综述

2022年中国心血管领域主要基础研究回顾

王怡玫 宋子豪 张岩

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引用格式： 王怡玫，宋子豪，张岩. 2022年中国心血管领域主要基础研究回顾［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2023，6:e1000154(2023‑12‑25). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/333. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000154.

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发布日期： 2023/12/25    浏览量： 3081 次

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2022年中国心血管领域主要基础研究回顾
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2022年中国心血管领域主要基础研究回顾
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引言


当前，心血管疾病对我国国民健康的影响越来越显著，心血管疾病已经连续多年位居我国城镇居民死亡构成的首位［1］。根据《中国心血管健康与疾病报告2022》，近30年来，我国的医疗可及性和质量指数进步幅度举世瞩目，多项心血管技术已处于世界领先或接近领先水平，我国在解决心血管疾病“救治难”的问题上有了长足的进步，但是由于我国居民不健康生活方式普遍，人口老龄化加速，我国心血管病发病率和死亡率仍在升高，疾病负担下降的拐点尚未出现［2］。我们团队已连续5年对上一年我国心血管基础研究领域的优秀研究工作进行总结，在传承的基础上，今年我们梳理了中国心血管领域基础研究近年来国际合作情况和学科交叉情况，并着眼于心血管领域基础研究学科发展现状和国家战略发展需求，提出了发展展望。

我们利用科学引文索引（science citation index expanded，SCI‑EXPANDED）和社会科学引文索引（social sciences citation index，SSCI）数据库，在标题、摘要和关键词字段检索包含heart，cardiac，vascular，cardiovascular及其类似词语的文章（检索式：heart* OR cardiac* OR vascular* OR cardio*)，并限定作者地址包括中国。结果显示，2018—2022年中国作者共计发表相关文章十万余篇。根据研究内容，Web of Science 数据库（WoS）核心合集所收录的期刊和书籍都属于至少一个WoS类别，因此WoS核心合集的每一条记录中都有一个WoS类别字段，其中包含了它的来源出版物所属的学科类别。分析中国作者发表的心血管领域基础研究相关文章，发现所涉及的具体WoS类别和相关发文总量均呈现增加的趋势（图1）。各主要分类中的文章数占当年发文总量的百分比趋于分散（图2）。一定程度上显示出学科交叉程度逐渐增加。2018—2022年，与中国作者合作发文较多的国家和地区是美国、英国、澳大利亚、加拿大、德国和日本。逐年合作发文占当年发文总量比例如图3所示。

筛选其中发表在影响因子大于20的期刊且通信作者来自中国大陆地区的、心血管相关的基础研究论文（不包含临床研究、流行病学研究和公共卫生研究）作为分析对象，归纳总结2022年取得的进展，以期为今后的研究提供思路。通过逐篇研读，最终选择其中42篇论文进行重点论述（表1），涉及9种期刊。

根据重点论述论文的分类，本文将从心脏保护、心肌肥厚和心力衰竭、心脏发育再生与先天性心脏病、心律失常、肺动脉高压、血管疾病、血液系统疾病及方法学等方面分别对2022年取得的研究进展进行阐述。

心脏保护


心肌细胞在发挥其生理功能的同时，面临着各种病理刺激，包括缺血、神经体液、炎症和代谢紊乱等。这些病理刺激损伤心肌细胞，甚至引起心肌细胞死亡。作为终末分化细胞，成年哺乳动物的心肌细胞增殖能力非常有限，死亡的心肌细胞很难得到有效补充，造成心脏功能单位的永久性丧失，引起心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心脏疾病。因此心肌细胞的损伤与死亡是多种心血管疾病的核心病理生理机制。因此，保护心肌细胞损伤、减少心肌细胞的死亡是防治心脏损伤相关心血管疾病的重要策略。


一、心肌细胞死亡
细胞死亡是涉及发育、衰老和死亡等多种关键生命活动的一个基本过程，分类为不同形式，包括细胞坏死、细胞凋亡和细胞自噬等［3‑4］。以前的观点认为，细胞凋亡是一种主动的、可调控的过程；而细胞坏死则被认为是被动的、不可调控的细胞死亡。但最近的研究发现，肿瘤坏死因子‑α（tumor necrosis factor‑α，TNF‑α）等的细胞死亡因子可触发可控的细胞坏死，称为程序性坏死（necroptosis）［5‑7］，从而引发了人们对可控性细胞坏死的关注。其实早在2005年，就已经提出“程序性坏死”的概念，证明细胞坏死并不是完全不可调控的，至少一部分细胞坏死是能够调控的。而在程序性坏死以后，包括细胞焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）等多种新的死亡方式被提出，为以细胞死亡为靶点防治心脏疾病提供了重要线索。

细胞焦亡是近年发现的一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于炎性半胱天冬酶（caspase），并伴有大量促炎症因子的释放，广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展［8‑10］。焦亡的主要标志是炎症小体的形成，caspase和焦孔素（gasdermin）的激活以及大量促炎症因子的释放，其经典介导通路是caspase‑1通路通过炎症小体感知危险，招募并活化caspase‑1，caspase‑1切割并激活白细胞介素‑18和白细胞介素‑1β等炎症因子，切割gasdermin D蛋白（GSDMD）的N端序列，使其结合到膜上产生膜孔，导致细胞焦亡。近年来的许多研究也证实，细胞焦亡也在心血管疾病中发挥重要作用［11‑14］。

复旦大学金力、邹云增及李立亮教授的研究发现NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD‑like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体介导的细胞焦亡能够导致多种抗精神病药物的心脏毒性，并且基于焦亡的小分子化合物筛选将大麻素受体1（screen identified cannabinoid receptor 1，CB1R）鉴定为NLRP3 炎性体的上游调节剂［15］。长期使用抗精神病药是导致心肌损伤甚至心源性猝死的常见原因，药物的心脏毒性常导致停药和中止治疗，但是抗精神病药物心脏毒性的潜在机制仍然很大程度上未知。该研究发现抗精神病药与CB1R竞争性结合并导致CB1R易位至细胞质，其中CB1R通过氨基酸残基177‑209直接与NLRP3炎性体相互作用，从而使炎性体稳定。敲除Cb1r显著减轻了抗精神病药物诱导的心肌细胞焦亡和心脏毒性。基于多器官的调查显示，新型CB1R拮抗剂未见额外的毒性。在患病人群组织样本中，CB1R和NLRP3炎性体的表达与抗精神病药物诱导的心脏毒性呈正相关。这些结果表明，CB1R是NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡的有效调节剂，靶向CB1R/NLRP3信号传导的小分子抑制剂有望作为缓解抗精神病药物心脏不良反应的有效方法。

铁依赖性脂质过氧化物积累所导致的铁死亡是另一种近期发现的程序性细胞死亡方式，其主要机制是在二价铁或酯氧合酶的催化作用下，细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还伴随抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶谷胱甘肽过氧化酶4（recombinant glutathione peroxidase 4，GPX4）降低。目前已经发现，铁死亡与神经系统、肿瘤、代谢等多种疾病密切相关［16‑18］。在心血管疾病中，铁死亡同样发挥重要作用［14,19］。暨南大学何蓉蓉和李怡芳教授在研究中提出，在缺血阶段，多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）紊乱会引发预氧化条件［20］。这为再灌注阶段强烈氧化损伤的爆发提供了启动信号。该研究发现，花生四烯酸15‑脂氧合酶‑1 （arachidonic acid 15‑lipoxygenase‑1，ALOX15）在PUFA‑磷脂中引发特定的氧化还原反应，从而增加对缺血损伤的易感性。该研究还确定了黄豆苷元（daidzein）以ALOX15为靶点的心脏保护功效。总之，该研究结果不仅为心肌缺血损伤的发病机制提供了新的见解，并确定了早期治疗缺血再灌注损伤（ischemia‑reperfusion injury，I/R）的潜在治疗靶点，而且从传统中医药角度出发，解析了“痰瘀互结”诱导冠心病的部分科学内涵，为中医药早期干预I/R提供了依据。


二、心脏炎症
在本团队前几年发表的综述中，已经详细介绍了炎症在心血管疾病中的重要作用［21‑23］。2022年，我国科研工作者从巨噬细胞、T细胞和免疫记忆几个方面，进一步深入阐明炎症与心血管疾病的关系。

心肌梗死后心力衰竭是致死的重要原因，在心肌梗死急性炎症期，坏死和凋亡心肌细胞的数量是导致损伤心脏不良重构的关键因素，死亡心肌细胞的清除效率低下也与心肌梗死后的组织重构有关［24‑25］。有效清除死亡心肌细胞的策略可能促进炎症的消退和防止广泛的细胞死亡，这可能会减缓心力衰竭的进展。胞葬作用是通过吞噬细胞内吞作用对凋亡细胞进行处理和降解的过程。有效的胞葬作用能有效激活吞噬细胞中的抗炎通路，有利于后期修复，但胞葬作用受损导致继发性细胞凋亡和组织坏死的扩大［25‑26］。巨噬细胞是心脏发挥胞葬作用的主要吞噬细胞，心肌梗死后心脏巨噬细胞内的多种信号通路激活吞噬坏死凋亡心肌组织，有效地清除凋亡细胞，防止自身抗原的释放［27‑28］。心肌缺血后，心肌细胞发生坏死和凋亡，大量死亡的心肌细胞需要巨噬细胞高效且持续地摄取并清除这些细胞碎片。然而，调控巨噬细胞持续清除和降解内容物的机制仍然未知。复旦大学附属中山医院的葛均波院士和孙爱军教授团队的研究发现豆荚蛋白（legumain，Lgmn）是由心脏常驻巨噬细胞特异性表达的基因［29］。Lgmn的缺乏导致心脏功能显著恶化，伴随着凋亡心肌细胞的积累和边界区域体内胞葬作用指数的降低。由于细胞内钙动员缺陷，它还导致细胞溶质钙减少。此外，LC3‑Ⅱ依赖性吞噬体在继发性凋亡心肌细胞周围的形成受损。此外，Lgmn的缺乏增加了MHC‑Ⅱhigh CCR2+巨噬细胞的浸润，增强了MHC‑Ⅱlow CCR2+单核细胞的募集，同时下调了抗炎介质白细胞介素⁃10和转化生长因子‑β，上调促炎介质白细胞介素‑1β、TNF‑α、白细胞介素‑6和干扰素‑γ。该研究结果直接将胞葬作用与心脏伤口愈合联系起来，并确定 Lgmn 是急性炎症消退和器官功能之间的重要联系，激活Lgmn和增强胞葬作用可能是改善心肌梗死修复的有效途径。

