综述

2022年中国心血管领域主要临床研究回顾

刘耀琨 郑博 霍勇

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引用格式： 刘耀琨，郑博，霍勇. 2022年中国心血管领域主要临床研究回顾［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2023，6:e1000147(2023‑08‑24). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/325. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000147.

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发布日期： 2023/08/24    浏览量： 3272 次

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2022年中国心血管领域主要临床研究回顾
11:36
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2022年中国心血管领域主要临床研究回顾
11:24

引言


目前，心血管疾病仍然是严重威胁我国居民健康的一类重要疾病，《中国心血管健康与疾病报告2021》指出，我国心血管病的发病率和死亡率持续增高，心血管病死亡占据城乡居民总死亡原因的首位，给居民和社会带来了巨大的疾病与经济负担，是我国重大的公共卫生问题［1］。为了切实改善心血管疾病负担，我国心血管病科研工作者们潜心钻研，众多研究成果登顶国际学术舞台，诊疗水平已不断接近世界领先水平。在过去的一年中，有多项来自我国的原创性临床研究、自主研发药物和技术成果发表在了国际权威期刊上，收获了全球医学同行的广泛关注和认可。在本文中，我们将对2022年中国具有代表性的原创性心血管领域临床研究进行分类盘点。

我们在Web of Science网站，以“heart”“cardi*”“myocardi*”“coronary”“arrhythmi*”“valv*”“hypertension”等作为主题词，结合最新期刊影响因子和影响力，选择从NEJM、Lancet、JAMA和BMJ等医学综合类期刊及其子刊，以及Eur Heart J、Circulation、JACC和Hypertension等心血管专类期刊及其子刊中进行检索，选取第一作者或通信作者及研究人群均来自中国大陆（不包含港澳台地区）的原创性临床研究论著，最终筛选出引用较高且我们认为对临床诊疗更具现实指导价值的14篇论著，分别聚焦冠心病介入技术、腔内影像学与功能学评估、抗栓策略及并发症诊疗、高血压、心力衰竭、肺动脉高压和心肌病等几大热门领域。

冠心病诊疗


DEFINITION Ⅱ研究3年随访——复杂分叉病变的最佳术式选择
2020年，南京市第一医院陈绍良教授团队公布了DEFINITION Ⅱ研究的1年随访结果［2］，首次证实对于DEFINITION标准定义的冠状动脉复杂分叉病变，与Provisional术式相比，双支架术式显著降低了靶病变失败（target lesion failure，TLF）发生率。陈绍良教授于2014年提出了冠状动脉复杂分叉病变的DEFINITION标准［3］，包括2个主要标准和6个次要标准。2个主要标准：（1）左主干远端分叉病变，即分支狭窄程度≥70%，分支病变长度≥10 mm；（2）非左主干分叉病变，即分支狭窄程度≥90%，分支病变长度≥10 mm。6个次要标准：（1）中重度钙化；（2）多处病变；（3）分叉角度<45°；（4）冠状动脉主支直径<2.5 mm；（5）病变处有血栓；（6）主支病变长度≥25 mm。只要达到1个主要标准

及任何2个次要标准，就能判定为复杂分叉病变。

DEFINITION Ⅱ研究共纳入来自6个国家和地区49个国际中心653例冠状动脉复杂分叉病变患者，被随机分配至应用系统性双支架技术（双支架组）或必要时分支支架技术（Provisional组）。在术后12个月，双支架组TLF发生率为6.1%，明显低于Provisional组的11.4%（P=0.019），终点差异主要是由双支架组降低了靶血管心肌梗死（target vessel myocardial infarction，TVMI）（3.0% vs. 7.1%, P=0.025）和靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）发生率（2.4% vs. 5.5%，P=0.049）所致。两组明确的支架内血栓发生率差异无统计学意义（P=0.982）。2022年，经过3年的随访，结果显示双支架组患者的事件率仍然低于Provisional组［TLF发生率：10.4% vs. 16.0%；风险比（hazard ratio，HR）=0.63，95%置信区间（confidence interval，CI）为0.41~0.97，P=0.035］，仍主要由TVMI（3.7% vs. 8.0%）和TLR（4.3% vs. 8.3%）驱动，但在1~3年的随访中，两组的终点事件发生率差异无统计学意义［4］。

陈绍良教授提出的DEFINITION标准，可以从造影上区分简单和复杂分叉病变，具有很强的临床指导意义，并表明在复杂分叉病变中双支架优于Provisional术式。DEFINITION Ⅱ研究证实了DEFINITION标准的精准性及可靠性，为长期针对分叉病变术式选择的争议给予了极大的指导意义。但是研究结果显示术后1年后的额外获益并不明显，因此对于结果的判读仍需保持理性认识。在针对简单分叉病变的长期随访中，发现Provisional单支架术式较双支架术式死亡率更低［5］；而在DEFINITION标准定义的复杂分叉病变患者中，DKCRUSH Ⅱ研究显示Provisional术式组5年TLR发生率更高，同样主要是由于较高的1年TLR发生率所致［6］。因此如何降低1年TVMI和TLR发生率、明确两种术式间不同的病理生理机制，以及比较长期临床预后事件终点应是未来探讨复杂冠状动脉分叉病变最佳术式选择的重点方向。此外，该研究整体人群中腔内影像技术的应用比例不足1/3，且未同时进行冠状动脉功能学评估，因此未来需要在更广泛的腔内影像学和生理学技术指导下，精准区分病变性质，评估不同治疗策略对长期预后的影响。


BIO‑RISE CHINA研究——新型药物涂层球囊对小血管病变的疗效
以药物涂层球囊（drug‑coated balloon，DCB）为代表的“介入无置入”创新理念在近些年已经成为心血管领域的研究热点。多项大规模临床研究显示，在支架内再狭窄、小血管病变及分叉病变的处理上，DCB具有与传统药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）同等甚至更优的安全性及有效性。既往DCB相关的临床研究多为紫杉醇药物涂层球囊，但由于紫杉醇本身在安全性方面的隐患，目前在许多国家和地区的临床应用中仍存在一定的争议。

