病例研究

成人常染色体显性遗传皮肤松弛症1型合并心脏多瓣膜脱垂1例并文献回顾

朱静 邵春来 徐龙江 浦玉伟

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引用格式： 朱静，邵春来，徐龙江，等. 成人常染色体显性遗传皮肤松弛症1型合并心脏多瓣膜脱垂1例并文献回顾［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2024，7:e1000160(2024‑04‑24). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/340. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000160.

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发布日期： 2024/04/24    浏览量： 3535 次

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成人常染色体显性遗传皮肤松弛症1型合并心脏多瓣膜脱垂1例并文献回顾
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成人常染色体显性遗传皮肤松弛症1型合并心脏多瓣膜脱垂1例并文献回顾
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引言


心脏瓣膜疾病的常见病因包括风湿性心脏病、退行性改变、感染性心内膜炎等，而一些罕见的基因疾病也可累及心脏瓣膜，临床表现主要为由瓣膜病变所致的心力衰竭症状。弹性蛋白（elastin gene，ELN）基因的罕见变异通过影响蛋白的质量和数量影响瓣膜功能，其相关的主要疾病包括主动脉瓣上狭窄、威廉姆斯综合征（Williams‑Beuren syndrome，WBS）和常染色体显性皮肤松弛症（autosomal dominant cutis laxa，ADCL）1型［1］。尽管对于ADCL1型较少报道与严重瓣膜疾病相关，多数情况涉及主动脉根部扩张，但也有极个别的病例报告显示患者因严重的主动脉瓣反流而接受瓣膜置换手术治疗［2］。本文旨在通过详细描述1例有皮肤松弛和独特面容的心脏多瓣膜脱垂及反流的患者，表现为心力衰竭及感染性心内膜炎，结合文献分析，探讨ADCL1型合并心脏器质性病变的临床特点、病因学及治疗方针，为临床医生提供处理此类复杂病例的经验。

病例介绍


患者男性，31岁。因“活动后胸闷4个月余，发现心脏杂音8 d”收住于苏州大学附属第二医院胸心外科。患者4个多月前出现轻微活动即感胸闷及心悸，无明显胸痛，无夜间阵发性呼吸困难，无黑矇晕厥，无咳嗽、咳痰，8 d前就诊于苏州大学附属第二医院心内科门诊，发现心脏杂音，立即行心脏超声检查，提示二尖瓣前叶脱垂伴重度关闭不全（图1、2）、三尖瓣脱垂伴中度关闭不全、主动脉瓣脱垂伴轻度关闭不全、左心房内径增大、轻度肺动脉高压、房间隔膨胀瘤、室间隔膜部瘤及心包少量积液。心电图示：窦性心动过速，完全性右束支传导阻滞。初步诊断为心脏瓣膜病和心功能不全，收住我院胸心外科。既往史：幼时右侧腹股沟疝手术复位史，智力低下。家族史：父母体健，非近亲婚配，否认皮肤松弛症或其他结缔组织家族史。同胞弟弟体健。体格检查：血压98/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清晰，体形消瘦，身材较矮小，贫血貌，皮肤松弛，皮肤弹性差；特殊面容：倒三角面容，外耳廓突出，耳位低，前额突出且宽阔；两肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音；心界向左扩张，心率98 次/min，心律齐，心尖区可闻及Ⅲ/6级收缩期吹风样杂音，胸骨左缘第3~4肋间闻及Ⅲ/6级收缩期吹风样杂音，主动脉瓣第一听诊区闻及舒张期杂音，心前区可触及震颤；腹软，腹壁皮肤松弛，无压痛及反跳痛；四肢肌力和肌张力正常；双下肢轻度水肿。实验室检查：N‑末端脑钠肽前体 2 651 ng/L；红细胞计数 2.54×1012/L，淋巴细胞计数 0.6×109/L，中性粒细胞0. 811，血红蛋白 83 g/L，红细胞压积 25.3%，血小板计215×109/L；转铁蛋白1.77 g/L，铁5.1 μmol/L，不饱和铁35.1 μmol/L，总铁结合力40.2 μmol/L，转铁蛋白饱和度13%；类风湿因子 108.0 kU/L，红细胞沉降率 32 mm/1 h，免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 3.15 g/L，IgM 1.80 g/L，IgG 11.60 g/L，补体C3 0.43 g/L，补体C4 0.129 g/L；自身抗体初筛、甲状腺和肝肾功能及电解质等未见异常。胸部CT检查提示两肺散在结节，两肺散在陈旧病灶，两肺叶间裂增厚，两侧胸腔少量积液。腹部及泌尿系B超：腹股沟疝，右侧睾丸较左侧小，右侧睾丸鞘膜腔中等量积液。头颅磁共振检查提示右侧脑室旁及双侧半卵圆中心异常信号灶，考虑脱髓鞘性病变。脊柱X线片：骶尾锥向前曲度增大，L5/S1隐裂。