很多证据显示，成年心脏疾病的发生与胚胎期的心血管的异常密切相关［30‑31］，陆军军医大学李晓辉教授和合作者，发现胚胎期炎症暴露能够增加后代对心脏损伤的易感性，而这种易感性是由成熟的恒定自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cells, iNKT cells）介导的，为心脏损伤的防治提供了新思路［32］。

众所周知，高盐饮食是心血管疾病的主要饮食风险因素，同时，高盐饮食与非酒精性脂肪性肝病相关［33］，而非酒精性脂肪性肝病也是心血管疾病的独立危险因素［34］。但是对于高盐导致的肝损伤与心血管疾病之间的关联，仍然未知。肝脏的“代谢记忆”是指高糖、高脂肪和高盐介导的血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）改变等各种饮食和代谢因素，引起靶器官损伤，恢复了正常饮食和正常代谢水平后，损伤仍然存在［35］。陆军军医大学大坪医院高血压和代谢疾病中心祝之明教授团队［36］发现高盐饮食会增加肝细胞中去乙酰化酶沉默调节蛋白3（sirtuin 3，SIRT3）的表观遗传学修饰，抑制了其与核因子E2相关因子2（NF‑E2‑related factor 2，NRF2）的结合，导致SIRT3的表达被持续抑制，从而介导了肝脏脂肪变性和肝脏盐性炎症记忆及心血管损伤，通过单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）依赖的蛋白激酶（AMP‑activated protein kinase, AMPK）激活剂二甲双胍可以提高SIRT3表达，逆转肝脏炎症记忆，改善心血管损伤。肝脏中低表达的SIRT3是高盐诱导的肝脏炎症和肝脂肪变性的重要因素。高盐饮食通过表观遗传修饰来抑制SIRT3的转录，从而导致肝脏炎症持续存在。在肝脏中过表达SIRT3或使用二甲双胍激活SIRT3，可有效缓解小鼠持续性肝损伤，从而改善高盐诱导的心血管损伤。本研究揭示了肝脏脂肪变性和炎症在高盐诱导的心血管损伤中发挥重要作用，服用改善肝脏代谢的药物，如二甲双胍，可能有助于减轻高盐引起的心血管损伤。并且AMPK/SIRT3通路可能是治疗高盐饮食人群中持续性心肝损伤的一个有潜力的干预靶点，为高盐诱导的心肝损伤提供新的治疗策略，而二甲双胍有望成为治疗高盐摄入诱导的肝脏疾病的潜在药物。


三、糖尿病心肌病
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指糖尿病诱发的、与其他传统的混杂因素（如高血压、冠状动脉疾病和瓣膜疾病等）无关的心肌的结构和功能损伤，其特点是早期心脏肥大、代谢能量改变、功能失调、线粒体功能障碍和相关的舒张功能障碍，而后发展为收缩功能障碍，最终导致心力衰竭。目前，对DCM的发病机制不明，治疗方案非常有限，主要依赖于优化血糖控制、降低血脂水平和减少氧化应激的传统疗法［37‑39］。2022年，我国科研工作者从运动和肾素‑血管紧张素系统2个方面，对DCM的机制与防治进行了探索。

运动是一种有效的DCM非药物策略，可通过不明确的机制缓解糖尿病性心肌病。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）21是一种对心脏代谢稳态具有多效益处的肽激素，通过成纤维细胞生长因子受体（FGF receptor 1，FGFR1）及其必需的辅助受体可罗索β（β‑klotho，KLB）介导的细胞内信号级联，在调节代谢稳态中起关键作用。FGF21最近被证明是啮齿动物和人类的运动反应因子。香港大学医学院徐爱民教授团队发现通过跑步显著诱导心肌细胞中的KLB，从而在运动干预下使心脏成为FGF21的直接靶器官，并证实FGF21‑SIRT3轴通过保持线粒体完整性介导运动对DCM的保护作用。该研究通过AMPK/FOXO3信号轴揭示了FGF21诱导的线粒体SIRT3表达是通过运动干预预防DCM的关键介质。支持了FGF21作为应激反应因子在防御细胞应激中的作用。鉴于FGF21类似物在代谢疾病中的治疗潜力，因此选择性激活 FGF21 信号轴和在心肌细胞中诱导 SIRT3 可能成为治疗包括 DCM 在内的各种心脏病有希望的策略［40］。

肾素‑血管紧张素系统（renin‑angiotensin system，RAS）在包括DCM在内的多种病因引起的心力衰竭的发病机制中起关键作用，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin‑converting enzyme inhibitors，ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）和醛固酮拮抗剂已被证明可改善心脏功能重塑和功能障碍，成为心力衰竭药物治疗的基石。然而，这些作为治疗靶点的经典RAS成员具有固有的局限性。通过糜酶（chymase）途径产生的Ang Ⅱ不能被ACEI抑制，细胞内的Ang Ⅱ不能被ARBs阻断。近年来，RAS的新成员，如血管紧张素转换酶2（angiotensin‑converting enzyme 2，ACE2）等在心脏疾病中的作用，引起了人们的注意。ACE2已被证明是去整合素和金属蛋白酶蛋白17（disintegrin and metalloprotease protein‑17，ADAM17）的底物。然而，ADAM17是否在DCM的发病机制和干预中发挥作用尚不清楚。山东大学张澄教授和张运院士团队发现糖尿病小鼠心肌中ADAM17的蛋白表达和活性上调，而ACE2的蛋白表达下调［41］。心肌细胞特异性敲除ADAM17可减轻DCM小鼠的心脏纤维化和心肌细胞凋亡，并改善心功能不全。机制上涉及激活AMPK通路、增加自噬体形成和改善自噬通量，从而降低心肌细胞的凋亡反应。此外，缺氧诱导因子‑1α（hypoxia‑inducible factor‑1α，HIF‑1α）可能作为上调ADAM17的上游介质，ADAM17可能通过α1 A‑肾上腺素能受体（α1 A‑adrenergic receptor，ADRA1A）影响AMPK信号传导。从而证明在DCM中ADAM17活性增强、ACE2从细胞膜的脱落增强，这被心肌细胞特异性ADAM17 敲除所逆转，抑制ADAM17可能为治疗DCM提供有希望的方法。


四、心脏损伤的干预
基础研究的目的是防治临床疾病，因此基于基础研究的疾病防治研究对于架设基础研究与临床疾病之间的桥梁具有重要意义。2022年，我国科学家从间充质干细胞和小分子化合物2个方面，在临床疾病干预方面进行了探索。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植被认为是治疗缺血性心脏病最有临床应用前景的策略之一。尽管动物实验已证实MSCs移植可减轻心肌梗死后病理性重构与心力衰竭，但是MSCs移植治疗缺血性心脏病的临床效果却尚不理想，移植后MSCs无法耐受局部缺血心肌微环境，细胞大量死亡且定植率低是临床效果不理想的主要原因之一。支链氨基酸（branched‑chain amino acid，BCAA）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是一组可在心脏被高度分解代谢的必需氨基酸。前期研究发现，心肌梗死后心肌BCAA分解代谢通路显著受阻，导致BCAA在缺血心肌内异常蓄积，进一步引起心肌细胞死亡、病理性重构及心力衰竭［42‑45］。而且临床研究也观察到BCAA升高程度与心肌梗死患者不良心血管事件风险呈正相关［46‑47］。空军军医大学西京医院陶凌教授和张富洋教授团队发现缺血心肌BCAA代谢障碍导致BCAA蓄积，通过mTORC1‑DUX4‑KDM4E‑H3K9me3这一“代谢物‑信号通路‑表观遗传”轴引起了脂肪间充质干细胞（adipose‑derived mesenchymal stem cells，ADSCs）的死亡和衰老，并制约了ADSCs的心肌保护效果［48］。通过增强ADSCs的BCAA代谢能力使其耐受缺血心肌高BCAA微环境，可以增强ADSCs的存活/定植和心脏修复效果。这不仅明确了缺血心肌微环境中蓄积的高BCAA是限制移植后MSCs存活和治疗效果的关键代谢因素，发现BCAA对MSCs死亡和衰老的“代谢物‑信号通路‑表观遗传”调控机制，而且证实了增强MSCs的BCAA代谢能力可以提高MSCs对缺血心肌的治疗效果，为临床MSCs治疗疾病的转化和应用提供了新的思路。

另一项研究是由我们研究组推动的工作，历时20余年对钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin‑dependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ）在心肌细胞损伤与心脏疾病中的作用与机制进行了系统研究。研究发现CaMKⅡ通过其不同可变剪切体，在心肌细胞生存与死亡，以及后续的心脏疾病中发挥核心作用，证明其是重要的疾病防治靶点［49‑56］。但是目前临床缺乏针对CaMKⅡ防治心脏疾病的手段，其中的一个重要原因就是缺少有效的CaMKⅡ的抑制剂，尤其是选择性抑制剂。针对此问题，我们与北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授合作［55］，建立了基于CaMKⅡ激酶活性的高通量筛选系统，从具有4 160个小分子激酶抑制剂库中筛选出一个以前被报道为极光激酶B（aurora kinase B）抑制剂的小分子化合物Hesperadin，其能够以三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）竞争的方式特异性地抑制心脏中最重要的亚型CaMKⅡ‑δ，而且与传统的CaMKⅡ抑制剂KN‑93相比，Hesperadin并不引起钾离子通道抑制的脱靶效应。而Hesperadin在保护心脏的同时，还在体内和体外水平促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，而不引起心肌细胞死亡或心脏损伤。Hesperadin在肿瘤和心肌细胞中不同作用的机制，主要是因为在肿瘤细胞中Hesperadin通过抑制极光激酶B发挥促凋亡和抑增殖的作用，但是心肌细胞是终末分化的细胞，不表达极光激酶B，因此在心肌细胞中，Hesperadin只作用于CaMKⅡ，进而抑制心肌细胞死亡和保护心脏。通过此工作，揭示了Hesperadin是一种全新的CaMKⅡ‑δ选择性的小分子抑制剂，以及其在缺血性心脏病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin具有心脏保护和抗肿瘤双重作用，不仅表明Hesperadin是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的一种有前景的先导化合物，而且为癌症和心血管疾病的联合治疗提供了新策略。