2022年，北部战区总医院韩雅玲院士团队公布了国产首款优美莫司（Biolimus A9，BA9）药物球囊BioRise的临床研究——BIO‑RISE CHINA，旨在评估BA9‑DCB在治疗冠状动脉小血管病变患者中的安全性和有效性［7］。该研究为一项前瞻性、多中心、随机对照、单盲法、平行设计、优效性验证的临床研究，共纳入212例冠状动脉小血管病变（参考血管直径在2.0~2.8 mm之间，病变长度≤25 mm）的患者，按照1∶1随机分配至BioRise组和普通球囊组。主要终点为9个月病变节段内晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL）。结果显示，BioRise组术后9个月病变节段内LLL水平显著低于普通球囊组［（0.16±0.29） mm vs. （0.30±0.35） mm；P=0.001］。同时，BA9‑DCB组在晚期管腔扩大（正性重构）方面也有显著优于对照组的表现（29.7% vs. 9.8%; P=0.007）。此外，在术后12个月时，BioRise组在TLF和患者水平的临床结局方面均显示出优势趋势。

小血管病变一直是冠心病介入治疗领域颇具争议的焦点之一。因其管腔直径小、多位于远端或分支血管等，同时还容易合并迂曲、弥漫、钙化病变等情况，支架置入及到位的难度较大，容易增加术中并发症及术后不良事件的发生。因此2016年发布的《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》中提出，单纯DCB治疗是小血管病变治疗的优选方案［8］。另一方面，DCB的应用也更加符合当下“介入无置入”的临床大潮流。

该研究是首项应用莫司类DCB产品的临床研究，证实了BA9‑DCB在小血管病变中具有比普通球囊更理想的安全性及有效性，填补了雷帕霉素及其衍生物在DCB领域中应用的空白。BA9作为雷帕霉素的衍生物，是一款高效的细胞抑制类药物，其安全性相比紫杉醇来说更加受到临床的认可；同时，BA9以其亲脂性高、药效持久等特点，解决了常规莫司类药物组织吸收缓慢、组织内保留时间短等问题。BioRise作为首款搭载第四代莫司类药物的DCB产品，以其独特专利的药物特性，结合独家的晶体化工艺，实现了提高药物稳定性以及保留时间延长的效果；其还从载体聚合物入手，增强了药物吸收的能力。最后借助全新的药物涂层技术，保证涂层的均匀性和完整性，让更加安全的莫司类药物涂层球囊成为现实。

但该研究也存在一定局限性，研究的对照组选用的是传统普通球囊，而并没有与金属裸支架或新一代DES等目前介入手术中常用的支架种类作比较。期待未来更多相关研究结果的发布，以进一步扩大临床应用范围和证据，为广大患者带来更多的福音。


FLAVOUR研究——指导中度狭窄病变介入治疗，腔内影像学和功能学孰优孰劣
近年来应用腔内影像学或冠状动脉功能学技术评估和指导经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已获得越来越多的证据支持。但直接针对两项技术指导PCI的优劣比较仍然未知。2022年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）年会上，来自我国浙江大学医学院附属第二医院王建安教授和韩国首尔大学医院Bon‑Kwon Koo教授共同领导的FLAVOUR研究解答了这一问题［9］。该研究是一项前瞻性、开放标签、随机、中韩国际多中心试验，旨在评估冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）或血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）指导的PCI在中度狭窄患者中的安全性和有效性。研究招募了1 682例冠状动脉造影显示中度狭窄患者（直径狭窄率40%~70%），以1∶1的比例随机接受FFR指导或IVUS指导的PCI。PCI是根据预先确定的血运重建标准进行的，FFR组定义为FFR≤ 0.80；IVUS组定义为最小管腔面积（minimum luminal area，MLA）≤ 3 mm2或MLA≤ 4 mm2且斑块负荷>70%。根据PCI后的药物治疗标准，接受PCI的患者在术后服用两种抗血小板药物6~12个月以降低不良事件风险。未接受PCI的患者继续通过药物治疗。主要终点是24个月的全因死亡、心肌梗死和任何血运重建的复合终点。

研究结果显示，FFR组患者接受PCI治疗比率显著低于IVUS组患者（44.4% vs. 65.3%；P<0.001）。在24个月的随访中，FFR组的主要复合终点发生率为8.1%，IVUS组为8.5%（绝对差异−0.4%；单边97.5%CI的上限为2.2%；非劣效P=0.01）。

FLAVOUR研究结果显示，在2年的随访期间，FFR指导PCI组患者在全因死亡、急性心肌梗死及再次血运重建的复合终点事件发生率方面不劣于IVUS组，并且FFR指导组支架置入比例更低，这些结果支持对中度冠状动脉狭窄患者首先考虑使用FFR指导PCI。该研究为临床选择腔内影像学还是功能学指导PCI提供了新的证据和思路。但该研究也有一定局限性，如研究结果仅适用于中度冠状动脉狭窄患者，而对于重度狭窄、复杂病变或急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）等高危患者介入策略的选择仍是未知数；另一方面，两项技术各具优势和特点，FFR侧重于识别缺血诱发病变，而IVUS则更加关注斑块形态和性质等解剖学特征，可识别“高危斑块”，研究显示FFR≥0.80的高危斑块仍具有不良预后［10‑11］，提示针对此类病变仍需进行介入治疗并联合多项技术综合评估。此外，本研究仅对FFR与IVUS指导下的PCI进行了对比，尚缺乏与其他腔内影像手段，如光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、近红外光谱‑血管内超声（near‑infrared spectroscopy‑ IVUS，NIRS‑IVUS）联合技术的对比研究。随着OCT/IVUS一体机和基于冠状动脉造影图像衍生的功能学参数的广泛应用，更多相关临床试验将提供更多证据，有望达到冠状动脉病变的“精准”治疗。