患者住院过程中反复发热，血培养提示革兰阳性球菌‑戈登链球菌。复查心脏超声提示二尖瓣关闭不全较前加重，考虑感染性心内膜炎，予比阿培南+替考拉宁联合抗感染治疗4周，并予积极改善心力衰竭治疗。冠状动脉造影检查：各支冠状动脉均未见狭窄。排除手术禁忌证后行二尖瓣机械瓣膜置换术+三尖瓣成形术。心外科手术探查：右心房增大，右心室增大，主动脉纤细，肺动脉直径增粗，触诊肺动脉压力高，无动脉导管未闭，无左上腔静脉及肺静脉异位引流，左心房内无明显血栓形成，二尖瓣瓣膜及瓣环组织呈慢性炎症表现，二尖瓣重度关闭不全，部分腱索断裂，二尖瓣瓣膜上赘生物形成，三尖瓣重度关闭不全伴反流。术后患者反复出现室速室颤，予除颤及利多卡因抗心律失常等抢救后患者恢复窦性心律。术后经胸超声心动图提示二尖瓣位机械瓣功能良好，二尖瓣及三尖瓣少量反流。术后病理检查：二尖瓣送检少许瓣膜组织，显示局部间质胶原化及黏液样变性。由于患者特殊面貌及心脏多瓣膜脱垂合并心力衰竭，采集患者外周血进行高精度PLUS临床外显子测序。基因检测结果：拷贝数变异（copy number variation,CNV）位置中chr7∶7264 4 977‑74 370285位置存在1.73 Mb的致病的杂合缺失（图3）。该区域包含基因主要与编码ELN基因相关。ELN关联疾病：（1）ADCL 1型（OMIM:123700)；（2）WBS（OMIM:194050）；（3）主动脉瓣上狭窄（OMIM:185500）。行腹壁皮肤活检：地衣红染色提示真皮中的弹性纤维稀疏，缩短和断裂，符合皮肤松弛症病理改变（图4）［3］。

文献检索及分析


检索PubMed、中国知网和万方数据库，检索年限截至2023年12月31日。检索的英文关键词包括：“cutis laxa”“autosomal dominant cutis laxa”，检索的中文关键词包括“皮肤松弛症”“常染色体显性皮肤松弛症”，共检索出文献57篇。结合“heart valve disease”“心脏瓣膜病”，经进一步筛选标题及摘要获得关于ADCL 1型与瓣膜相关病例报告及回顾性研究共6篇［2‑7］（表1）。ADCL1型是一种罕见的遗传性疾病，其特征是由ELN基因发生突变所致，这种遗传变异导致人体相关器官中的弹性纤维出现缺乏或功能障碍。截至2023年底，文献报道的ADCL1型诊断病例不足50例［8‑9］，有来自24个家族的47位个体已被鉴定为ELN的致病性变异，大多数病例报告来自欧美国家，亚洲人群仅有3例，其中包括1例中国患者。患者的年龄跨度从1岁至84岁，几乎所有患者呈现出明显的皮肤松弛及显著的面部老化特征，常伴有声音嘶哑、腹股沟疝、主动脉根部扩张及肺气肿。较为少见临床症状包括发育迟缓、智力障碍、关节过度松弛、斜视和心脏瓣膜功能异常和动脉弯曲综合征等。虽然ADCL1型多数仅限于皮肤，预后良好，但已有报告显示1例患者因主动脉夹层而死亡，1例患者死于严重的肺部疾病，1例患者因主动脉瓣严重反流行主动脉瓣置换术［2］。目前，尚无根治ELN基因相关导致的皮肤松弛，整形手术效果差，建议支持性治疗，以提高生活质量，减少严重心肺并发症。