心肌肥厚和心力衰竭


我们在前几年的综述中都介绍过［57‑58］，心力衰竭是目前非常重要的公共健康问题，但是目前对心力衰竭缺乏有效的治疗手段，几乎50%的心力衰竭患者在诊断后5年内死亡，其治疗费用占总医疗预算的1%~2%。慢性心肌肥厚及相关的心肌重塑是引起心脏功能障碍的主要因素，会导致严重的心力衰竭。因此，研究心肌肥厚、心脏重构和心力衰竭的发病机制和防治策略，通过预防与治疗病理性心肌肥厚延缓甚至逆转心肌生物学功能的降低，遏制心力衰竭，提高患者生存率和生活质量，是心血管研究领域的重要命题之一。2022年，我国学者在心肌肥厚、心脏恶性重构和心力衰竭的发病机制和防治策略方面取得了重要进展。

在发病机制方面，既往研究表明，心肌能量代谢稳态对维持正常心功能至关重要，心力衰竭患者心肌能量代谢显著受损，而持续性能量代谢受损会加重心力衰竭的进展［59］，因此，从心肌能量代谢角度解决心力衰竭问题具有重要临床意义。上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科闫小响教授团队借助临床标本、模式动物和特异性抑制剂等手段，揭示双特异性酪氨酸调节激酶1B（dual‑specificity tyrosine‑regulated kinase 1B，DYRK1B）是心肌能量代谢异常和心力衰竭的核心驱动因子［60］。进而发现其潜在机制是通过PEST结构域与STAT3的CCD结构域结合，导致STAT3第705位点的磷酸化和细胞核内聚集，从而抑制线粒体能量生成的关键调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体‑γ共激活因子（peroxisome proliferator‑activated receptor gamma coactivator‑1α，PGC‑1α）的表达，最终导致心肌细胞线粒体能量生成障碍和心力衰竭的发生。该研究创新性地报道了心肌能量代谢失衡在心力衰竭发生中的作用机制，为治疗心力衰竭提供了新靶点，也为将来通过调控心肌细胞能量代谢和线粒体稳态，预防和治疗心力衰竭提供实验依据和理论支持。

心脏纤维化是恶性心肌重构和心力衰竭的重要病理生理特征和机制，是目前临床疾病防治的难点［61‑62］。在另一项工作中，西安交通大学徐峰教授与合作者利用集成的体外和计算机模拟，发现整合素β1和Piezo1活化之间存在一个相互增强的机械正反馈回路，以形成一个双稳态开关。双稳态开关由基质弹性模量的扰动启动，该扰动被放大以触发涉及Ca2+和Yes相关蛋白酶（Yes⁃associated protein, YAP）的下游信号传导，从而递归地导致心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CF）进一步硬化其环境。通过同时干扰新发现的机械正反馈回路和调节基质弹性模量，研究人员逆转了CF表型转变的标志物，为纤维化疾病提供了新的治疗靶点［63］。

在治疗方面，北京中医药大学徐安龙教授团队建立了一个皂苷配合化合物优化诱导系统，以在体外生成具有稳定功能属性的hiPS‑CMs，并移植到心力衰竭小鼠体内，通过聚集到受伤的心脏并分泌丰富的PDGF‑BB，减少心肌细胞死亡和增加血管生成，增强hiPS‑CMs的治疗效果，减轻心脏重塑和功能障碍。该研究揭示了皂苷诱导的hiPS‑CMs的旁分泌因子 PDGF‑BB，有助于 hiPS‑CMs 移植的心脏修复作用和治疗的潜在机制，不仅为PDGF‑BB在心肌细胞修复中的机制提供了新的见解，而且丰富了对皂苷诱导的hiPS‑CMs促进受损心脏修复的理解［64］。

腺相关病毒（adeno‑associated virus，AAV）是最强大的外源基因递送载体之一［65］。然而，实现达到治疗效果所需的高剂量AAV给药相关的风险限制了该方法的适用性。通常，AAV仅在受感染细胞中呈现细胞自主方式，如果AAV 基因治疗能够实现非细胞自主效应，AAV给药的病毒剂量将显著降低，避免高剂量风险［66］。在另一项研究中，四川大学李一飞及周开宇教授研究开发了一种策略，用于AAV介导的靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的微RNA（microRNA，miRNA）传递，以逆转细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑来减轻心肌细胞肥大，并尝试计算实现生物治疗效果所需的最小剂量AAV［67］。该研究将miR‑133/CTGF/ECM/integrin/Hippo/YAP轴确定为过压负荷下心肌细胞肥大的重要调节因子。该研究还通过靶向旁分泌分子来逆转ECM重塑以减轻心脏肥大，证明了AAV的非细胞自主给药方式，并达到了1.67%的理论心脏感染率，揭示了AAV给药剂量的潜力可以减少10倍，同时仍然实现心脏肥大或纤维化的生物治疗效果。

心脏移植是一种治疗终末期心力衰竭的有效方法。但是目前心脏移植依旧面临诸多挑战，如供体器官来源不足与受体需求量大之间的不平衡，移植心脏远期不可避免地发生慢性移植物血管病，以及长期系统性使用免疫抑制剂会导致受者的免疫防御能力降低，导致感染、肿瘤和肝肾功能损伤的发生率增加。因此，移植后的器官功能状态就显得尤为重要。此外，异种移植的发展也使得开发更为有效的免疫调节策略成为一项亟待解决的研究难题。

武汉大学王志维教授和程巳雪教授合作，探寻适合于防治心脏移植术后免疫排斥发生的新型免疫抑制策略［68］。他们在小鼠心脏移植术后慢性排斥反应模型中证实，淋巴结靶向药物递送系统可以对淋巴结内的免疫细胞进行特异性调节，有效延长心脏移植物的远期生存时间。通过将趋化因子C‑C基序配体21的特异性适配子引入到由CaCO3/CaP/肝素组成的纳米递送载体的表面，该靶向递送系统可以实现对淋巴结的靶向药物递送，显著提高免疫抑制剂盐酸芬戈莫德（fingolimod hydrochloride，FTY720）在引流淋巴结中的积累，从而诱发对淋巴结的免疫抑制，有效促进内源性调节性T淋巴细胞的产生，并降低心脏移植后引流淋巴结中效应T淋巴细胞的比例，在心脏移植后发挥免疫耐受作用。该研究的淋巴结靶向策略，可特异性调节局部免疫反应，减少对全身免疫抑制的影响，从而降低长期并发症的发生率，为心脏移植术后的远期治疗提供了一个有效的策略，通过精确的局部免疫调节来提高器官移植后的存活率，并将免疫抑制的不良反应最小化。

微创心脏贴片的开发对止血敷料和心肌梗死的治疗具有重要临床意义，该贴片需要同时考虑多种材料属性，包括生物吸收、无毒、匹配心脏组织的力学特性，以及在潮湿和动态环境下高效工作等。近日，上海科技大学钟超研究员与张辉研究员合作，通过模块化基因设计，利用基因工程的多结构域蛋白，报道了一种用于心力衰竭治疗的可打印双层蛋白水凝胶贴片［69］。水凝胶材料固有的自愈特性使两种不同的水凝胶层在物理上实现无缝界面整合，在功能上赋予心脏补片各层的组合优势。利用双层水凝胶的生物相容性、结构稳定性和可调节的药物释放特性，研究者在2种心肌损伤模型小鼠身上展示了止血、纤维化减轻和心功能恢复的良好效果。此外，该蛋白贴片被证明在体内可降解，没有任何附加炎症。证实水凝胶贴片替代缝合线治疗的巨大潜力。此外，该双层水凝胶材料已成功装载治疗分子，并附着在心外膜上，延长原位释放，以达到更好的治疗效果。此外，这种水凝胶材料具有生物相容性、结构稳定性、可调节的力学性能和生物吸收性，是一种有前途的新型生物医学水凝胶材料。

心脏发育再生与先天性心脏病


心脏再生研究一直是领域内的前沿科学问题及研究热点。心脏再生研究的关键是心肌细胞的再生。新生期心肌细胞具有旺盛的增殖能力，能够完成心脏损伤修复，但是过了新生期心脏再生能力显著下降。目前，关于出生后到青春期小鼠心肌细胞增殖能力的动态变化并不十分清楚。前期研究中，科学家通过测量心脏体积及心肌细胞数量等实验发现小鼠心肌细胞在出生后会有一个增殖顶峰，能够新产生大量心肌细胞，并且这个增殖过程受到甲状腺激素调控［70］。但是2个研究组利用5‑乙炔基‑2′‑脱氧尿苷（5‑ethynyl‑2′‑deoxyuridine，EdU）或5‑溴脱氧尿嘧啶核苷（bromodeoxyuridine/5‑bromo‑2′‑deoxyuridine，BrdU）掺入法和细胞增殖分子标记（aurora B、Ki67等）染色法等实验手段并没有观察到明显的心肌细胞增殖顶峰［71‑72］。然而，依赖特定时间点观察细胞增殖来推断是否存在青春期前心肌细胞增殖高峰存在技术上的难度，因为每个小鼠的发育时间点并不一致，并且受到饲养环境、性别和产仔数量等多因素影响，所以捕捉一个特定时间点上的细胞增殖高峰存在一定难度，在世界上不同的实验室也得到不一致的结果，并可能存在重复性差的技术问题。

以上关于心肌细胞增殖的研究主要利用测量法、EdU或BrdU掺入法和细胞增殖的分子标记染色法。这些方法只能研究某一个时间点（或者非常短的时间段）的细胞增殖，不适合研究某一段时间内（如几周到几个月）的细胞增殖。并且这些方法无差别标记所有细胞的增殖，不能特异性标记某一类型细胞的增殖，非心肌的增殖信号会显著干扰科研人员对心肌细胞增殖的准确观察和统计。基于此问题，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌教授与上海胸科医院何奔教授合作［73］，利用细胞增殖示踪技术ProTracer不间断地记录了小鼠出生后不同阶段内细胞的增殖活性，详细地绘制了小鼠出生后至青春期过程中细胞增殖图谱。研究人员观察到小鼠出生后至青春期过程中，心肌细胞的增殖能力是快速减弱的，并且在出生后第14~15天中没有心肌细胞增殖顶峰出现。本项目的完成不仅揭示了哺乳动物新生期心肌细胞的增殖能力变化，并且为研究心肌细胞增殖能力的调控机制提供了有力的工具支持。