该临床研究虽为中韩合作的国际多中心研究，但纳入的研究人群皆为东亚黄种人群，在遗传代谢、社会环境因素方面具有一定相似性，并且该研究对于腔内影像学和冠状动脉功能学指导PCI具有重大的现实临床意义，因此在本篇综述中进行了纳入分析。


FAVOR Ⅲ China研究2年随访——原创功能学参数指导PCI的可行性
在2022年美国经导管心血管治疗（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）学术会议上，中国医学科学院阜外医院宋雷教授、徐波教授与上海交通大学涂圣贤教授团队公布了FAVOR Ⅲ China研究2年随访结果［12］。该研究应用了我国原创的冠状动脉功能学评估参数——定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）。QFR是一种基于冠状动脉造影评估FFR的新方法，其无需压力导丝或血管扩张药物，可在术中实时分析、多次测量。2021年TCT年会公布的1年随访结果显示，以病变处QFR≤0.80作为介入干预标准，QFR指导组主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率为5.8%，与冠状动脉造影指导组8.8%相比，相对风险下降35%（HR=0.65；95%CI为0.51~0.83；P=0.000 4）［13］。

在入组第2年，患者仍保持了高达98.3%的临床随访率，2年MACE发生率在QFR指导组为8.5%，标准冠状动脉造影指导组为12.5%，相对风险下降34%（HR=0.66；95%CI为0.54~0.81；P<0.000 1）。这主要源于QFR组更少的心肌梗死和缺血驱动的血运重建。界标分析显示，QFR指导在第一年内与第一年和第二年之间保持了持续的临床获益（Pint=0.99）。这与既往发表的FAME研究结果有明显的不同，FAME研究显示，传统的基于导丝的FFR与冠状动脉造影指导的PCI，前者的临床获益在1年后不再显著［14‑16］。导致不一致的结果可能是由于FAVOR Ⅲ China研究的样本量较大（n=3 825）致检验效能更强、入选患者特征或冠状动脉病变复杂程度存在差异、使用不同种类DES或其他原因等导致。但不管怎样，QFR目前显著的临床长期获益，以及操作简便安全的优势，今后有望成为指导PCI的一个不错选择。此外，如同前文所述，部分高危病变，例如“易损斑块”，有时不能单纯根据有无功能性缺血来决定介入策略，应同时结合腔内影像等手段来综合评判，这也是未来需要探索的一个科学问题。

另外，该研究2年随访时间略显短暂，因此随访时间将延长至5年，以充分评价基于QFR的病变选择策略在更长时间的安全性及临床获益，进一步探索冠状动脉功能学评估的临床意义。

抗栓策略及并发症诊疗


BRIGHT‑4研究——ST段抬高型心肌梗死患者应用比伐芦定抗栓新证据
急诊PCI是ST段抬高型急性心肌梗死（ST‑segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的标准治疗。辅助抗凝和抗血小板治疗对于预防直接PCI术中/术后血栓并发症的发生具有至关重要的作用。比伐芦定+术后高剂量延长注射和肝素单药治疗均为接受PCI术STEMI患者的可行抗凝方案。然而，这两种方案的疗效差异目前尚缺乏充足的随机对照试验证据。

2022年，由北部战区总医院韩雅玲院士团队牵头的BRIGHT‑4研究［17］结果在Lancet发表。该研究为一项开放标签、多中心随机对照试验，共入选发病48 h内、拟经桡动脉入路行急诊PCI且既往未接受溶栓、抗凝药及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的6 016例STEMI患者，以1∶1的比例随机给予比伐芦定单次给药+PCI术后高剂量延长注射2~4 h（比伐芦定组）或普通肝素单药治疗（肝素组）。两组中，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂均仅用于防治手术相关血栓并发症。结果显示，比伐芦定组的30 d主要终点事件［全因死亡和出血学术研究会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定义的3~5型大出血的复合终点］发生率明显低于肝素组（3.06% vs. 4.39%；HR=0.69）；各自分终点也有显著获益。值得注意的是，比伐芦定组的30 d支架血栓形成发生率也显著低于肝素组（0.37% vs. 1.10%）。两组在再次心肌梗死、卒中、缺血驱动的靶血管血运重建发生率等方面差异无统计学意义。

既往已有多项临床研究探讨了关于接受PCI的STEMI患者应用比伐芦定或肝素的疗效和预后对比。HORIZONS‑AMI［18］和EUROMAX［19］研究显示，与肝素联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比，PCI术中使用比伐芦定抗凝可减少大出血和心源性死亡风险，但24 h内支架血栓形成和再梗死风险增加。HEAT‑PPCI研究［20］显示，仅术中应用比伐芦定可增加术后早期支架内血栓和再梗死风险，但该研究为一项单中心研究，同时推测可能是由于比伐芦定半衰期（25 min）较肝素（60~90 min）短导致，因此PCI术后继续应用比伐芦定延长注射2~4 h可能会减少血栓风险。BRIGHT研究［21］显示出了与本研究相似的结果，即与肝素联用或不联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比，比伐芦定+术后高剂量输注组的大出血发生率更低，支架血栓形成和再梗死发生率相似，但该研究样本量较小，未能显示出对死亡的影响。还有一些研究和meta分析［22‑25］也得到了一些不一致的结果，但这些研究纳入人群异质性较大、抗栓方案以及手术路径的选择也大有不同。BRIGHT‑4研究聚焦于经桡动脉路径行介入治疗的STEMI患者，均良好使用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）但并不联合使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，避免了不同操作路径和抗血小板治疗方案对血栓/出血风险的影响，结果更具说服力。

与此同时，Lancet同步发表的述评［26］指出，上述大部分研究表明，一种抗栓治疗策略在降低出血事件发生风险的同时，会不可避免地增加血栓栓塞事件的发生风险，但BRIGHT‑4研究却得出了不同的结果——比伐芦定术中单次给药+术后高剂量注射2~4 h的抗凝方案既减少了BARC 3~5型出血，又减少了支架内血栓形成。述评认为，BRIGHT‑4研究的结果可能现阶段无法推广到非东亚人群，或尚不足以改变指南建议。但该研究结果为今后开展进一步的随机试验奠定了基础，以全面评估比伐芦定是否可成为全球所有STEMI患者急诊PCI围手术期的首选抗凝药物。