讨论


皮肤松弛症（cutis laxa，CL）属罕见的结缔组织病，是一类由弹性纤维合成或功能障碍所导致的症候群，早衰样面容是特征性表现之一，还可伴有其他富含弹性纤维的组织器官的功能障碍。CL主要通过临床表现做出诊断，但需要通过组织病理学检查确诊，可分为遗传性及获得性两类［10］。遗传性包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性模式。CL有不同的系统性并发症，常染色体隐性遗传模式常合并严重心肺结构功能异常，预后较差［11］。相对而言，ADCL的病程通常是良性的，其改变通常局限于皮肤，少部分累及重要脏器，较其他类型CL预后良好［12］。ADCL的具体分型标准是由相关基因突变决定的，ADCL1型是由ELN基因突变引起，导致相关器官弹性纤维缺乏或功能异常，是临床最常见的ADCL亚型，ADCL2型由FBLN5基因突变引起，而ADCL3型是由ALDH18A1基因突变引起［13］。ADCL1型患者特征是广泛性皮肤松弛和独特的衰老面部特征，通常有眼睑下垂、凸鼻脊、长人中、外耳大、突出的鼻唇皱褶，以及下巴和颈部的皮肤冗余，随着年龄的增长可能变得更加突出，常合并声音嘶哑、腹股沟疝、主动脉根部扩张和肺气肿，其心脏合并症主要为主动脉根部扩张，多达55%的患者可能发展为主动脉根部动脉瘤，其风险随着年龄的增长而增加［14］。主动脉病变的程度从轻度扩张到严重动脉瘤甚至破裂，而且主动脉病变高度类似于与Marfan相关的主动脉疾病［2］。其他心脏并发症包括冠状动脉及心力衰竭。有文献报道一位21岁ADCL1型女性患者存在缺血性心肌病，左主干冠状动脉严重狭窄合并心力衰竭，行冠状动脉介入及药物治疗，积极抗心力衰竭治疗后好转出院［15］。心脏瓣膜病方面较少见，病变多不严重，主要有二叶主动脉瓣［7］、轻度主动脉瓣反流［5］，亦有二尖瓣及三尖瓣病变。Zhang等［6］发现有患者婴儿时期二尖瓣、三尖瓣冗长，17岁时行超声心动图检查未见二尖瓣、三尖瓣脱垂。Callewaert等［7］也发现有二尖瓣关闭不全及二尖瓣脱垂的幼儿及青少年。最新的文献报道斑马鱼弹性蛋白突变可导致心脏瓣膜损害［16］。目前文献少有报道ADCL1型严重多瓣膜脱垂合并心力衰竭及感染性心内膜炎的成人患者。

ELN基因发生变异是导致ADCL的病因，ELN编码的弹性蛋白属细胞外基质蛋白，主要由成纤维细胞、平滑肌细胞和软骨细胞等产生，在体内可与原纤维蛋白微原纤维结合形成弹性纤维，其被动伸缩可赋予所在组织器官伸缩性和可逆的变形能力。因而，在经常受力变形的器官，如肺、大动脉、心脏瓣膜及皮肤中都分布有大量弹性蛋白，对维持这些器官的功能起重要作用。大多数ADCL突变位于ELN的最后几个外显子中，主要由30~34外显子的移码突变引起，并导致取代原弹性蛋白的C端一个扩展的错义肽序列［1］。本例患者在chr7∶7264 4 977‑74 370285位置存在1.73 Mb的致病的杂合缺失，该CNV位置主要包含的基因系ENL相关。本病例患者表现为二尖瓣、三尖瓣及主动脉瓣脱垂，房间隔膨胀瘤，以及室间隔膜部瘤，考虑与ENL发生杂合缺失相关。ADCLI型是常染色体遗传性疾病，本例患者父母及弟弟均无特殊样貌，无活动后胸闷气急、心悸等临床症状，心脏查体无特殊，拒绝行基因检测。Rahbari等［17］发现如果父母没有进行ELN致病变异检测，但临床症状及体征不受影响，先证者同胞的风险似乎很低。

临床上包含ELN在内的7号染色体基因片段缺失导致的疾病还有WBS［1］，俗称“小精灵综合征”。由于两者非常类似，因此该患者最初被诊断为WBS。然而该患者不具备典型的小精灵面部特征［18］：包括宽大的嘴和大而松弛的下唇，鼻尖向上翻，牙缝大及脸颊凸出等，无主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS），无高钙血症，且心血管异常主要为瓣膜脱垂及关闭不全。最终该患者根据皮肤活检结果结合临床及基因检测，明确诊断为ADCL1型。

另外该患者术后发生恶性心律失常，其术后二尖瓣组织活检病理提示黏液样变。临床报告二尖瓣脱垂及黏液样变发生恶性心律失常发病率高，瓣膜置换术可减轻心律失常的发生［19］。术后随访患者无心律失常再发。

小结


临床上对于有皮肤松弛及特殊面相的心脏瓣膜脱垂及反流的心力衰竭患者建议尽早行基因检测及皮肤活检，心脏手术是该类患者的主要治疗措施，但术后恶性心律失常发生率较高，需注意做好术后管理。这类患者需要心胸外科、心脏内科、呼吸科、泌尿外科、皮肤科、眼科和医学遗传学等多领域的专家协作，早期诊断和及时治疗才能改善预后。