在另一项工作中，南京医科大学胡志斌、李朝军及清华大学徐俐教授合作发现新生儿酮体升高通过促进心肌细胞线粒体成熟和代谢重编程调节出生后心脏发育［74］。新生儿各种器官的细胞必须经历一系列的重编程过程，以适应产后环境［75‑77］。例如，经胎盘补充碳水化合物，主要是葡萄糖和乳酸盐，为胎儿心脏的心肌收缩提供能量；从初乳中获取膳食脂质会引起线粒体中从厌氧糖酵解到需氧脂肪酸（fatty acid，FA）β‑氧化的代谢转变，因为自主呼吸使新生儿能够获得更多的氧气。这种代谢重编程发生在出生后的短短几天内。随着代谢的重新编程，胚胎心脏中而短的杆状线粒体逐渐转化为大而圆的线粒体，在出生后聚集在心肌纤维周围。出生后心脏线粒体的形态成熟对于提高线粒体呼吸能力和利用FA的能力至关重要，为成人心脏的心肌收缩提供能量。此外，产后心脏线粒体成熟和代谢重编程联系在一起，这些过程中的任何缺陷都可能导致心脏发育异常甚至心力衰竭。产后心脏的另一个非凡变化是产后发育。出生后，小鼠心肌细胞迅速退出细胞周期，变成双核，并经历肥厚生长。因此，小鼠心脏在出生后1周内失去再生能力。然而，这些变化背后的机制在很大程度上是未知的。

研究者们通过多组学筛选，发现新生儿心脏中3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶A合成酶2（3‑hydroxy‑ 3‑methylglutaryl‑CoA synthase 2，HMGCS2）的表达是由初乳短暂诱导的，该合成酶是酮生成的限速酶。HMGCS2敲除导致线粒体成熟缺陷。同时，HMGCS2敲除小鼠出生后心脏发育受损，心肌细胞重新获得增殖能力，结果超过40%的HMGCS2敲除小鼠在断奶前死亡。存活的HMGCS2敲除小鼠的心脏功能也受到损害，在哺乳期补充酮体可挽救其心脏功能。从机制上看，酮体缺乏症抑制了线粒体蛋白的β‑羟丁基化，但增强了线粒体蛋白的乙酰化，这可能是抑制线粒体中酶活性的原因。总之，这些观察结果表明酮体通过调节线粒体成熟和代谢重编程对出生后心脏发育至关重要。

先天性心脏病是全球发病率和死亡率居首位的出生缺陷，是5岁以下儿童死亡的首要原因。法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是重症先天性心脏病之一并常伴有紫绀表型，由于发病机制不明，TOF的防、诊、治面临重大的挑战。尤其是随着“二孩”和“三孩”政策全面实施后，预计因高龄和高危孕妇比例增加等原因，TOF在很长一个时期内可能维持高发甚至呈上升趋势。复旦大学王红艳教授和赵健元研究员合作，发现在人胚胎发育早期，miR‑222通过表观抑制miRNA成熟中负责第二步的关键酶DICER1和AGO2表达，阻滞心脏miRNA的成熟加工并诱发TOF［78］。而且在模型小鼠中使用促进miRNA成熟的依诺沙星（enoxacin）或者铁死亡抑制剂铁抑素（ferrostatin‑1）能够极为显著地降低各类TOF表型和阻止TOF发生，展现出精准高效的防控作用。该研究发现，在miRNA网络中也存在着中枢或主控miRNA（master microRNA），它调节了心脏发育过程中诸多miRNA的时空表达差异性及彼此之间的相互作用，有助于我们理解和解释TOF复杂表型的原因。

通过对心脏发育过程的阐释，能够为人类认识和防控重症先天性心脏病提供更新的视角。

心律失常


我们团队在《2021年中国心血管领域主要基础研究回顾》中已介绍过［58］，心律失常是一种重要的心血管疾病，是指由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和/或传导障碍导致心脏搏动的频率和/或节律异常［79］。它可单独发病，亦可与其他心血管病伴发。其预后与心律失常的病因、诱因、演变趋势、是否导致严重血流动力障碍有关，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。近2年来，我国心律失常的研究成果不断涌现，表明相关领域整体研究水平的提升。

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的持续性心律失常，可导致心力衰竭和卒中［80］等严重后果。最近，在使用离体大鼠心脏的实验性AF模型中，心房心肌细胞大量表达离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs），对其进行抑制可以显著降低AF的发生率并有效阻断AF进展［81］。然而迄今为止，在临床AF治疗中还没有一种针对iGluR的药物。美金刚（Memantine）是临床上常用的一种药物，通过拮抗神经元中的iGluRs来治疗阿尔茨海默病［82］。基于此，同济大学陈义汉院士团队的研究发现美金刚可通过阻断心房心肌细胞内源性iGluRs有效预防和终止AF［83］。通过构建体外大鼠AF模型，发现美金刚有效地降低了AF的发生率，其机制是美金刚通过作用于心房心肌细胞的iGluRs，从而抑制iGluR电流诱导的Ca2+渗漏，减少或消除异常电生理事件，最终导致AF终止，为临床治疗AF提供了新的策略。该研究首次展示了美金刚对动物AF模型的有益作用，老药的新应用可能会大大缩短临床药物开发的过程，切实地使患者获益。

窦房结（sinoatrial node，SAN）是哺乳动物心跳的“总部”。在生理上，SAN起搏器细胞（SAN pacemaker cells，SANPCs）自发地周期性地产生电脉冲来触发心脏收缩，这个过程被称为自发放电。SANPC中的“局部Ca2+释放”（local Ca2+release，LCR）通常被认为是这种自发点火的“引擎”。由肌质网（sarcoplasmic reticulum，SR）产生的LCR由SANPCs中的Ca2+操纵蛋白主导。通常，在Ca2+操纵蛋白中，兰尼碱（ryanodine）受体2（ryanodine receptor 2，RyR2）控制SR Ca2+的释放，肌质网Ca2+‑ATP酶2a（SR Ca2+‑ATPase 2a，SERCA2a）控制SR Ca2+的摄取，它们共同形成了LCR。这些Ca2+操纵蛋白的磷酸化和/或氧化可以增强SANPCs中的LCR。谷氨酸是神经系统中最重要的兴奋性递质之一，通过谷氨酸递质系统（glutamate transmitter system，GluTS）传递信息，包括谷氨酸受体、转运蛋白和代谢酶。据报道，GluTS在某些神经和非神经细胞中介导谷氨酸诱导的电流和Ca2+振荡［84‑86］。最近，在SANPCs中发现了内源性GluTS，靶向GluTS可以有效地改变SANPC Ca2+瞬变和SAN电脉冲的频率。这些发现暗示谷氨酸在调节SANPCs的Ca2+动力学中发挥作用。

陈义汉院士的另一项工作是内源性谷氨酸驱动SANPCs中的LCR［87］。研究人员使用谷氨酸感应器指示谷氨酸的定位与丰度，揭示谷氨酸积累和LCR发生之间的保密相关性。从机制上讲，该研究发现线粒体兴奋性氨基酸转运蛋白 1（excitatory amino acid transporter 1，EAAT1）依赖的线粒体谷氨酸输入，促进了ROS的产生，进而导致Ca2+操纵蛋白的氧化，最终导致LCR增强。重要的是，EAAT1的消耗降低了离体SANPCs的自发放电率和体外和体内的心率，表明EAAT1作为谷氨酸转运蛋白在调节心脏自主节律中的核心作用。从而证明谷氨酸在 SANPCs中充当LCR点火器，为解释自发点火起源的耦合时钟理论增加了一个潜在的重要元素，为未来预防和治疗心脏起搏器细胞相关的心律失常提供了新的思路。

肺动脉高压


在前几年的综述中我们团队都介绍过，肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是严重危害人类健康的世界性问题，也是目前心血管研究的热点之一［57‑58］。PAH是一种致死性的慢性疾病，主要是由于持续性肺血管收缩、向心性肺血管重构及原位的血栓形成引起的肺动脉压力升高造成的，病理表现为肺动脉管腔狭窄、小动脉肌化及原位血栓形成，最终导致肺血管阻力进行性升高，患者因右心心力衰竭而死亡［88‑89］。PAH恶性程度高，被称为心血管领域的“癌症”，患者诊断困难，预后差，生存质量低，暂无有效的治疗手段可以逆转或阻止疾病的进展。2022年，我国学者继续研究了PAH的发病机制。

之前的研究发现，遗传性PAH患者骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信号通路发生突变，但是相关研究集中在肺血管重塑以了解具有骨形态发生蛋白Ⅱ型受体（bone morphogenetic protein type Ⅱ receptor，BMPR2）突变的病因。PAH患者的最终心力衰竭是否与原代心肌细胞的异常有关尚未阐明。DNA结合蛋白（DNA‑binding proteins，IDs）的抑制剂是螺旋‑环‑螺旋（helix‑loop‑helix，HLH）转录因子，据报道是心脏发生过程中BMP受体下游的重要靶标。浙江大学杨隽团队的研究发现BMP受体通过磷酸化的Smad1/5传递信号以诱导大多数细胞类型表达IDs，而PAH/先天性心脏病相关PAH（congenital heart disease‑associated PAH，CHD‑PAH）中报道的BMPR2 和BMP Ⅰ 型受体的突变可能会影响IDs，从而影响原代心肌细胞基因转录，促进先天性心脏病患者PAH的进展［90］。

除了血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）中的这些内在途径外，人们越来越关注肺高血压（pulmonary hypertension, PH）环境下不同细胞类型之间的非细胞自主调节。例如，在缺氧暴露的小鼠或PH患者中，巨噬细胞被募集到肺的血管周围空间，在那里它们为VSMCs产生血小板衍生生长因子（platelet⁃derived growth factor，PDFG）B等有丝分裂因子，并与VSMCs融合，促进远端肌肉化和PH的发展。肺泡巨噬细胞的减少可预防PH相关的肺血管病变。功能紊乱或受损的肺血管内皮细胞也被认为是PH发病的关键决定因素，因为它们产生过多的生长因子和其他介质，能够招募壁细胞和诱导增殖事件。血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF‑A）是健康和疾病中主要的血管生成生长因子。在与血管内皮细胞上的初级血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）结合后，它诱导特定位点的VEGFR2酪氨酸磷酸化，并触发复杂的下游信号事件网络，这些事件对内皮细胞存活、增殖、迁移和通透性至关重要。VEGFR2的主要磷酸化位点是激酶活性所需的酪氨酸Y1054和Y1059，以及酪氨酸Y949(人体中Y951)、Y1173(人体中Y1175）和Y1212(人体中Y1214)，这些酪氨酸在磷酸化时直接与不同的细胞内适配器蛋白结合，转导VEGF‑A信号。

