中华心血管病杂志（网络版）

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引言

心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）是全球范围内的主要疾病负担，仅2019年便有1 860万人死于CVD［1］。美国心脏协会2023年心脏疾病与卒中报告显示2017至2020年CVD发病率为7.1%，其中心肌梗死发病率为3.2%，至2020年CVD的年死亡率下降了19.2%［2］。然而，一份研究报道显示尽管由经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI)>100次/年的熟练操作者及时进行PCI治疗，仍有16.5%的老年患者在出院1年后发生全因死亡、心肌梗死再入院和计划外血运重建等主要心血管不良事件［3］。

多项指南建议血管内成像技术在临床心血管病治疗时可用于优化PCI，大量研究也已证实相较于仅参考冠状动脉造影，使用光学相干断层成像（optical coherence tomography, OCT）及血管内超声（intravenous ultrasound, IVUS）指导PCI能获得更大收益［4‑6］。然而,相关研究报道显示，由IVUS指导的复杂PCI，在出院64个月时依旧有10.2%的患者出现心源性死亡［7］，而由OCT优化PCI后，仍有约8%的患者出院后出现心血管不良事件［8‑9］。由此可见患者不良预后可能与管腔性质改变有关，在冠状动脉管腔特征方面，出现胆固醇结晶（cholesterol crystals, CCs）是动脉粥样硬化晚期的表现。此前已有研究发现病变血管CCs无论是否出现在靶病变区域都与管腔斑块稳定性密切相关，而斑块破裂与急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes, ACS）患者远期不良预后有关［10‑12］。OCT不仅能够用手术前评估、术后评价，也能特异性地识别管壁内出现的CCs［13‑14］。但CCs与ACS患者远期预后不良事件发生的相关情况仍不明确。本项研究旨在探究CCs与ACS患者远期预后的关系，以期指导相关临床治疗。

对象与方法

一、研究对象
本研究为单中心回顾性观察性研究。纳入2020年7月至2022年6月就诊于武汉大学人民医院的611例接受OCT指导行PCI的ACS患者，出院后进行1个月、6个月和12个月的随访，排除缺乏术前影像检查的患者186例，期间失访患者22例，最终纳入患者403例。根据管壁内是否观察到CCs分为CCs组（n=224）和Non‑CCs组（n=179）。比较两组患者的一般资料、实验室检查、造影情况、OCT结果及临床随访结果。本研究获得了武汉大学人民医院伦理审查委员会的批准［WDRY2021‑K105］。

二、光学相干断层成像分析
OCT图像使用一个商用系统（OPTIS Mobile, Abbott公司，美国）连接到OCT导管（Dragonfly OPTIS, Abbott公司，美国）采集，靶血管图像识别分析由两位对患者临床基线资料不了解的专业医生根据现有共识进行［15‑16］。根据血管造影情况、心电图改变、超声心动图结果确定病变血管，在冠状动脉多发性狭窄的患者中，狭窄最严重处的斑块确定为犯罪斑块［4］。病变节段端定义为术后支架两端前后5 mm内，或管腔最狭窄处前后10 mm内。平均管腔面积定义为近、远端管腔面积平均值。管腔偏心率是指最狭窄处管腔圆心偏离情况，计算公式如下：
管腔偏心率=［（最大管腔直径-最小管腔直径）/最大管腔直径］

CCs表现为薄片状线性高信号区域，它的出现常与纤维帽和脂质核心相关。巨噬细胞表现为高信号、强衰减的点状或带状强信号病变，其后可见清晰的阴影，于纤维帽和坏死核心的交界处常见。微通道通常表现为直径<250 μm并且边界清晰的低信号空洞，并在连续3个横截面中出现。钙化组织在OCT图像中与纤维斑块相比表现为低信号并且边界清晰的区域。而钙化冠状动脉结节为突入管腔内的明显的结节状钙化组织，覆盖于其上的纤维帽甚至可出现断裂。血栓表现为附着在血管腔表面或者悬浮在腔内的肿块，大致分为高信号、高衰减的红色血栓和高信号、低衰减的整体均匀的白色血栓［16］，如图1所示。易损斑块定义为最薄纤维帽厚度≤0.07 mm且脂质核心池弧度≥180°，具有巨噬细胞或微通道［17‑18］。

