仅2例发生严重不良事件，但与药物无关［83］。Pelacarsen的Ⅲ期临床研究HORIZON已完成了全球8 325例患者入组，该研究纳入了ASCVD合并Lp(a）水平升高的患者，以探索Pelacarsen是否能改善心血管主要终点事件，预计将在2025年揭晓研究结果。

（三）小分子药物
口服小分子药物Muvalaplin可通过阻断ApoA和ApoB100连接来抑制Lp(a）生成［84］。Muvalaplin的Ⅰ期研究共纳入了114例健康受试者，其结果显示受试者在每天口服Muvalaplin的2周后，其Lp(a）降低了65%，且未发现不耐受的情况［84］。但该研究规模尚小，随访时间短，且很大一部分ApoA序列和纤溶酶原的序列重复，因此Muvalaplin是否会潜在地对纤溶系统产生影响，还需要进一步证实。

综上所述，尽管脂质分离术、PCSK9抑制剂、siRNA、ASOs及小分子口服药等多种治疗方法均已被证实能有效降低Lp(a）水平（图4），但依然存在若干待解决的问题。首先，脂质分离术可显著降低Lp(a）水平，然而其操作复杂且有创，长期安全性尚未得到充分验证。其次，PCSK9抑制剂虽在安全性上得到了广泛认可，但主要用于降低LDL‑C，其在降低Lp(a）方面的经济性尚需进一步的验证。最后，特异性降低Lp(a）的疗法如siRNA、ASOs及小分子口服药，尽管能有效降低Lp(a）水平，但长期安全性和疗效仍需深入探究。此外，关于降低Lp(a）水平是否能切实降低心血管事件风险的问题，以及Lp(a）水平是否应追求“越低越好”的趋势，都亟待进一步的研究。

总结


近年来，诸多证据证明Lp(a）是ASCVD的独立危险因素，且与LDL‑C水平相独立。PCSK9抑制剂是目前可同时降低LDL‑C和Lp(a）浓度最有效的治疗方法之一，其效果显著、安全性良好且操作方便。虽然目前尚无针对Lp(a）的特效药获批，但是小干扰RNA、反义寡核苷酸药物和小分子药物初步的临床结果令人振奋，在未来可能具有广阔应用前景。Lp(a）对心血管结局的影响目前也在临床试验中，期待进一步的探索。

  • 作者： 谢坤    李勇   

  • 作者单位： 复旦大学附属华山医院心内科   

  • 通信作者： 李勇，Email：liyong606@126.com

  • 关键词： 脂蛋白（a）

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000165

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2024-03-26

  • 录用日期： 2024-04-04

  • 本文编辑： 史红

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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