PH与VEGF‑A及其受体VEGFR2的表达增加有关，但VEGF‑A信号的激活与否以及如何参与PH的发病机制尚不清楚。中山大学陈样新、张峰及王景峰教授合作发现PH导致患者和缺氧小鼠的肺血管过度渗漏，这是由于过度激活的VEGF‑A/VEGFR2 Y949信号轴［91］。在低氧PH环境下，内皮细胞中Yes1和c‑Src的激活以及随后的VE‑cadherin磷酸化参与了VEGFR2 Y949诱导的血管通透性。Vefgr2 Y949F点突变消除VEGFR2 Y949信号足以阻止肺血管通透性，抑制缺氧条件下平滑肌细胞巨噬细胞浸润和Rac1激活，从而缓解PH表现，包括远端肺小动脉肌化、右心室收缩压升高和右心室肥厚。重要的是，该研究发现包括巨噬细胞在内的髓系细胞中的VEGFR2 Y949信号在缺氧诱导的血管异常和PH中是可有可无的。与选择性堵塞VEGFR2 Y949信号相比，通过内皮条件删除VEGFR2而破坏整个VEGFR2信号，促进了PH的发展。这表明VEGF‑A依赖的血管通透性在PH的病理发展中起着重要作用，可能是治疗干预的一个有价值的靶向途径。

血管疾病


血管负责向全身各个器官输送氧气和营养物质，并且带走二氧化碳和代谢废物。研究血管的生理和病理变化，对心血管疾病、肿瘤、代谢紊乱和衰老等的发生与发展都具有重要意义，是心血管研究的重要方向。2022年，我国学者围绕血管新生、主动脉瘤和动脉粥样硬化等方向发表了一系列重要研究成果。


一、血管发育与新生
心血管系统是在哺乳动物胚胎发生期间首先形成的功能器官系统。血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VECs）由中胚层前体分化而来，并通过血管发生组装成一个原始血管网。在血管系统的建立过程中，需要VECs通过血管出芽的方式从原有的血管中生长出新血管，而未成熟的血管丛则进行进一步的重构，形成可识别的动脉和静脉，并构建分层组织的血管网络［92‑95］。但目前对动脉特化和动脉导管形成的认识不足，而对胚胎发育期间动脉VECs发育的研究将有助于理解动脉血管生成。暨南大学兰雨、北京大学汤富酬和解放军总医院第五医学中心刘兵教授合作，构建了小鼠和人类胚胎中血管形成和血管发生关键时期VEC的单细胞转录组图谱，发现了2种不同的动脉VEC类型，即主要动脉VEC和动脉丛VEC，并发现具有明显静脉特征的毛细血管广泛出现了动脉化［96］。通过多种单细胞转录组测序策略，对小鼠胚胎血管形成和血管发生关键时期的2 213个免疫型内皮细胞进行测序，构建了高精度转录组图谱，通过图谱信息区分出VEC与造血细胞，并将2个主要VEC群体划分为胚内VEC和卵黄囊VEC，发现相较于胚外卵黄囊，胚内VEC群体具有更显著的动静脉特征偏向性。对人类动脉形成过程提出了新的观点，尤其是在资料较少的毛细血管动脉化阶段，这些观点将会影响许多重要疾病的诊断和治疗。单细胞转录组图谱的构建也为深入研究VEC动静脉特化机制提供了宝贵的数据资源，并为血管和组织再生领域的研究提供了良好的基础，为早期血管发育阶段的内皮细胞异质性和谱系关系提供了翔实的细节资料，为血管发育领域研究提供了全新的观点。

冠状动脉是供应心脏血流的血管，一旦发生病变，将阻碍血液有效流向心肌，导致心肌组织缺乏必需的氧气和营养物质，从而引发心肌梗死。如何使病变的冠状动脉再度发挥血流作用（血运重建）或者刺激新的冠状动脉生成一直是该领域研究者努力的方向。支架置入和冠状动脉旁路移植术的开发与发展使得血运重建成为可能，挽救了部分患者的生命。侧支动脉的形成为新生期心肌梗死的心脏提供血流，从而缓解心脏衰竭。然而，有一定数量的患者由于身体原因不能接受血运重建的治疗，而侧支动脉的形成目前仍受限于新生期。因此，深入探究新生冠状动脉来源及形成机制将为心脏损伤后血管的修复与再生提供新的策略或方法。目前，关于侧支动脉新生有2种解释模型。一种是动脉发生（arteriogenesis），即预先存在的动脉通过快速的管腔开放和血管壁增厚产生侧支动脉［97］；另一种是动脉化（arterialization），即毛细血管通过血管生成进行血管重塑，并招募周细胞和平滑肌细胞，以产生侧支动脉［98］。鉴于在成体心肌梗死过程中很少观察到毛细血管通过动脉化产生冠状动脉［99］，目前的主流观点更偏向于用动脉发生模型解释新生的冠状动脉。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员在双同源重组酶介导的谱系示踪技术的基础上［100］，建立了无缝隙捕捉毛细血管动脉化的新系统，从而灵敏且特异检测到从毛细血管衍生出的动脉，高效且清晰地记录成体心脏损伤过程中毛细血管形成冠状动脉的过程，揭示了毛细血管动脉化在成体心肌缺血模型中的重要作用，为受损心脏的血管修复和治疗提供了新的研究方向，丰富了成体损伤条件下新生动脉来源的知识，为心脏损伤后血管修复与再生治疗提供了新思路［101］。

在另一项工作中，南开大学黄兴禄教授开发了一种类细胞的纳米颗粒递送技术，该技术能够实现多种细胞的功能，可用于触发血管再生，恢复组织的血液供应，以治疗缺血［102］。研究者采用从头设计的重组蛋白支架成功制备了含铜蛋白，其能够促进一氧化氮的及时释放和缺血组织中的颗粒积累。基于乏氧干细胞分泌的生物活性因子能够促进血管生成的模拟方式，通过将乏氧干细胞分泌体整合到表面包覆着与含铜蛋白融合的细胞膜的纳米颗粒中，构建了该人造混合型纳米细胞（Hynocell)，证明由不同细胞来源的成分混合而成的Hynocell能够在急性后肢缺血和急性心肌梗死模型中靶向缺血组织，并促进血管再生。综上所述，这项研究能够为拓展纳米技术在无细胞疗法领域中的应用提供新的见解。

为了治疗组织缺血，需要促进血管新生；而在肿瘤领域，为了防治肿瘤，反而需要抑制血管新生。突变异柠檬酸脱氢酶1（mutant isocitrate dehydrogenase 1，mIDH1）通过在各种肿瘤类型中产生致癌代谢物 R‑2‑羟基戊二酸（R‑2‑hydroxyglutarate，R‑2‑HG）来驱动肿瘤发生。然而，mIDH1抑制剂似乎只对血液肿瘤有效，其对实体瘤的治疗作用与机制仍然有待探索。中国科学院上海药物研究所黄敏教授团队研究发现异柠檬酸脱氢酶1（Isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变肿瘤细胞产生的R‑2‑HG优先导入血管内皮细胞并重塑线粒体呼吸以促进肿瘤血管生成，从而赋予IDH1突变实体瘤的治疗脆弱性［103］。机制上，SLC1A1是一种Na+依赖性谷氨酸转运蛋白，优先在内皮细胞中表达，促进R‑2‑HG从肿瘤微环境流入内皮细胞以及R‑2‑HG从细胞质到线粒体的细胞内运输。R‑2‑HG劫持SLC1A1以促进线粒体Na+/Ca2+交换，从而激活线粒体呼吸链并促进肿瘤血管生成中的血管内皮细胞迁移。小鼠SLC1A1缺乏会消除mIDH1促进的肿瘤血管生成及mIDH1抑制剂在实体瘤中的治疗益处。此外，该研究报告新发现的mIDH1抑制剂HH2301在临床前模型中显示出治疗IDH1突变型胆管癌的良好疗效。总之，该研究确定了SLC1A1作为R‑2‑HG 介导的IDH1突变肿瘤细胞和血管内皮细胞之间串扰的新作用，并证明mIDH1抑制剂通过破坏R‑2‑HG，促进肿瘤血管生成治疗IDH1突变实体瘤的治疗潜力。


二、主动脉瘤
我们在2020年和2021年的综述中都已经介绍[57⁃58]，主动脉瘤是由于压力或损伤因素造成动脉壁损伤，进而引起的主动脉病理性扩张，是一类极为凶险、致死率极高的心血管急危重症，因此寻找其针对性的防治靶点一直是心血管研究中的热点和难点［1,58］。相关的重要研究成果数量逐年上升，2022年，共有5篇重要的研究，分别从代谢、细胞外基质、单细胞转录组测序和治疗策略等方面，对动脉瘤的机制与防治进行了研究。

目前，开放式手术修复和支架移植物的血管内放置是治疗腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）的主要方法，但尚无美国食品和药物监督管理局批准的药物疗法来限制进展或降低破裂风险［104］。为了确定新的治疗靶点，深入了解调节AAA形成和进展的潜在分子机制至关重要。代谢途径，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，在正常和功能失调的脉管系统中具有不可或缺的作用［105］。作为细胞的动力源，线粒体在通过三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环和氧化磷酸化调节这些代谢途径中发挥着重要作用，而严格控制线粒体功能对于维持代谢稳态至关重要［106］。最近的一项单细胞RNA测序研究表明，广泛的线粒体功能障碍发生在不同的主动脉细胞类型中，并且是主动脉瘤的特征［107］。然而，对线粒体代谢途径在主动脉瘤发展中的调节机制仍然知之甚少。代谢核受体（nuclear receptors，NRs）是一类配体诱导型转录因子，在各种生理/病理过程中调节基因表达，尤其是基础代谢功能和能量代谢。该超家族的几个成员已被证明存在于脉管系统中，在血管生理学/病理学中具有重要作用。NR亚家族1组D成员1（NR subfamily 1 group D member 1，NR1D1），也称为Rev‑erbα，属于NR超家族，它首先在垂体组织中克隆，并被认为是昼夜节律的重要调节剂［108‑110］。上海交通大学卜军教授团队从核受体介导的线粒体代谢途径，对AAA的发病机制进行了研究［111］。该研究分析了AAA组织中NR超家族的表达谱，并将NR1D1鉴定为 AAA组织中上调最高的NR。该研究发现VSMCs衍生的NR1D1通过靶向线粒体TCA循环酶ACO2（aconitase‑2）有助于AAA的形成。此外，ACO2的下游代谢物α‑酮戊二酸挽救了线粒体功能障碍并限制了AAA的形成，从而定义了以前未被认识的核受体NR1D1在AAA发病机制中的作用及NR1D1‑ACO2轴参与调节VSMCs中的线粒体代谢，而补充α‑酮戊二酸可以作为AAA治疗的有效方法。