三、临床随访与终点事件定义
计划在出院后30 d、6个月、12个月分别进行随访，大部分患者出院时被要求定期复查，主要方式为搜索患者就诊记录及电话联系家属或本人。主要终点事件为发生复合心血管不良事件，包括全因死亡、缺血驱动血运重建及心力衰竭再入院。缺血驱动血运重建定义为：因再发或持续性缺血症状而进行重复的PCI或冠状动脉旁路移植术，包括此前置入支架的节段进行的靶病变血运重建、对之前接受过治疗的血管或其余血管非靶病变、靶血管血运重建；心力衰竭再入院定义为在病房或急诊治疗≥ 24 h、患者出现新发心力衰竭或心力衰竭加重症状或体征、使用静脉药物（如利尿剂、血管活性药物等）或有创治疗[如主动脉内球囊反搏（intra‑aortic balloon pump, IABP）、连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy, CRRT）]治疗心力衰竭；或24 h内因心力衰竭至急诊室抢救但无效而死亡［19］。

四、统计学分析
统计分析使用R 4.2.0软件（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行统计学分析，连续变量数据分布根据Shapiro‑Wilk检验，对正态分布及非正态分布分别用均值±标准差和中位数（四分位数）表示。正态分布变量使用独立样本t检验比较，非正态分布变量使用非参数检验。分类变量使用计数（百分比）表示，并采用χ²检验及Fisher精确检验比较。P<0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan‑Meier曲线描述复合心血管不良事件的累计发病率，并用Log‑rank检验其差异。使用单因素及多因素Cox比例风险回归分析预测因素，考虑潜在的混杂因素，采用基于倾向性评分的逆概率加权法（inverse probability weighting，IPTW）进行敏感性分析，调整协变量包括年龄、性别、糖尿病、ACS分类和多支血管病变。最后使用1:n倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）平衡协变量后再次进行Log‑rank检验。

结果

一、两组患者一般临床资料及实验室检查结果比较
本项研究纳入的403例患者中，主要为男性（n=320, 79.4%)，中位年龄为62.0（55.0~68.0）岁。其中CCs组共224例（55.6%)，Non‑CCs组179例（44.4%)(表1)。CCs组患者多表现为ST段抬高型心肌梗死（ST‑elevated myocardial infarction, STEMI），既往有糖尿病史，入院检查血糖高。CCs组出院带药中更多的使用了β受体阻滞剂（84.4%)、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）(59.8%)，且与Non‑CCs组相比差异具有统计学意义。同时，血脂水平在两组间差异无统计学意义。同时对纳入患者进行1:n PSM后两组患者基线资料差异无统计学意义。

二、光学相干断层成像检查结果
对403例患者靶血管进行了OCT检查（表2），CCs组与Non‑CCs组相比有着更高的斑块破裂发生率（79.9% vs. 54.2%，P<0.001）,更高的钙化斑块发生率（71.0% vs. 45.3%，P<0.001）,巨噬细胞聚集发生率（92.9% vs. 67.0%，P<0.001）。CCs组更易出现易损斑块（55.4% vs. 27.9%，P<0.001）。

三、随访12个月时临床结局
对纳入患者出院后进行至少12个月随访（表3），在随访6个月及12个月时CCs与复合心血管不良事件发生率有关。两组Kaplan‑Meier曲线明显分离，并在后续1年随访中继续分离（P=0.001 7），如图2所示。即使调整了年龄、性别、糖尿病、ACS分类、多支血管病变等协变量，CCs组仍有更差的远期预后［风险比（hazard ratio，HR): 2.48; 95%置信区间（confidence interval，CI: 1.26~4.86, P=0.008]，与IPTW分析结果一致，如图3。最后，在进行PSM平衡基线资料后，两组患者1年复合心血管不良事件发生率差异仍存在统计学意义，如图4。

讨论

胆固醇结晶是动脉粥样硬化的晚期表现，Qin等［11］通过OCT观察STEMI患者三支血管的特征时发现非病变部位出现斑块破裂时能更多地观察到CCs。一项研究发现，病变血管非病变部位处出现低强度区域和CCs与远期非病变部位不良心血管事件发生密切相关［20］。另一项研究认为病变部位CCs的出现与非病变血管的易损性相关［21］。本研究也发现靶血管中的CCs与斑块不稳定性密切相关，这与此前结果一致。