RESTORE研究——术后短期应用利伐沙班预防桡动脉闭塞的初步探索
桡动脉闭塞（radial artery occlusion，RAO）是经桡动脉入路行冠状动脉介入治疗较常见的并发症之一，发生率0.8%~33%不等，具体取决于评估的方式和时间［27］。RAO可以在手术后即刻发生，也可以在数天后发生。一旦出现闭塞，桡动脉将不宜作为未来冠状动脉手术的入路点、冠状动脉旁路移植术的桥血管或血液透析的瘘管。因此，充分的抗凝对于预防RAO至关重要。然而目前尚缺乏相关研究来评估术后抗凝治疗的有效性，基于此，温州医科大学附属第一医院单培仁教授团队开展了一项单中心随机对照临床研究——RESTORE研究［28］，评估了术后短期使用利伐沙班抗凝预防RAO的临床价值，研究成果于2022年发表在Circulation: Cardiovascular Interventions。

该研究共纳入382例经桡动脉入路行冠状动脉导管介入术的患者，随机接受安慰剂（对照组）或利伐沙班10 mg/d，服用7 d，主要观察指标为应用多普勒超声评估术后24 h和1个月RAO发生率。结果显示，术后24 h RAO发生率在2组间差异无统计学意义（8.9% vs. 11.5%；P=0.398）；而在1个月时，利伐沙班组发生率更低（3.8% vs. 11.5%；P=0.011）。对于术后24 h发生RAO的患者，相较于对照组，利伐沙班与较高的桡动脉再通率相关（69.2% vs. 30.0%；P=0.027）。两组在入路部位并发症或出血事件方面未观察到显著性差异。

针对RAO这一常见的介入术后并发症，国际专家共识指出在经桡动脉入路术中建议使用≥ 75 IU/kg肝素抗凝来预防［27］。本项研究则首次探索了术后短期应用新型口服抗凝药是否可以减少RAO发生风险。结果显示小剂量利伐沙班并未显示出对降低早期RAO发生的显著获益，而对晚期RAO和桡动脉再通有一定疗效。无独有偶，在2022年TCT大会上，来自突尼斯斯法克斯大学赫迪沙克尔医院Rania Hammami博士也报告了有关于利伐沙班可降低RAO发生率的临床研究——RIVARAD研究结果，结果显示在降低RAO同时并未增加出血风险。

上述研究具有一定的临床指导意义，尤其是RAO高危患者，在围手术期应用适量的利伐沙班抗凝治疗，在不增加出血风险的同时，保持桡动脉的通畅性。但单中心研究以及较低剂量抗凝药物的使用可能会导致结果的可靠性降低。目前CAPITAL‑RAPTOR试验正在进行当中，此研究将在更多研究人群中，予以15 mg/d利伐沙班，探索和评估抗凝对减少RAO的疗效。让我们拭目以待。


小剂量利伐沙班可预防前壁ST段抬高型心肌梗死后左心室血栓形成
急性心肌梗死及其并发症是导致心血管死亡的最常见原因，前壁STEMI是左心室血栓（left ventricular thrombus，LVT）形成的高危因素之一,而且在心肌梗死后24 h LVT即可形成，2周内发病率最高。LVT与心功能恶化、血栓栓塞事件等临床不良事件存在密切联系，因此对于这类高危患者提前给予预防性抗凝治疗，减少LVT形成，可能会有更大获益。但目前各指南关于预防LVT尚有争议，无标准方案［29‑30］。既往传统的华法林抗凝药物被证明不但无明确临床获益，还大大增加出血风险［31‑32］。基于此，来自吉林大学中日联谊医院张文琪教授团队2022年在JACC：Cardiovascular Interventions发表了一项临床研究［33］，旨在探讨新型口服抗凝药利伐沙班对预防前壁STEMI患者LVT形成的效果。

该研究为一项单中心、开放标签、随机临床研究，纳入279例接受急诊PCI的前壁STEMI患者。将其随机分至小剂量利伐沙班（2.5 mg，2 次/d，服用30 d）联合DAPT组和单独DAPT对照组。主要终点是30 d内LVT形成，在30 d和180 d评估临床净不良事件（包括全因死亡、LVT、系统性栓塞、因心血管事件再住院和出血）。研究发现，加用小剂量利伐沙班的试验组与只用DAPT的对照组相比，LVT形成率明显降低（0.7% vs. 8.6%；HR=0.08；95%CI为0.01~0.62；P=0.015；优效P<0.001），临床净不良事件也相对较低，且始终保持较低水平。2组间在30 d和180 d出血事件发生率方面差异无统计学意义。利伐沙班试验组中，仅有1例患者在30 d内发生了颅内出血。

该研究显示在DAPT基础上短时间联用小剂量利伐沙班可以有效预防前壁STEMI后LVT的形成，同时不明显增加出血风险，为今后有效预防LVT提供了新的临床方案和指导。不过，该研究样本量较少，且排除了CRUSADE出血风险评分较高的患者，因此无法完全说明真实世界中加用利伐沙班是否会增加出血风险。另外，LVT与心功能受损程度和室壁运动障碍程度密切相关，而该研究中，超过75%的患者超声心动图报告的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）>45%，说明大部分患者没有明显的左心室功能障碍。在考虑使用抗凝治疗时，评估前壁心肌梗死后系统性栓塞的总体风险尤为重要，其获益取决于血栓形成和出血的净风险。所以在心功能下降明显的前壁STEMI患者中，该治疗方案也许获益会更加明显。后续仍需通过扩大样本量、进行分层分析及多中心合作来进一步探究该方案的可行性和普适性。