  • 作者： 朱静 1    邵春来 1    徐龙江 2    浦玉伟 3   

  • 作者单位： 苏州大学附属第二医院心血管内科 1    苏州大学附属第二医院病理科 2    苏州大学附属第二医院普外科 3   

  • 通信作者： 邵春来，Email:aquariusheart@ hotmail.com

  • 关键词： 心脏瓣膜脱垂；皮肤松弛症；染色体障碍；基因，显性

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2024.1000160

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2023-10-27

  • 录用日期： 2024-03-18

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    目的

    报道具有皮肤松弛及特殊面容的心脏多瓣膜脱垂及反流表现的心力衰竭患者1例，回顾既往文献报道，探讨常染色体显性遗传皮肤松弛症（autosomal dominant cutis laxa，ADCL）1型合并心脏器质性病变的临床表现、发病机制及处理原则。

    病例介绍

    患者男性，31岁，4个月前开始出现活动后胸闷气急症状，8 d前门诊就医发现心脏杂音。心电图显示窦性心动过速，完全性右束支传导阻滞。心脏超声显示二尖瓣前叶脱垂伴重度关闭不全，三尖瓣脱垂伴中度关闭不全，主动脉瓣脱垂伴轻度关闭不全，左心房内径增大，轻度肺动脉高压，房间隔膨胀瘤、室间隔膜部瘤，诊断为心脏瓣膜病，心功能不全。住院期间并发感染性心内膜炎，患者在有效抗感染治疗的基础上经外科瓣膜置换术治疗后心脏功能改善，由于患者有皮肤松弛及特殊面容，最终病因由皮肤活检结合基因检测明确为ADCL 1型。

    文献检索及分析

    检索PubMed、中国知网和万方数据库，检索年限截至2023年12月30日，共检出符合标准的文献 57 篇，经进一步筛选标题及摘要获得关于ADCL 1型合并心脏瓣膜疾病的病例报告及回顾性研究共6篇。文献报道的ADCL1型诊断病例不足50例，有来自24个家族的47位个体已被鉴定为弹性蛋白（elastin，ELN）的致病性变异，年龄1~84岁，几乎所有患者呈现出明显的皮肤松弛及显著的面部老化特征，常伴有声音嘶哑、腹股沟疝、主动脉根部扩张及肺气肿；少见临床症状包括发育迟缓、智力障碍、关节过度松弛、斜视和心脏瓣膜功能异常、动脉弯曲综合征等。ADCL1型多数预后良好，引起严重瓣膜病变并行主动脉瓣置换术患者1例。目前，尚无根治ELN基因相关导致的皮肤松弛，整形手术效果差，建议支持性治疗，以提高生活质量，减少严重心肺并发症。

    结论

    ADCL1型患者罕见，病变主要累及皮肤，以典型的面部改变及全身性的皮肤松弛形成皱褶为特征，临床预后良好。本文报道病例主要病变累及心脏瓣膜并发展到失代偿性心力衰竭阶段，同时合并感染性心内膜炎，及时实施心脏手术是此类患者治疗的关键。

    摘要英文

    Objective

    This study reports a rare case of heart failure in a patient presenting with characteristic facial features and skin laxity, alongside multivalvular prolapse and regurgitation. Through genetic testing and skin biopsy, the underlying genetic cause was elucidated, complemented by a comprehensive review of the clinical manifestations, pathogenesis, and management principles of autosomal dominant cutis laxa type 1 (ADCL1) associated with cardiac organic lesions.

    Clinical Feature

    A 31‑year‑old male presented with chest tightness and dyspnea upon exertion for four months, with incidental detection of a heart murmur eight days prior to admission. Diagnostic investigations including electrocardiography (ECG) and transesophageal echocardiogram (TEE) revealed sinus tachycardia, complete right bundle branch block (CRBBB), mitral, tricuspid, and aortic valve prolapse with varying degrees of regurgitation, increased left atrial diameter, mild pulmonary hypertension, and atrial and interventricular septal aneurysms. Concurrent infective endocarditis necessitated surgical valve replacement, leading to improved cardiac function. Genetic testing and skin biopsy confirmed the diagnosis of ADCL 1.

    Data Review

    A comprehensive literature search identified 57 relevant articles from databases including PubMed, CNKI, and WANFANG, with six reports specifically focusing on ADCL1 with associated cardiac valve disease. Less than 50 cases of ADCL1 have been reported, predominantly linked to pathogenic mutations in the ELN gene. Clinical manifestations include skin laxity, facial aging, hoarseness, and various cardiac anomalies. Management primarily involves supportive care to alleviate symptoms and reduce complications.

    Conclusions

    ADCL1 is a rare condition primarily characterized by skin laxity and facial changes, often accompanied by cardiac valve abnormalities. Timely intervention, including cardiac surgery when necessary, is crucial in managing patients with associated cardiac complications. Despite the rarity of ADCL1, a thorough understanding of its clinical features and appropriate management strategies is essential for optimizing patient outcomes.


    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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