综述

纵览冠心病抗血小板治疗40年

刘嘉慧 郑博 霍勇

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引用格式： 刘嘉慧，郑博，霍勇. 纵览冠心病抗血小板治疗40年［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2023，6:e1000148(2023‑08‑25). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/326. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000148.

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发布日期： 2023/08/25    浏览量： 3941 次

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引言


血小板在动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的发生、发展过程中发挥着重要作用，可促进动脉内血栓形成、炎症反应、引起平滑肌细胞迁移和增殖，以及促进泡沫细胞形成等［1‑4］。抗血小板治疗作为ASCVD治疗的核心基础，在过去的40余年里逐渐发展、更新和完善，抗血小板治疗不断的规范和强化。而随着人们对出血风险的认知和净获益的理念不断深入，ASCVD危险因素的控制更加充分，以及介入治疗器械和技术的快速发展，都促使抗血小板治疗方案进入优化治疗阶段。本文主要回顾冠状动脉粥样硬化性心脏病领域抗血小板治疗的40余年历史，梳理不同阶段抗血小板治疗理念的变迁，并对抗血小板治疗的未来前景进行展望。

抗血小板治疗的启动：从无抗血小板治疗到阿司匹林单药治疗


1897年，阿司匹林横空出世，迅速成为世界范围内最广泛使用的镇痛药之一，但直到70多年后才终于发现阿司匹林可以通过花生四烯酸途径抑制血栓素A2从而发挥抗血小板作用［5］。20世纪70年代，阿司匹林抗血小板治疗的研究开始兴起。1988年以ISIS‑2研究为代表的随机对照临床试验证实，在急性心肌梗死患者中应用阿司匹林可显著降低血管事件及死亡风险［6］，由此奠定了阿司匹林在冠心病二级预防中的基石地位。随着研究的不断进展，人们发现血小板不仅促进粥样斑块中血栓的形成，而且可以增强白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞之间的炎症过程，因此，抗血小板治疗对延缓动脉粥样硬化进展起着核心作用。

随后，阿司匹林一级预防的作用也在临床研究中得到证实。大规模临床试验显示，在健康人群中，阿司匹林可降低44%首次心肌梗死风险［7］。然而随着人们对ASCVD危险因素认识的不断深入，血压、血脂的管理越来越严格，阿司匹林在一级预防的获益被削减。2018年相继发表的ASPREE、ARRIVE及ASCEND研究都强调了阿司匹林在一级预防人群中可增加出血风险，而无明显生存获益［8‑10］。因此，指南对阿司匹林在一级预防中的推荐发生转变，建议在40~70岁预计10年ASCVD风险>10%的人群中使用阿司匹林［11］。近年来，HOPE‑3、 PolyIran和TIPS‑3等研究显示，联合应用阿司匹林与降压、降脂复合制剂可降低主要心血管事件，大出血风险无显著增高［12‑14］。现有证据提示阿司匹林可在高危人群中获益，我国目前心血管危险因素控制不佳的人群比例仍然较高，在合并冠状动脉疾病（coronary vessel disease，CVD）高风险、出血低风险的人群中应考虑给予阿司匹林进行一级预防。

双联抗血小板治疗：阿司匹林联合氯吡格雷进一步改善预后


虽然阿司匹林已作为抗血小板治疗的常规用药，但临床上有相当一部分患者仍然存在较高的残余风险，加倍剂量后无额外获益［15］，阿司匹林只能抑制部分血小板的聚集，人们开始探索新的抗血小板通路。

噻吩吡啶类药物应运而生。不同于阿司匹林的作用机制，它不影响环氧化酶活性，其主要通过拮抗血小板二磷酸腺苷受体而抑制血小板激活。首先发现的噻吩吡啶类药物是噻氯吡啶，但因其不良反应较大，尤其是骨髓抑制，逐渐被第二代噻吩吡啶类药物氯吡格雷取代［16］。

1996年CAPRIE是首个在动脉粥样硬化性心血管疾病人群中进行二级预防的研究，相比于阿司匹林325 mg/d，氯吡格雷75 mg/d可将总体危险度进一步降低8.7%，且安全性较好［17］。对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者，CURE研究显示氯吡格雷可在阿司匹林应用的基础上显著降低主要不良心血管事件，在行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的亚组中也显示同样获益［18］。来自我国患者的COMMIT研究证明，在急性心肌梗死患者中阿司匹林与氯吡格雷的联合使可用减少死亡率及主要血管事件［19］。随着一系列大规模临床研究证据的积累，20世纪90年代阿司匹林联合氯吡格雷逐渐被指南推荐为ACS或行PCI患者的规范治疗方案［20］。

但氯吡格雷作为一种前体药，本身无活性，必须通过以CYP2C19为主的一系列肝酶代谢才能发挥作用。300 mg氯吡格雷需要6~8 h才能达到最大抑制效果，且受CYP2C19多态性影响，部分患者表现为低反应或无反应，这些患者缺血事件反应增高，增大氯吡格雷剂量也无法降低高血小板反应患者的不良事件风险［21］，因此对于血栓高危患者亟需新一代P2Y12受体拮抗剂进一步强化抗血小板治疗。