OPT‑PEACE研究——新型磁控胶囊内镜系统在评估不同抗血小板治疗对消化道损伤的初步尝试
抗血小板治疗是冠心病血栓预防的基石，但在长期的抗血小板治疗过程中，出血的风险随之升高，已成为冠心病抗栓治疗获益最大的“拦路虎”。消化道出血是临床中常见的抗血小板治疗并发症，然而鉴于消化内镜在接受介入治疗后的冠心病患者中使用有限，我们对抗血小板治疗后胃肠道损伤的发生率和类型知之甚少。基于此，来自北部战区总医院韩雅玲院士团队发起了一项涉及心血管内科、消化内科两大科室协作的OPT‑PEACE研究［34］，尝试使用新型磁控胶囊内镜系统评估不同抗血小板方案对低出血风险PCI术后患者胃肠黏膜损伤的影响。

该研究为一项前瞻性、多中心、双盲、随机安慰剂对照试验，共纳入1 092例行PCI的患者，经6个月DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）后，将其中505例在基线和6个月时胶囊内镜检查中均未出现胃肠道溃疡或出血的患者随机分为3组，继续DAPT（n=168）或单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT），SAPT方案采用阿司匹林+安慰剂（n=168）或氯吡格雷+安慰剂（n=169）。主要终点是6个月或12个月胶囊内镜检查时胃肠道黏膜损伤（糜烂、溃疡或出血）的发生率。结果显示，与DAPT相比，SAPT组12个月时胃肠黏膜损伤更少（94.3% vs. 99.2%，P=0.02）。阿司匹林和氯吡格雷单药治疗效果相似。在随机分组时68例无任何胃肠道损伤（包括无糜烂）的患者中，SAPT与DAPT相比，胃肠道损伤更少（68.1% vs. 95.2%，P=0.006），包括更少的新生溃疡形成（8.5% vs. 38.1%，P=0.009）。本研究未发现包括全因死亡、急性心肌梗死、再次血运重建、支架内血栓等缺血事件的发生。与DAPT相比，SAPT治疗6~12个月的临床胃肠道出血事件更少（0.6% vs. 5.4%，P=0.001），但所有患者均未发生大出血事件。

该研究创新性使用了国产新型磁控胶囊内镜系统，实现了全景化探测分析抗血小板治疗的胃肠道黏膜损伤并发症。该胶囊内镜系统不需要停用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物，降低了介入术后因行内镜检查停药所致血栓形成风险；此外无需插管、无需麻醉，容易被受试者接受；不易诱发不良心血管事件，对于不能耐受传统内镜检查但临床又需要评价消化道病变的严重冠心病患者，如左主干病变、严重三支病变等情况，提供了新的选择。与此同时，本研究表明PCI术后随访12个月期间，无论抗血小板方案如何，即使出血风险较低的患者仍有发生胃肠道损伤的风险；DAPT 6个月后更换为SAPT 6个月比持续DAPT方案12个月胃肠黏膜损伤的风险更低。其实随着冠状动脉支架制作工艺的进步、手术技术和流程的优化及抗血小板药物的更迭，近几年抗血小板降阶治疗的尝试从未间断，GLOBAL LEADERS、STOPDAPT‑2和TWILIGHT等系列研究［35‑37］均取得了令人期望的结果，OPT‑PEACE研究既让我们看到了药物对消化道的损伤，同时也是抗血小板降阶治疗可行的又一有力证据。

高血压


CRHCP研究——以乡村医生为主导的高血压管理新模式
尽管目前有丰富的降压药物及降压手段，我国高血压防控形势仍旧十分严峻，尤其是农村地区。我国农村近年来高血压患病率迅猛增加，而血压控制率极低，因此，从人群层面积极寻找并探索适合这部分人群的高血压管理策略具有重大社会及经济价值。

2022年，来自中国医科大学附属第一医院的孙英贤教授团队负责的中国农村地区高血压综合管理创新模式及强化降压的大型整群随机对照试验“中国农村高血压控制项目（CRHCP）”的Ⅰ期结果发表于Lancet［38］，表明“乡村医生主导的高血压综合干预模式可显著提高中国农村高血压控制率”。该研究采用整群随机对照方法，在全国范围内纳入326个村庄的33 995例高血压患者，随机分配至综合干预组和常规管理组。综合干预措施包含对卫生系统、乡村医生和患者等多个层面的干预。Ⅰ期随访18个月，干预组平均血压由基线的157.0/87.9 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）降至130.5/73.2 mmHg，对照组由155.4/87.2 mmHg降至143.5/79.5 mmHg。以血压<130/80 mmHg为降压目标值，干预组达标率为57.0%，对照组为19.9%，差异有统计学意义；干预组血压下降值同样显著优于对照组。

先前已有众多研究表明，基于护理团队、标准治疗方案、经济性药物、家庭血压监测等多种血压管理模式在改善高血压人群服药依从性和血压控制方面的有效性［39‑41］。也有研究表明，多组分、多水平层次的联合干预措施可达到更有意义的降压效果［40］。本项研究进一步探讨了一种创新的干预方案，整合了多方面的干预策略，并由社区乡村医师领导，符合我国地广人稀、地区发展不平衡、资源分配不均的特殊国情。CRHCP研究首次证明了以乡村医生为主导的多层面综合干预模式的安全性和有效性，是目前为止全球范围内规模最大的社区高血压综合干预研究及全球最大规模的强化降压研究。该项目的Ⅱ期结果也已在2022年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）年会上公布，36个月随访结果显示，干预组和常规管理组的平均收缩压分别降低30.9 mmHg和7.8 mmHg，两组的舒张压分别降低14.8 mmHg和4.9 mmHg。干预组的主要复合终点发生率（1.62%）显著低于对照组（2.40%）（HR=0.67，95%CI为0.61~0.73），全因死亡率也显著降低（HR=0.85，95%CI为0.76~0.95）［42］。有效的降压效果、临床预后的改善，这种创新性的血压管理新模式将为我国及其他中低水平收入国家或地区的高血压防治管理工作提供可借鉴的经验和思路，切实解决高血压及其并发症难题。