胸主动脉夹层（thoracic aortic dissection，TAD）的病变特征是ECM消耗和进行性VSMCs表型转化，导致主动脉瘤、夹层和破裂。胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质在血管弹性（顺应性）和完整性中起重要作用。收缩型VSMCs可抵消各种心血管疾病的进展，包括动脉粥样硬化、PAH和主动脉夹层。然而，对于TAD中VSMCs表型转化的具体机制仍知之甚少。TAD的发展与ECM的降解和VSMCs从收缩型向合成型的转化密切相关。Legumain（Lgmn，一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶）直接或通过激活下游信号降解ECM成分。复旦大学葛均波院士及孙爱军教授团队发现TAD患者和Ang Ⅱ诱导的AAA小鼠的主动脉中Lgmn上调，并在TAD患者和3‑延胡素酸氨基丙腈酯（β‑aminopropionitrile monofumarate，BAPN）诱导的TAD小鼠的主动脉和血清中证实了Lgmn升高。在Lgmn缺陷或抑制的小鼠中，BAPN诱导的TAD进展显著改善。Lgmn的巨噬细胞特异性缺失减轻了BAPN诱导的ECM降解。Lgmn巨噬细胞特异性缺失改善了BAPN治疗小鼠的VSMCs表型转换。通过巨噬细胞和VSMC共培养系统评估，巨噬细胞衍生的Lgmn在体外抑制VSMCs分化。机制上，巨噬细胞衍生的Lgmn与VSMCs中的整合素αvβ3结合并阻断整合素αvβ3，因此减弱Rho GTPase激活，下调VSMCs分化标志物并最终加剧TAD发展。Rho激酶（ROCK）抑制剂Y‑27632逆转了Lgmn耗竭在血管夹层中的保护作用。从而表明Lgmn信号可能是预防和治疗TAD的新靶点［112］。

单细胞测序技术是指对单细胞基因组或转录组进行测序，以获得基因组、转录组或其他多组学信息，从而揭示细胞群体差异和细胞发育谱系关系。与传统测序方法相比，单细胞测序在检测单个细胞之间的异质性、识别稀有细胞、绘制细胞图谱等方面具有极大优势，有助于发现潜在的生物标志物和药物靶标，以及分析罕见的细胞类型。目前已构建的人或小鼠全器官组织单细胞图谱中，主动脉作为复杂器官系统的一小部分，其细胞组成和基因表达往往被忽视［113‑114］。利用单细胞测序技术绘制出全长主动脉的连续多段基因表达图谱，鉴定出不同区域血管中特异性存在的细胞亚群，揭示存在差异的细胞亚群在AAA等疾病中的作用，具有重要的科学意义和临床价值。山东大学齐鲁医院张澄和张猛教授团队合作，通过单细胞转录组测序揭示了小鼠主动脉的细胞组成和基因表达异质性，并鉴定出一种Malat1+的新型血管平滑肌亚型，在AAA形成的过程中发挥重要作用，基于CT血管造影成像、AAA评价相关指标（生存曲线、AAA发病率和主动脉直径等）以及组织病理学结果，发现Malat1抑制剂能有效预防、抑制和逆转AngⅡ诱导的AAA，提高小鼠生存率，改善血管结构重构，降低弹力板破坏程度，减轻基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）表达和炎症因子的浸润，为其在临床应用中的治疗价值提供了新的证据［115］。

而针对主动脉瘤的治疗，2个团队发表了优秀的研究工作。北京大学孔炜与崔庆华教授合作，揭示了天然黄酮类化合物柚皮素对AAA的预防和逆转作用［116］。他们以广谱金属蛋白酶抑制剂多西环素为诱饵，通过Connectivity Map表达数据库预测，并利用磷酸钙局部涂抹及Ang Ⅱ皮下埋泵等多种小鼠AAA疾病模型验证，发现一种葡萄柚中富含的黄酮类单体成分柚皮素能够显著预防腹主动脉瘤的发生，并能逆转已经发生的AAA。进一步的血管RNA‑seq结合生物信息学分析发现，柚皮素可能通过转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）发挥防治动脉瘤作用。TFEB是一种调控细胞自噬和溶酶体的关键转录因子，柚皮素能够激活巨噬细胞TFEB，一方面促进溶酶体生物，合成抑制NLRP3炎症小体激活和IL‑1β释放；另一方面直接调控M2型巨噬细胞分化关键分子GATA3、IRF4及STAT6转录，从而促进巨噬细胞修复作用。巨噬细胞TFEB敲除后，柚皮素失去对动脉瘤防治作用，提示柚皮素抑制/逆转腹主动脉瘤依赖于巨噬细胞TFEB。研究者利用小分子结合组学发现柚皮素的潜在直接靶点14‑3‑3 epsilon，后者被报道可以结合TFEB，使其滞留胞浆，抑制TFEB入核激活。研究者利用等温量热滴定（isothermal titration calorimetry，ITC）、荧光偏振（fluorescence polarization，FP）及热偏移（cellular thermal shift assay，CETSA）等方法，发现柚皮素直接结合至14‑3‑3 epsilon与TFEB特异性结合的疏水区，解除了14‑3‑3对TFEB的抑制，从而促进TFEB入核激活。该研究为靶向14‑3‑3 epsilon 精准激活TFEB的药物设计和研发提供了新的思路。

而在另一项工作中，陆军军医大学的张建祥教授团队提出了一种“一石多鸟”的策略，即能够同时调节多种分子/细胞介质的纳米颗粒靶向治疗AAA［117］。研究者设计合成了3种生物活性耦联物，它们可以组装成纳米胶束，可以同时靶向3种细胞：中性粒细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞。该纳米胶束可显著抑制炎症细胞的迁移和活化，并保护血管平滑肌细胞免受诱导的氧化应激、钙化和凋亡。静脉注射后，纳米胶束在AAA大鼠的动脉瘤组织中有效积聚，在3种细胞中表现出显著分布。纵向和横截面微超声成像显示模型组大鼠腹部主动脉明显扩张。在用不同的纳米胶束处理后，AAA大鼠的腹部主动脉扩张显著减少。通过苏木精‑伊红（hematoxylin‑eosin staining，H&E）或伟郝夫范吉森（Verhoeff‑Van Gieson，EVG）染色后，对动脉瘤性主动脉切片进行进一步的组织学检查，发现模型组腹部主动脉明显受损，弹性蛋白降解，而TPTN显著缓解了这些病理异常。对茜素红染色切片的检查和定量分析表明，用3种纳米胶束治疗可以显著减少腹部主动脉中的钙沉积。3种生物活性纳米胶束治疗后，动脉瘤组织中氧化和促炎介质（包括ROS、MPO和TNF‑α）的水平显著降低。TUNEL检测表明纳米胶束显著抑制动脉瘤病变中VSMCs的凋亡。从而证明本疗法对动脉瘤的潜在治疗价值。

以上的研究对于提升主动脉瘤的诊治水平和改善患者的预后和存活率，具有重要的价值。


三、动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是引发冠心病、脑梗死以及外周血管病的最重要原因之一。它以脂质代谢障碍为病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄等。针对脂代谢障碍，2022年我国科研工作者发表了3篇高水平工作。

胆固醇作为一类脂质小分子，对于哺乳动物生命活动至关重要。机体通过协调胆固醇吸收、合成和外排而维持动态平衡。胆固醇稳态是通过肠道吸收、血浆脂蛋白摄取、从头合成、胆固醇分解代谢和排泄等多种复杂的相互作用实现的。体内过高的胆固醇水平会引起高胆固醇血症、动脉粥样硬化等疾病。目前临床使用的降胆固醇药物主要有3类：（1）他汀类药物，主要是3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶A还原酶（3‑hydroxy‑3‑methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）的竞争性抑制剂，通过降低胆固醇生物合成和通过上调低密度脂蛋白（low‑density lipoprotein，LDL）受体（LDL receptor，LDLR）提高LDL的摄取来降低血浆胆固醇。（2）依折麦布，一种肠道内胆固醇吸收抑制剂，通过抑制尼曼‑匹克C1型蛋白（Niemann‑Pick type C1 like 1，NPC1L1）的内吞作用阻断胆固醇摄入。（3）前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂，通过稳定LDLR4增加肝脏LDL摄取。虽然这些药物已被广泛使用，但仍有很大一部分患者出现复发性心血管疾病，他们的LDL水平未能达到指南中推荐的目标水平，并伴有一定的不良反应。因此需要积极探索新型的胆固醇控制方式。

由于胆固醇的环戊烷多氢菲结构，人体细胞很难高效降解胆固醇分子，如能将胆固醇外排出人体将是理想的降脂策略。武汉大学宋保亮教授团队发现抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoprotein receptor 1，ASGR1）蛋白促使胆固醇外排入胆汁，进一步通过粪便排出机体，从而降低血液和肝脏脂质水平，对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效［118］。2016年，Nioi等［119］完成的一项针对冰岛人的大规模基因关联分析发现功能缺失的ASGR1变异与低胆固醇和心血管疾病风险降低有关，但是其具体机制未知。ASGR1主要表达在肝实质细胞膜上，介导多种去唾液酸糖蛋白的内吞和溶酶体降解。该研究首先通过RNA‑Seq分析ASGR1敲低的细胞中发生变化的通路，发现肝脏X受体（liver X receptor,LXR）通路相关的基因被显著富集。进一步的数据证明去唾液酸糖蛋白（配体）与位于细胞膜上的ASGR1结合，经过内吞途径进入溶酶体中，在溶酶体酸性条件下被降解成游离氨基酸等营养物质，激活溶酶体表面的雷帕霉素靶蛋白复合物1（rapamycin target protein complex 1，mTORC 1）及抑制腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine 5'‑monophosphateactived protein kinase，AMPK）。增加下游泛素连接酶BRCA1/BARD1的蛋白水平，促进LXR蛋白降解。而当ASGR1缺失或被抑制时，糖蛋白内吞降解减少，溶酶体内的氨基酸水平降低，导致mTORC1抑制和AMPK激活，一方面E3泛素连接酶复合物BRCA1/BARD1减少，引起LXR增多，ABCG5/G8表达增加，胆固醇外排增多；另一方面AMPK抑制固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein1，SREBP1）通路，防止脂肪酸合成增加。该研究团队还通过多轮筛选，得到一株效果非常好的ASGR1中和抗体4B9，能在生理条件下抑制ASGR1的功能，有效降低血脂和肝脂，促使胆固醇外排，且与现有的降脂药他汀和依折麦布联用后，两者在降脂中呈现出协同的效果。为ASGR1作为新的降脂靶点提供了依据，为治疗胆固醇代谢异常引起的疾病提供基础。