近期研究发现小而密的低密度脂蛋白（small dense low‑density lipoprotein cholesterol，sd‑LDL）与ACS患者中CCs的出现密切相关［22］。Gao等［23］发现在低密度脂蛋白（low‑density lipoprotein cholesterol, LDL‑C）≥1.8 mmol/L具有残余胆固醇风险的ACS患者中更易出现胆固醇结晶，但差异无统计学意义。本研究也未发现患者血液中LDL‑C与冠状动脉管壁内CCs的出现存在明显相关性。然而在本研究中，CCs组和Non‑CCs组LDL‑C平均浓度均未达到冠心病指南推荐控制水平［24］，二者检测结果无明显差异可能与血脂控制水平未达标有关，对于具有残余胆固醇风险的ACS患者采用更加严格的降脂治疗，能否减少CCs的产生从而进一步减少不良事件的发生还有待证实。

在本研究中，多因素Cox回归分析显示，ACS患者靶血管中出现CCs与预后不良密切相关，且CCs组在出院后1年发生复合心血管不良事件的风险显著增加。在复合终点事件中，CCs组和Non‑CCs组患者的全因死亡和心力衰竭再入院发生率差异无统计学意义。然而，缺血驱动的血运重建术在CCs组的发生率远高于Non‑CCs组。大量研究报道显示，在OCT的指导下，STEMI患者的长期靶血管重建比例从10.2%下降到3.8%［25‑26］。与上述结果一致，在本研究纳入的ACS患者中，由OCT引导下PCI术后1年靶血管重建率为3.2%，表明病变血管已达到OCT引导下PCI最佳标准。既往研究认为，在未进行完全性血运重建的CVD患者中，远期不良事件主要表现为非靶血管血运重建［27］。我们进一步分析发现，两组缺血驱动型血管重建中靶血管重建的比例没有明显差异，而CCs组非靶血管缺血驱动型血运重建的风险在出院后6个月时开始显著增加。鉴于CCs是一种泛血管化的病理状态，我们有理由推测靶血管中CCs的发生也可以预测非梗死相关血管中CCs的发生率。CCs的沉积可能加速斑块的进展，增加非靶血管斑块的不稳定性，这或许可以合理解释非靶血管病变的高风险。因此，我们认为对于目标血管内有CCs沉积的ACS患者，应采取更严格的二级预防措施。此外，对具有血运重建指征的非靶血管进行积极干预，能有效降低长期预后不良的风险。

Katayama等［13］认为CCs可能基于直接刺穿内膜、增加内膜应力及自身炎症反应等3种机制而致使斑块破裂。Qin等［11］的三支血管研究发现，CCs也存在于非病变斑块，认为出现CCs的非病变斑块具有更高的易损性，但需与大脂质核心池共存才是致使斑块破裂的主要原因。或许我们可以认为单纯地出现CCs可能不会立刻影响斑块形态，而是具有潜在的破裂风险，当出现大量胆固醇结晶沉积或大脂质核心池时，病变加剧从而需要进行血运重建。同时，OCT对管壁内CCs沉积检测具有超过80%的准确性［13］，这使得CCs相较于需要多重定义的易损斑块而言，可以更好地作为定性标志物，供术者于术中、术后快速识别病变特征，从而对不同患者进行风险预估，尽早采取相应措施。

本研究也具有一定的局限性: (1）本研究为单中心回顾性观察性研究，证据等级较前瞻性随机对照研究低，且目前缺乏大样本数据支撑。(2）仅着眼于管腔胆固醇结晶存在与否，对于胆固醇结晶具体特征如数量、部位、形态等未做细化研究。(3）我们没有使用OCT技术直接观察非靶血管的成像特征。(4）本研究为单中心小样本研究，结局事件数量较少，考虑到回归模型的稳定性，未能将所有可能的混杂因素纳入校正分析，相关结论还有待进一步从前瞻性大样本试验进行验证。

小结

本研究提示，即使接受OCT引导的PCI，CCs的存在也与ACS患者12个月的不良预后相关，此外，在靶血管中有CCs沉积的ACS患者中，长期不良事件更可能是由非靶血管引起的缺血驱动的血运重建引起的。

作者：许佳预张博方罗达陈静

作者单位：武汉大学人民医院心内科

通信作者：陈静，Email: chenjing1982@ whu.edu.cn

关键词：体层摄影术，光学相干；急性冠状动脉综合征；胆固醇结晶；主要心血管不良事件

DOI： 10.3760/cma.j. cn116031.2024.1000167

基金项目：中华医学会心血管病学分会临床研究专项基金（CSCF2021A02）

利益冲突：无

收稿日期： 2023-11-15

录用日期： 2024-01-29

本文编辑：史红

摘要中文

无

摘要英文

无

本研究主要材料与器材

无

参考文献

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