DECIDE‑Diet研究——中国特色膳食，改善血压新选择
众多研究证据表明，饮食与心血管疾病密切相关。目前国际公认的健康饮食模式如美国DASH饮食、欧洲地中海饮食等［43‑44］，并不符合中国人的饮食习惯。由于中国菜的复杂性和中西饮食的明显差异，目前主要在西方人群中得到证实的循证饮食在我国难以实施。即使在同一个中国饮食文化中，生活在不同地区的人们也有不同的饮食习惯，不同的菜系具有强烈的地方特色。在这种情况下，“一刀切”可能行不通，因此必须开发一种结合主要中国菜系特征的中国心脏健康（Chinese heart‑healthy，CHH）膳食。基于此，北京大学临床研究所武阳丰教授团队牵头了DECIDE‑Diet研究［45］，旨在评估一种由研究团队自主研发的符合中国饮食文化特点的CHH饮食对血压的影响，研究结果于2022年发表于Circulation。

本研究中，CHH饮食包含鲁菜、淮扬菜、粤菜、川菜4个不同版本，每个版本均包含早餐、午餐和晚餐的食谱。食谱是由营养学家、营养师和厨师等共同制定。研究共纳入来自我国4个研究中心的265例社区高血压患者（收缩压介于130 mmHg至159 mmHg之间，无论是否服用降压药物）作为研究对象。所有研究对象先经过为期1周的导入期，食用符合当地饮食文化的普通膳食。顺利完成导入期的研究对象被正式纳入研究，并随机分配到干预组和对照组。进入干预组的研究对象每日三餐接受“心脏健康膳食”，进入对照组的研究对象则每日三餐继续接受导入期的当地普通膳食。试验期共4周。主要结局为收缩压，次要结局为舒张压和食物偏好评分。研究结果显示，从基线到干预结束，CHH饮食组和对照组的参与者收缩压分别降低15.0 mmHg和5.0 mmHg，两组的收缩压变化净差异为-10.0 mmHg（95%CI为-12.1~-7.9）；舒张压分别降低6.7 mmHg和2.8 mmHg，净差异为-3.8 mmHg（95%CI为-5.0~-2.5）。不同菜系的降压效果没有差异（交互作用P=0.173）。基线时的平均食物偏好评分为 9.5（其中10为最佳），干预期间的净变化为0.1（95%CI为-0.1~ 0.2；P=0.558）。收缩压每降低1 mmHg所增加的成本效益比为每天0.4元人民币（0.06美元）。两组的不良事件发生率差异无统计学意义（P=0.259），且无一不良事件与干预相关。

CHH膳食成分中钠含量从每天6 000 mg减少到3 000 mg，同时减少了脂肪，增加了蛋白质、碳水化合物、钾和膳食纤维。为了符合中国居民饮食习惯，该研究开发了鲁菜、淮扬菜、粤菜、川菜共4个不同版本的食谱，以满足各地居民的膳食偏好，具有独有的中国特色。CHH饮食可有效降低血压，根据关于血压与预后关系的Meta分析显示CHH饮食产生的降压效果可带来约20%心血管疾病、28%心力衰竭、13%全因死亡风险下降的预后获益［46］；同时该类饮食口味可口且经济实惠，为中国人及喜好中餐的国际友人提供了一种好吃、不贵、健康的膳食选择。本项研究成果支持了“食物是良药”的现代营养学观点，为高血压患者通过健康饮食控制血压提供了信心和科学依据。它有望成为继美国DASH膳食和地中海膳食之后，世界第三大健康膳食。

心力衰竭


FIRST研究——伊伐布雷定缓释剂型，改善射血分数降级低型心力衰竭结局新选择
心力衰竭是心血管疾病发展至终末阶段所引起的共同临床综合征。随着我国心血管疾病患病率逐年升高，心力衰竭的发生率以及因心力衰竭住院或死亡的比例也不断上升，造成了巨大的公共卫生负担。改善心功能对患者预后的影响也至关重要。近些年，关于改善心力衰竭预后的临床研究层出不穷，尤其是针对射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的治疗，指南已从传统的“金三角”方案转变为以β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin‑converting enzyme inhibitors/angiotension Ⅱ receptor blockers，ACEI/ARNI）、醛固酮受体拮抗剂及钠‑葡萄糖协同转运蛋白2（sodium‑glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂为主体的“新四联”药物治疗方案。此外，既往研究表明静息心率是心血管风险和死亡率的重要预后因素，心率增加与心力衰竭恶化、住院和死亡密切相关［47］。虽然β受体阻滞剂在控制心室率方面是首位选择，但在真实世界中，相当比例的心力衰竭患者因无法耐受β受体阻滞剂的不良反应或存在禁忌证而无法达到目标心率。伊伐布雷定是一种窦房结抑制剂，仅特异性作用于窦房结，而对心房内、房室和心室内传导，以及心肌收缩或复极化均无作用，可在一定程度上控制心室率并改善HFrEF预后。但目前常规伊伐布雷定制剂药物疗效持续时间较短，每日需服用2次，因此可能会影响药物浓度的持续稳定或患者服药依从性。基于此，浙江大学医学院附属第二医院王建安教授团队牵头了FIRST研究［48］，旨在评估由我国自主研发的硫酸氢伊伐布雷定缓释片在治疗中‑重度慢性心力衰竭合并左心室收缩功能不全的有效性和安全性，其Ⅲ期临床试验于2022年发表于JACC。

该研究纳入了纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）制定的心功能分级为Ⅱ~Ⅳ级的稳定期HFrEF患者，在标准药物治疗基础上，将研究人群随机分至缓释伊伐布雷定治疗组（n=179）和安慰剂组（n=181）。主要终点为左心室收缩末容积指数从基线到第32周的变化。结果显示，经过32周治疗期，与安慰剂相比，加用缓释伊伐布雷定治疗可更显著改善主要终点事件，同时对左心室舒张末期容积指数、LVEF、静息心率、堪萨斯城心肌病问卷评分和因心力衰竭恶化和心血管病住院率也有改善。两组间在总体不良事件方面差异无统计学意义。