而在宋保亮教授团队的另一项工作中，针对肝脏中LDLR是清除血液中低密度脂蛋白胆固醇（low‑density lipoprotein cholesterol，LDL‑C）的关键蛋白分子这一问题，该团队揭示了凝血因子激肽释放酶原（PK，KLKB1基因编码）可以结合LDLR并促进LDLR降解，证明抑制PK可以升高LDLR蛋白水平、降低血液胆固醇浓度并减缓动脉粥样硬化发生，并且在人群血液中PK蛋白水平同LDL‑C含量呈现显著的正相关关系［120］。另外，他们还开发了阻断PK结合LDLR的单克隆抗体抑制剂，该抗体在动物水平有着良好的治疗高胆固醇血症的效果，为后续药物开发打下了坚实的基础，证明PK有可能成为一个新的心脑血管疾病治疗靶点。

另一项工作由浙江大学傅国胜教授与四川大学王云兵教授合作完成，他们基于光声成像的优异成像深度和分辨率在早期动脉粥样硬化诊断中的临床应用前景，并针对局部脂质联合调控和移除的治疗策略，构筑了一类靶向智能诊疗一体化纳米平台。该纳米平台通过基于π‑聚合物探针的无损光声成像实现对动脉粥样硬化斑块的非侵入性精确诊断，并从抑制脂质内吞、促进脂质外排、引导脂质移除3方面入手，构建“三位一体”联合去脂复合物，实现对病灶斑块的高效治疗，通过实现对动脉粥样硬化的体内无创诊断、抑制斑块形成和病变逆转，为动脉粥样硬化的临床风险管理提供了新的思路和手段，并有望推动诊疗一体化纳米材料在心血管及其他疾病领域的应用和发展［121］。


四、高血压
高血压是许多心血管疾病的主要危险因素，如冠心病和卒中。据估计，全世界有超过10亿人患有高血压，是全世界最大的健康负担［122‑124］。高血压与遗传和环境因素有关，但其发病机制尚不清楚。尽管对高血压进行了广泛的研究，但在37%的高血压患者中，血压不能得到有效控制［125‑126］。过去20年高血压患病率的增加表明，环境暴露和生活方式因素在高血压病理过程中的重要作用［122］。高血压的发病率随着年龄的增长而增加［127‑128］，表明基因组DNA的表观遗传修饰与遗传易感性在高血压的发展中同样重要。DNA甲基化是一个甲基与胞嘧啶的5′碳的共价结合，主要发生在基因组中的CpG二核苷酸序列上。DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，在调控基因表达中起着至关重要的作用。先前的研究表明，DNA甲基化抑制转录，低甲基化增加下游基因的表达水平。位点特异性的DNA甲基化与许多复杂的人类疾病相关，研究表明外周血中的全球基因组DNA甲基化与高血压的严重程度相关。因此，筛选差异DNA甲基化可能揭示高血压的发病机制，为高血压的防治提供理论指导。中国医学科学院阜外医院陈敬洲和李昊教授团队合作发现输卵管糖蛋白1（oviduct glycoprotein 1，OVGP1）的启动子区的DNA低甲基化与高血压相关，并诱导OVGP1表达水平上调［129］。进一步发现OVGP1与肌球蛋白重链ⅡA（myosin heavy chain ⅡA，MYH9）相互作用，导致产生过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），这可能导致血管功能障碍、重构、僵硬度增加和炎症。这些发现支持OVGP1在维持血管完整性和正常血压水平方面的重要作用。该研究通过全基因组筛选试验发现OVGP1启动子区域的低甲基化与高血压呈正相关。其次，研究发现高血压患者循环中OVGP1水平升高。OVGP1过表达诱导小鼠高血压和血管重构。最后，OVGP1被证明与MYH9相互作用，从而激活AKT/ROS和Wnt2/β‑catenin通路并诱导血管重构。这些现象最终导致血管重构和血管收缩和舒张功能障碍。这项研究结果表明OVGP1促进高血压，这为研究高血压的发病机制提供了新的思路。

交感神经活动升高是大部分原发性高血压患者的共同特征，并且临床上肾交感神经消除术可以有效降低高血压患者的血压，提示调控交感神经活性可对血压进行有效控制。尽管许多研究已经揭示了影响神经元活动的调控环路，但决定神经元兴奋性的局部非突触机制尚不清楚。浙江大学谷岩、沈啸和史鹏教授合作，发现小胶质细胞在稳态时阻止了下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）前交感神经元的过度激活，小胶质细胞组成性释放血小板衍生生长因子（platelet‑derived growth factor，PDGF）B，PDGFB通过神经元细胞上的PDGFRα发出信号并促进Kv4.3的表达，而Kv4.3是传导钾电流的关键亚单位。消除小胶质细胞、条件性缺失小胶质细胞PDGFB或抑制PVN中神经元PDGFRα表达提高了前交感神经元的兴奋性和交感神经流出，导致严重的自主神经功能障碍。破坏PDGFBMG‑Kv4.3Neuron通路使小鼠易患高血压，而外源性PDGFB的中枢补充抑制了小鼠在高血压损伤下的升压反应［130］。这些结果表明，驻留的小胶质细胞在维持交感神经流出的平衡方面具有非免疫作用，在维持神经元兴奋性和外周自主神经功能的动态平衡中起着重要作用，对预防心血管疾病非常重要。


五、血管衰老
血管老化与心血管疾病的发病机制和发展有关。衰老代表了一系列动态和异质的细胞状态，包括增殖停滞、氧化应激、慢性炎症和衰老相关的分泌表现，这些细胞状态在血管衰老中起着关键作用。促进衰老的因素会加速血管功能障碍，无论是在结构上还是在功能上，并最终导致血管硬化和退化［131‑134］。定期运动可以降低心血管疾病的风险，并被广泛认为是预防和治疗心血管疾病的安全且有效的方法［135‑138］。特定组织释放的代谢活性因子，尤其是骨骼肌（肌因子）、肝脏（肝因子）和脂肪组织（脂肪因子），被认为是构建“运动有益健康”的基础。这些被称为“运动因子（exerkines）”［139］的分子包括蛋白质/肽［140‑141］和RNA［142‑144］。“运动因子”被分泌到血液中，以在身体偏远部位发挥调节作用。最近的研究发现，运动因子可以包装在纳米大小的细胞外囊泡（extracelluar vesicles，EVs）中，并独立于经典的分泌机制释放［145］。EVs包括外泌体、微囊泡、微颗粒和凋亡小体，由于它们能够绕过生物屏障并将生物活性货物输送到受体细胞的特性而引起了极大的关注［146］。EVs已显示出对抗心血管疾病的巨大潜力，包括致心律失常性心肌病［147］、心力衰竭［148］、心肌梗死［149］及再狭窄［150］等。值得注意的是，EV是体育锻炼的主要组织间信号传导介质［145］。

纤连蛋白 Ⅲ 型结构域蛋白5（fibronectin type‑Ⅲ domain‑containing protein 5，FNDC5）是一种骨骼肌富含的蛋白，其表达由转录因子 PPAR‑γ coactivator‑1‑α（PGC1‑α）驱动，它在体育锻炼期间对白色脂肪组织产生产热作用［151］。这种代谢活性分子还被认为促进了运动诱导的认知改善和骨骼重塑［152‑153］。然而，这些活性分子在心血管系统中的生物学功能及分泌模式仍未被阐明。海军军医大学王培教授和同济大学李冬洁、沈甫明教授联合发现FNDC5/irisin在自然衰老和Ang Ⅱ处理的条件下减少；FNDC5的缺失缩短了小鼠的寿命。从机制上讲，鸢尾素激活DnaJb3/Hsp40伴侣系统，以Hsp70 依赖性方式稳定SIRT6 蛋白。而在人体研究中，血浆鸢尾素浓度与运动时间呈正相关，与动脉硬化度呈负相关。上述研究发现表明，运动因子FNDC5/irisin可能是与衰老相关的血管合并症的潜在靶点。这些发现可能为解决衰老过程中日益久坐不动的生活方式引起的血管疾病提供潜在的药物替代方案［154］。

血液系统疾病


血液系统异常也是引起心血管疾病的重要因素，抗血小板治疗是目前冠心病防治的重要手段。急性血栓形成是急性心肌梗死和卒中等心脑血管事件的关键环节，抗栓药物的研发是心血管临床医学的重要需求，探索血小板活化与血栓形成的机制和干预靶点具有重要意义。复旦大学张思教授和上海中医药大学胡亮教授的研究发现基于半乳糖凝集素的心血管疾病新治疗策略［155］。galectin‑3是半乳糖凝集素家族中的一员，它可以通过碳水化合物结合域与细胞表面和基质糖蛋白的β半乳糖苷残基相互作用，并可以通过N段区域形成肽结合。这些结构特性使galectin3具有多种功能:细胞黏附的调节、细胞周期的调控、mRNA剪切功能及与晚期糖基化终末产物高亲和力等。galectin‑3主要由免疫细胞和心肌细胞产生，在动脉粥样硬化、心脏重塑和心肌纤维化等情况下，galectin‑3会异常过度表达，并分泌到血液循环中［156‑157］。研究者发现冠状动脉疾病患者血液galectin‑3水平显著升高，升高的galectin‑3与血小板膜表面的C型凝集素‑l（dectin‑1）受体结合，促进血小板聚集和血栓形成。而TD139，一种Ⅱ期临床试验中应用的galectin‑3抑制剂，抑制galectin‑3促进的血小板活化和血栓形成，且不加剧出血。TD139还能抑制微血管血栓形成，以保护心脏免受心肌梗死的伤害，且不增加出血。因此，靶向galectin‑3可能作为治疗心血管疾病的新策略，具有抗血小板，且出血不良反应小的治疗学优势。galectin‑3以浓度依赖性的方式增强了血小板的各项功能，包括聚集、黏附和回缩，并增加血栓的形成。而在ST段抬高型心肌梗死患者的冠状动脉吸出的血栓中，使用双免疫荧光法观察到血小板上出现了大量galectin‑3。与血浆中galectin‑3水平低的患者相比，血浆中Galectin‑3水平高的患者，血小板结合的Galectin‑3越多，血小板的反应性越强。这些结果提供了galectin‑3在患者体内调控血小板功能和血栓形成的证据，并揭示Galectin‑3在心血管疾病的血小板高反应性中的重要作用，基于半乳糖凝集素的galectin‑3为心血管疾病治疗提供了新策略。