强化抗血小板治疗：强效、多途径抗血小板治疗选择


进入21世纪后，普拉格雷作为第三代具有口服活性的噻吩吡啶类药物问世，该药也必须经CYP450系统转换为有活性的代谢物，但抑制血小板聚集起效更快速、作用更持久［22］。2007年TRITON‑TIMI 38研究结果证实，在拟行PCI的ACS患者中，普拉格雷相较氯吡格雷能显著降低缺血事件风险，但同时增加了严重出血的风险［23］。尤其是既往有脑血管事件病史的患者使用普拉格雷风险增加。

替格瑞洛是一种新型具有口服活性的P2Y12受体拮抗剂，直接、可逆性结合P2Y12受体，无需代谢转化为活性形式，不受CYP2C19基因型的影响，起效迅速，平均2 h到达峰值［24］。2009年PLATO研究显示，相比于氯吡格雷，替格瑞洛可降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险，并降低了死亡率，这种获益在接受药物治疗、PCI、冠状动脉旁路移植术的亚组中都保持一致［25］。自此，替格瑞洛与阿司匹林联合应用被推荐作为ACS患者的首选治疗方案。

与此同时，对于血栓负荷或风险明显增高的患者，需要在PCI围手术期强化抗血小板治疗。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂可通过占据糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合位点，阻碍纤维蛋白原与血小板的结合，这是血小板聚集的最后共同通路。在行PCI或ACS患者中应用静脉注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂可降低早期不良事件的发生率［26］，但随着P2Y12受体拮抗剂的常规应用，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂并未显示出额外获益［27］。另一种胃肠外抗血小板药物坎格雷洛（cangrelor）是一种直接、可逆的速效P2Y12受体拮抗剂，半衰期仅3~6 min，在行PCI的患者中应用坎格雷洛可减低缺血事件，尤其是支架内血栓风险显著降低［28］，因此指南推荐对于行PCI、未应用P2Y12受体拮抗剂的患者可考虑应用坎格雷洛［29］。

在抗血小板治疗的发展过程中，多种途径抑制血小板的药物也被证明是有效、安全的。吲哚布芬选择性、可逆性抑制环氧合酶，兼具抑制凝血因子Ⅱ、Ⅹ的作用，与阿司匹林相比，吲哚布芬对前列腺素的抑制率较低，胃肠道反应小、出血风险较低。既往有研究显示，在对阿司匹林不耐受或过敏的患者中，行介入治疗后予吲哚布芬与噻吩吡啶联用是有效且安全的［30‑32］。最近OPTION研究结果公布，作为国际首个大型、多中心、开放标签的随机对照研究，OPTION研究在我国103家研究中心开展，共4 551例受试者参与，在心肌肌钙蛋白阴性并接受药物洗脱支架置入术的冠心病患者中，评估了PCI术后应用吲哚布芬和阿司匹林的有效性及安全性。结果显示，相较于阿司匹林，吲哚布芬显著降低了1年净不良临床事件风险，这一降低主要由于出血事件风险显著降低而缺血风险未增加。这项研究填补了吲哚布芬缺乏大规模、前瞻性临床试验证据的空白，为冠心病患者尤其是我国冠心病患者PCI术后双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）的最优化策略提供了更多证据［33］。

西洛他唑为选择性磷酸二酯酶抑制剂，早期临床试验表明西洛他唑与阿司匹林、氯吡格雷联用的三联方案有助于降低PCI后再狭窄率［34］。但随着药物洗脱支架的广泛应用，增加西洛他唑并不能带来临床预后的进一步改善［35］。双嘧达莫可抑制磷酸二酯酶活性和腺苷摄取，PARIS‑Ⅱ研究显示双嘧达莫联合阿司匹林长期服用可降低心肌梗死患者的再梗死发生率［36］。上述药物尚无充分的循证医学证据，无法作为抗血小板治疗的标准方案，在标准方案不耐受的特定人群中可谨慎考虑应用。

优化抗血小板治疗：个体化平衡缺血、出血风险


缺血风险在冠心病病程的不同阶段动态变化，治疗方式的选择和临床类型的差别都带来不同的缺血与出血风险，随着研究和实践的逐渐深入，研究者们致力于追求抗血小板治疗的净获益最大化。CURRENT OASIS‑7研究表明，对行PCI的ACS患者，增加氯吡格雷剂量可降低主要终点风险，但对于未行PCI的患者无作用［15, 37］，提示抗血小板治疗并非越强越好，需个体化和优化治疗，平衡不同临床情境下的出血与缺血风险。