既往众多研究均已显示，在标准临床治疗方案背景下应用伊伐布雷定可有效降低稳定期HFrEF患者的心率，改善症状、心功能和生活质量，且安全性和耐受性良好［49‑50］，但在急性心力衰竭和射血分数保留性心力衰竭患者中未见明显获益疗效［51‑52］。FIRST研究也再一次证明了伊伐布雷定改善稳定期HFrEF的有效性，同时该研究首次使用了我国自主研发的伊伐布雷定的缓释药物剂型，简化了用药方式，有助于增加心力衰竭患者服药依从性，从而更有利于心力衰竭规范治疗的持续进行，达到最大获益。此外，该缓释型药物并未增加不良事件的发生，安全性较好，为不愿意使用β受体阻滞剂或存在使用禁忌证的患者，提供了新的替代选择。同期述评文章也表示，这种治疗策略以患者为中心，降低了心力衰竭治疗的复杂性，而治疗效果并未打折扣，今后有望成为临床治疗慢性心力衰竭的新药物选择［53］。另外，该研究纳入人群均为东亚黄种人群，同J‑SHIFT研究结果类似［54］，其终点获益程度均超过了SHIFT研究亚组中高加索白种人［49］，因此针对不同人种间对伊伐布雷定的疗效差异比较也是未来需要探索的科学问题。


LBBP‑RESYNC研究——左束支起搏，心脏再同步治疗新手段
心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）作为心力衰竭器械治疗的标志性技术，经过近30年的临床研究与实践，已被充分证明能够有效改善患者的心力衰竭症状、运动耐量及生活质量，逆转心肌重塑，并降低心力衰竭住院率和死亡率。双心室起搏（biventricular pacing，BiVP）是目前指南推荐的标准CRT技术［55］，但随着医学技术的不断发展和创新，近些年也衍生出希氏束起搏及左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）等新型CRT技术，有效补充了对传统CRT无反应的难治性心力衰竭患者的治疗［56‑58］。其中LBBP是一种通过纠正完全性左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB）来改善心力衰竭患者心功能的生理性起搏方式，相较于BiVP和希氏束起搏等CRT技术，LBBP操作相对简单，可以越过阻滞部位起搏，起搏阈值低，远期阈值相对稳定，而且在较低输出下即可夺获局部心肌，安全性更高［59］，目前在国内更具应用前景。在去年，来自南京医科大学第一附属医院邹建刚教授和中国医学科学院阜外医院樊晓寒教授牵头的LBBP‑RESYNC研究［60］，头对头比较了LBBP‑CRT与传统BiVP‑CRT对于HFrEF患者治疗的效果，研究结果于2022年发表在JACC上。

该研究是一项前瞻性、双中心、随机对照试验，共纳入40例非缺血性心肌病合并LBBB的心力衰竭患者。入组患者被随机分配至LBBP‑CRT组或BiVP‑CRT组，如果置入失败，则交叉至另一组。主要终点是置入6个月后2组间LVEF改善的差异。次要终点包括超声心动图参数、QRS时限、心功能（NYHA分级)、N末端脑钠肽前体（N‑terminal pro‑brain natriuretic peptides，NT‑proBNP)、6分钟步行距离（6‑min walking distance，6MWD）及CRT反应性的变化。试验过程中，LBBP‑CRT组中有10%患者和BiVP‑CRT组中20%患者交叉至另一组。意向性治疗分析结果显示，LBBP‑CRT较传统BiVP‑CRT在术后6个月更显著地改善了LVEF（两组平均差值为5.6%，P=0.039），同时LBBP‑CRT组左心室收缩末容积、NT‑proBNP水平也显著降低。两组患者在NYHA分级、6MWD、QRS时限变化及CRT反应率方面相似。

既往多项观察性研究显示出LBBP较BiVP的优势性，即LBBP能够缩短QRS时限、改善心脏机械性再同步化、提高短期超声心动图反应率［61‑63］。而LBBP‑RESYNC研究是全球首项由研究者发起的LBBP与传统BiVP对于心力衰竭患者治疗的前瞻性、头对头比较的随机对照研究，显示在伴LBBB的非缺血性心力衰竭患者中，LBBP‑CRT在改善LVEF方面更具优越性，促进了左心室逆重塑过程。但该研究样本量较小，且人群仅限制在非缺血性心肌病合并LBBB的心力衰竭患者，随访时间较短，主要终点并非心血管事件、死亡等临床硬终点，这些局限性可能会影响结果的可靠性和说服力。但无论怎样，该项研究已为未来开展更大规模的、包含临床事件硬终点的随机对照试验提供了研究基础，LBBP‑CRT技术有望成为与BiVP有效互补的心脏同步化策略，期待后续的临床研究结果来进一步验证。

肺动脉高压


PADN‑CFDA研究——PADN治疗Ⅰ型肺动脉高压再添新证
最新数据显示，目前全球大约有4 000万例肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）患者。尽管既往研究显示药物治疗显著改善了PAH患者的临床预后，然而药物本身的不良反应及长期服药带来的经济压力导致患者用药的依从性不佳，长期预后并不理想。10年前，南京市第一医院的陈绍良教授团队发明了经皮肺动脉去神经术（pulmonary artery denervation，PADN）从而开辟了肺动脉高压器械介入疗法新纪元，10年间先后开展了PADN‑1 Phase Ⅰ、PADN‑1 Phase Ⅱ、PADN‑5等一系列临床研究［64］，为PADN治疗不同类型PAH的安全性和有效性提供了丰富的循证医学证据。2022年TCT大会上，南京市第一医院陈绍良教授再次公布了关于PADN技术的注册性临床试验的数据结果，为PADN增添了强有力的循证医学证据。

PADN‑CFDA研究［65］是一项多中心、单盲、随机、假手术对照试验，旨在评价PADN治疗Ⅰ型PAH患者的有效性和安全性。研究共纳入128例PAH患者，按照1∶1比例随机分为PADN组和假手术组。两组患者均接受了磷酸二酯酶5抑制剂治疗，在入组前30 d内均未使用PAH特异性药物治疗。主要终点为6个月时的6MWD较基线的变化。研究结果显示，随访期间两组的6MWD均有所改善，在术后30 d两组间差异有统计学意义。术后6个月，与假手术组相比，PADN组的6MWD改善更大，平均调整组间差异为33.8 m（95%CI为16.7~50.9；P<0.001）。此外，在降低肺血管阻力、改善右心室功能、减少三尖瓣反流、降低NT‑proBNP、临床恶化率和临床反应满意率等方面，PADN较对照组也显示出显著优势。