而在另一项研究中，上海交通大学医学院卜军教授团队，从昼夜节律角度阐述了血小板活化和血栓形成的机制，为临床血栓性事件清晨高发这一现象提供了新的认知和干预靶点［109］。研究团队首先在临床研究中发现健康人血小板中存在一种特殊的、呈现昼夜震荡的生物钟核受体Rev‑erbα。急性心肌梗死患者的血小板中，生物钟核受体Rev‑erbα的活化具有晨峰现象，在血小板活化和血栓形成中发挥关键作用。研究者利用转基因小鼠的颈动脉血栓、肺栓塞以及急性心肌梗死等临床前血栓模型，揭示了生物钟核受体Rev‑erbα是常见血栓性疾病中血小板活化和血栓形成的共同驱动因子，而作为人体内血小板来源的骨髓成熟巨核细胞的生物钟昼夜振荡则是血小板活化晨峰现象的原始驱动因素。在此基础上，研究发现了一条Rev‑erbα/OPHN‑1/RhoA/ERM血小板活化的信号通路。生物钟核受体Rev‑erbα作为节律调控环路中的关键基因，是核受体家族中潜在药物干预靶点。该团队还利用小分子‑蛋白质对接技术，进一步发现一种Rev‑erbα特异性抑制剂能够抑制这一活化通路，从而显著抑制人血小板活化和体外血栓形成。血小板中存在生物钟核受体的新发现，为抗栓药物的研发和心脑血管疾病的治疗提供了新思路。

血红素（heme）是一类含有铁离子的卟啉化合物。它除了在血红蛋白中负责结合氧气外，还是肌红蛋白、细胞色素、细胞色素P450、过氧化氢酶和过氧化物酶等多种蛋白的辅因子，并且参与调控基因表达、miRNA加工及昼夜节律等过程。细胞内的血红素来源于合成部位线粒体或吸收部位细胞膜，而需要血红素的蛋白广泛分布于各个亚细胞部位，游离态血红素具有疏水性和细胞毒性，因此细胞需要依赖特定的转运蛋白来运输和利用血红素［158‑159］。

浙江大学陈才勇教授为了研究血红素转运通路，首先在模式动物秀丽线虫上开展了筛选［160］。秀丽线虫是一种血红素营养缺陷型动物，自身不能合成血红素，但也有细胞色素、细胞色素P450及过氧化氢酶等多种需要血红素的蛋白［161］。秀丽线虫完全依赖转运系统从食物中摄取血红素，因此它是研究血红素转运的一种理想模式动物。研究人员用不同浓度血红素培养线虫，通过转录组学分析发现了一个新的血红素感应基因hrg‑9，在秀丽线虫中，HRG‑9及其同源蛋白HRG‑10将血红素转运出其贮存部位——溶酶体相关细胞器；而在人、斑马鱼、酵母等能自身合成血红素的生物中，HRG‑9的同源蛋白TANGO2将血红素运出其合成部位——线粒体。研究发现了细胞内血红素分子伴侣HRG‑9和TANGO2，并揭示血红素在细胞内运输和利用的一个重要机制；同时阐明了TANGO2在血红素代谢中的生物学功能，为探究TANGO2疾病的病理学机制提供了基础。而且人TANGO2基因的突变会引起一种罕见的遗传性疾病［162‑163］。已报道的患者均为儿童，患儿出现发育迟缓、横纹肌溶解、心律失常、癫痫和代谢综合征等多种症状。目前，TANGO2突变引发疾病的病因仍不清楚。研究人员发现斑马鱼的tango2对于早期生长发育也至关重要。在斑马鱼上敲除tango2后，幼鱼表现出脑病、心律不齐和肌肉损伤，并在发育早期死亡，这些表型与患病儿童的临床症状相似。因此，该突变体斑马鱼为研究TANGO2疾病的发病原因和治疗策略提供了一个疾病模型。

方法学


方法学的进步，包括新技术、新材料、新设备和新方法等，是推动临床疾病诊疗的最重要力量之一。前几年的综述中，我们主要介绍了材料、设备和技术方面的进展，今年我们着重选择了2个细胞学研究的方法学进展进行介绍[1，58]。

尽管过去几十年心血管研究取得了重大进展，但高保真度心脏研究模型的匮乏依旧限制了疾病研究与药物研发的步伐。目前常用的动物模型和人类多能干细胞衍生的心肌细胞（human‑induced pluripotent stem cell‑derived cardiomyocytes，hiPSC‑CM）各自存在一定的局限性，始终无法可信度高地模拟人体内的心肌细胞。相比之下，直接从人类心脏组织中分离出来的人类原代心肌细胞（human primary cardiomyocytes，hPCMs）实际上拥有细胞模型的所有所需元素（如天然结构和功能、患者特异性遗传和表观遗传信息等），因而理论上是理想的细胞模型。hPCMs作为体外模型使用的最大难点在于其分离、培养和规模化生产的技术瓶颈。中国医学科学院阜外医院胡盛寿院士团队首次建立并完善了心肌细胞分离、培养及冻存体系，实现了培养中和复苏后的功能学检测，基于（-)‑Blebbistatin的方法分离细胞活率较传统方法提升了2.74倍，并且首次实现冻存与复苏，复苏率高达近70%，且复苏后具备完整的生物学功能，为心脏生理与疾病研究奠定了良好的基础［164］。他们还发现hPCMs与hiPSC‑CMs对心脏毒性药物反应存在差异，并进一步在单细胞转录组水平揭示了hPCMs与hiPSC‑CMs对药物的反应性差别。此外，hPCMs可以可靠地对靶向治疗药物的心脏毒性进行分级，体现了该模型在药物研发领域的应用前景。研究者通过建立和优化了一套完整的人原代心肌细胞技术体系，并对其药理毒理反应进行了全面、系统的测评，使得人原代心肌细胞能够成为一种可靠的体外研究模型，服务于心脏生理和病理机制研究、药物靶点发现、药物筛选与药物安全性评价。

人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）是一类备受关注的种子细胞，在疾病模型构建、药物筛选和细胞治疗方面有广阔应用前景。自2011年通过化学小分子调控WNT信号体外诱导iPSC分化为心肌细胞方法成功建立后，利用iPSC来源的心肌细胞研究心脏疾病和心脏功能修复取得快速进展，但目前仍存在iPSC细胞异质性高、分化效率不稳定、心肌细胞成熟度低等问题［165］。扩展多能干细胞（extended pluripotent stem cell，EPSC）在2017年由北京大学邓宏魁教授团队和剑桥大学刘澎涛教授团队分别建立并证明是具有比iPSC更佳发育潜能的干细胞［166‑167］，其单细胞克隆率高、高效的嵌合能力和胚外组织发育能力受到广泛关注。2020年邓宏魁教授团队报道EPSC体外诱导分化的肝细胞具有成熟的分泌功能，且基因转录组比iPSC来源的肝细胞更类似于人的原代肝细胞［168］。但EPSC能否定向分化为中胚层的心肌细胞，以及EPSC来源的心肌细胞是否会有更优异的功能均尚未可知。湖北大学张冬卉教授与武汉大学蒋卫教授合作，报道了将多个EPSC系首次成功分化为心肌细胞的方法，并证明由EPSC衍生的心肌细胞（EPSC derived cardiomyocytes，EPSC‑CM）与ESC/iPSC衍生心肌相比，具有更成熟的肌节结构和线粒体形态功能；同时利用水凝胶工程化心肌组织构建体系证实EPSC‑CM衍生的心肌微组织钙传导能力和力学收缩性能表现更优。更重要的是，EPSC‑CM移植至心肌梗死的裸大鼠心肌6周后可以显著改善心脏功能并降低梗死面积。该研究进一步证明了EPSC在心脏研究领域的应用潜力，为EPSC来源的心肌细胞可能成为缺血性心肌病的治疗提供理论基础和依据［169］。该团队详细对比了EPSC衍生心肌与iPSC衍生心肌细胞在平面和三维微组织层面上的细胞形态、线粒体功能、钙传导和收缩力等功能特征，在同等培养时间和条件下，EPSC‑CM表现出更好的均一性和功能成熟度。进一步进行体内功能验证，在裸大鼠心肌梗死造模后移植两种心肌细胞并观察6周，结果显示EPSC‑CM可明显改善心功能和降低心肌梗死面积，同时细胞移植区域的心肌纤维化程度和心肌细胞凋亡比率均低于iPSC‑CM组，提示移植EPSC‑CM更有利于改善心肌缺血损伤。证实EPSC是一种新的高效获取人源心肌细胞的种子细胞，并提供了EPSC‑CM的制备方法，以验证其对于心肌缺血损伤修复的促进作用，有助于干细胞在心脏疾病发生、药物筛选以及心脏再生医学方面的应用研究。

小结


对于高水平研究论文的一般规律，我们在前4年的综述中都进行了初步的总结，包括重视转化价值、采用新技术和新材料以及注重学科的交叉等。2022年，我们强调的是对基础病理生理学的认识以及与临床疾病防治的紧密结合。高水平的研究论文，大都瞄准临床未被解决的疾病，对其机制和防治进行探索，而且大都对相关分子机制的病理生理机制，如心肌细胞死亡与肥厚、血管损伤与修复、血小板凝集等进行了紧密的联系和阐述。

科研工作的转化率低，转化速度慢，依然是困扰医学研究的重要问题。其中重要原因之一，还是我国的科研评价体制，存在“重文章、轻转化”的倾向，使很多有转化潜质的成果，由于缺乏足够的推动力，无法切实服务于临床。另外，科研人员缺乏转化方面的训练与指导，也是重要原因之一。基于我国丰富的临床资源，同时充分认识到我国国民疾病谱及其机制与防治的独特性，从临床中提炼问题，利用最新、最前沿的技术对其解析，同时引导和指导科研工作者的临床转化工作，将为提升我国人民健康水平、降低疾病负担做出巨大贡献。

  • 作者： 王怡玫 1    宋子豪 2    张岩 3，4   

  • 作者单位： 北京大学图书馆协同服务中心 1    首都医科大学附属友谊医院 2    北京大学心血管研究所 3    北京大学血管稳态与重构全国重点实验室 4   

  • 通信作者： 张岩，Email：zhangyan9876@pku.edu.cn

  • 关键词： 心血管疾病；基础研究；高水平论文

  • DOI：

  • 基金项目： 国家自然科学基金（82325004，92168114）；科技部国家重点研发计划（2021YFF0501401）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2023-09-11

  • 录用日期： 2023-11-10

  • 本文编辑： 常青云，史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无






    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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