一、延长双联抗血小板治疗疗程
21世纪10年代起，人们对DAPT的最佳疗程进行了探索。DAPT研究纳入了11 648例PCI术后患者，结果显示30个月的DAPT较12个月的DAPT可降低支架血栓形成和主要心脑血管不良事件，但是这种缺血获益会被增加的出血风险部分抵消，延长DAPT的疗程，使总体死亡率呈边缘性增加［38］。而PEGASUS‑TIMI研究显示，在21 162例既往有心肌梗死病史且存在≥1项高危缺血因素的冠心病患者中，延长替格瑞洛（90 mg或60 mg，2 次/d）联合阿司匹林治疗可降低3年内主要不良心血管事件，且致命性出血和非致命性颅内出血发生率差异无统计意义［39］。在缺血风险高危的冠心病患者中，延长DAPT的疗程是可行的。


二、缩短双联抗血小板治疗疗程
随着新一代药物洗脱支架的问世，支架置入术后长期不良事件发生率显著降低。PRODIGY研究显示，只有使用紫杉醇洗脱支架的患者受益于延长DAPT疗程，而在应用依维莫司洗脱支架的患者中，延长治疗带来的出血风险大大削减了临床获益［40］。EXCELLENT［41］、RESET［42］和OPTIMIZE［43］研究均证实短期使用（3~6个月）DAPT并未增加风险，而对于出血高危的患者，LEADERS‑FREE［44］和ZEUS［45］研究也显示1个月DAPT的不良事件无显著差异。SMART‑CHOICE［46］与STOPDAPT‑2研究［47］均是采用更短的DAPT（1/3个月）联合P2Y12受体拮抗剂长期单药抗血小板治疗策略，结果显示更短的DAPT有利于减少出血事件发生风险，缺血事件发生风险未显著增加。但两项研究中大多数患者处于低危或中危缺血性风险。TWILIGHT研究［48］则克服了此局限性，纳入患者为高缺血风险人群，扩大了研究规模，同时使用了更为强效的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛，试验组采用替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT 3个月后换为替格瑞洛单药治疗，相比于替格瑞洛+阿司匹林对照组，试验组缺血风险和出血风险均显著降低。随后，TWILIGHT‑ACS研究［49］和TWILIGHT‑COMPLEX研究［50］进一步验证在高危PCI患者中，短疗程DAPT可能是平衡缺血与出血风险的优化策略。此外，作为TWILIGHT预先设计的亚组TWILIGHT‑CHINA［51］与TWILIGHT结论一致，增加了我国患者DAPT策略的循证证据。2021年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC)/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）冠状动脉血运重建指南中也提出更新观点，对于特定的患者，1~3个月的DAPT是合理的［52］。需要注意的是，对于接受生物可降解支架的患者目前认为至少需要1年的DAPT疗程［53］。这要求临床医师对患者的出血、缺血风险及介入治疗方式等进行综合、全面评估。


三、单联抗血小板药物的选择
对于DAPT后的单联抗血小板药物选择，很多研究也在积极探索P2Y12受体拮抗剂是否能替代阿司匹林。GLOBAL LEADERS研究［54］证实了1个月DAPT后替格瑞洛单药治疗与标准双抗治疗相比疗效和安全性差异均无统计学意义。HOST‑EXAM研究［55］在PCI术后（12±6）个月DAPT后随机分为氯吡格雷组（氯吡格雷75 mg/d）和阿司匹林组（阿司匹林100 mg/d），结果显示氯吡格雷组的缺血事件及出血事件风险均显著低于阿司匹林组。2022年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）大会上公布的PANTHER研究结果也进一步证实了单一P2Y12受体拮抗剂治疗的有效性及安全性。该荟萃分析纳入了7项临床试验，研究人群覆盖亚洲、欧洲和北美492个中心的35 752例参与者，结果显示P2Y12受体拮抗剂单药治疗与单用阿司匹林相比，可降低冠状动脉疾病患者发生缺血事件的风险，且不增加出血风险［56］。

小结


阿司匹林被广泛应用于抗血小板治疗至今已有40余年历史，上述大型临床试验为不断优化抗血小板治疗策略提供循证支持，但尚未完全阐明冠心病患者的最佳治疗选择，且基于我国患者的临床数据也较缺乏。随着对缺血和出血风险认知的不断深入，抗血小板治疗的理念也在不断更新，个体化精准医疗将是未来医疗实践的发展方向。在日渐趋于成熟的医疗大数据驱动下，通过人工智能技术，综合患者的基因、表型、临床背景、手术策略及合并用药等情况进行建模、分析，识别出不同风险分层的人群“量体裁衣”，为患者提供最佳的抗血小板治疗选择，以最大程度地发挥抗血小板治疗的获益，将是未来的发展方向。

  • 作者： 刘嘉慧    郑博    霍勇   

  • 作者单位： 北京大学第一医院心血管内科   

  • 通信作者： 郑博，Email: zhengbopatrick@163.com

  • 关键词： 血小板；综述

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000148

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2023-01-13

  • 录用日期： 2023-06-30

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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