随着越来越多临床研究结果的发布，PAH器械介入治疗已收获国际学术界的广泛关注和认可，在2022年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）大会上，最新的《2022年ESC/欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南》特别新增了关于PADN技术的介绍和分析［66］，肯定了PADN技术在PAH治疗领域已呈现出的重要学术价值和临床潜力，也反映了该技术为肺动脉高压患者的疾病治愈和健康管理所带来的积极意义。但关于PADN的系列研究，绝大部分临床终点的随访时间定为6个月或1年，而针对PADN的长期疗效尚未完全明确。虽然已有少数研究显示PADN也有不错的长期预后疗效［67］，但还需要更多充足有力的数据支持。目前，PADN技术已经获得美国食品药品监督管理局突破性器械认证，在全球范围内获得众多专家的支持，也让中国原创技术走向世界，期待未来能有更多关于PADN的临床研究成果，让该技术真正成为治疗PAH的一大“利器”。

心肌病


经皮心肌内室间隔射频消融术，改善梗阻性肥厚型心肌病的新治疗选择
目前梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HoCM）的治疗方法主要包括药物治疗和室间隔减容治疗。对于药物治疗效果不佳，经最大耐受剂量药物治疗仍存在呼吸困难或胸痛等其他症状的患者，可进行室间隔减容术治疗。传统室间隔减容术式主要包含外科手术切除部分室间隔和经导管无水酒精化学消融术，但由于存在外科手术创伤大、介入手术成功率低等因素，仍限制了非药物治疗技术在HoCM上的应用。2016年，空军军医大学西京医院刘丽文教授团队首创了一种新方法——经皮心肌内室间隔射频消融术（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）用于治疗HoCM，也被命名为Liwen术式。其机制是通过高频电波的产热效应导致肥厚的心肌组织坏死萎缩，从而减少心肌厚度，解除左心室流出道梗阻。既往已有研究报道了PIMSRA用于治疗HoCM的可行性［68］，但PIMSRA对HoCM患者的预后影响尚未明确。2022年，在JAMA Cardiology上，刘丽文教授团队发表了PIMSRA治疗HoCM的中期随访数据［69］。

这是一项单臂、开放标签的临床研究，共纳入200例NYHA心功能≥ Ⅱ级、药物难治性HoCM患者，予以PIMSRA治疗。主要终点是30 d内的主要不良临床事件，包括死亡、急诊手术、需要干预的严重心包积液、与手术相关的卒中、出血和卒中。次要终点包括30 d内的手术成功率和90 d时流出道梗阻的改善情况。中位随访了19个月，主要终点事件发生率为10.5%（n=21）：其中包括2例院内/30 d内死亡、19例需行手术或心包穿刺术的心包积液。其他围手术期并发症包括5例永久性右束支传导阻滞、2例心室颤动和2例室间隔支动脉瘤。该研究无永久性起搏器置入。在随访期间，最大室间隔厚度从平均24.0 mm减少到了17.3 mm(P<0.001)，左心室流出道压力梯度（left ventricular outflow tract pressure gradient，LVOTG）从平均79.0 mmHg降到了14.0 mmHg(P<0.001)。最后一次随访时，96%的患者心功能处于Ⅰ级或Ⅱ级。

近些年，关于HoCM治疗方式的探索一直不断，虽然心肌肌球蛋白抑制剂等新药有效改善了HoCM的临床预后［70‑71］，但仍有近1/4的患者经治疗后LVOTG仍处于较高水平。而诸如手术切除部分室间隔或经导管无水酒精化学消融等术式，由于存在手术创伤大、供室间隔血管走行分布及发生严重传导阻滞概率较高等局限性［72‑73］，限制了其在临床上的应用。而本项研究采用了一种全新的治疗方法，其中期随访结果显示PIMSRA可以有效缓解左心室流出道梗阻，改善不适症状。安全性方面，PIMSRA技术可以精确定位梗阻区域，同时避免左右心内膜边界以保护传导系统，防止心肌过度变薄或瘢痕形成，因此几乎不会导致严重传导阻滞发生，无需置入起搏器；死亡率也与既往关于酒精化学消融的报道结果相似［74］；其他的手术相关并发症发生率尚可接受。但该研究仅为PIMSRA初步探索研究的中期结果，且为单中心研究，仍缺乏多中心、大样本的数据验证。因此未来需进一步与最佳药物治疗或传统室间隔减容术等治疗方式进行更大规模随机临床研究，充分探讨PIMSRA技术的有效性和安全性。

小结


回顾过去的一年，我国研究者们成果丰硕，覆盖了流行病学、膳食营养、血压防治、原发新型药物、手术技术以及治疗策略探索与创新等心血管广泛领域，临床研究思路新颖、方案设计合理、人群具有代表性、结果说服力较强，这也是被国际权威专家学者认同的主要原因。虽然经过研究者们长期不懈努力，使我国在心血管疾病救治上已有了明显的进步，但最新《中国心血管健康与疾病报告》仍指出我国心血管病发病率和死亡率仍在升高，疾病负担下降的拐点尚未出现，因此未来我们的任务和需要解决的难题仍十分艰巨。切实提高居民疾病防治意识、转变不健康生活方式、选择最优化及个体化诊疗策略，是未来努力的方向。

  • 作者： 刘耀琨    郑博    霍勇   

  • 作者单位： 北京大学第一医院心血管内科   

  • 通信作者： 霍勇，Email: huoyong@263.net.cn

  • 关键词： 心血管疾病；临床研究；高水平论文

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000147

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2023-05-05

  • 录用日期： 2023-08-13

  • 本文编辑： 常青云，史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献


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