中华心血管病杂志（网络版）

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引言

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过促进T淋巴细胞增殖和活化，发挥抗肿瘤治疗的作用［1‑2］。ICIs包括抗细胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD‑1）/细胞程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death protein ligand 1，PD‑L1）抗体，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等，以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxict lymphocyte associated antigen‑4，CTLA‑4）抗体，如伊匹单抗等。T淋巴细胞的异常激活可能引发免疫相关不良事件（immune‑related adverse events, irAEs)，常见受累部位包括皮肤、胃肠道、肝脏、肺、肌肉等，亦可出现内分泌及心血管系统受累［3］。ICIs相关心肌炎的患病率为0.04%~1.14%［4‑5］，其他心脏毒性表现包括心包炎、心律失常、急性心力衰竭、心肌梗死、心脏骤停等，发病率在0.7%~2.0%［6］。其中心肌炎的死亡率最高，为25%~50%［7‑8］。ICIs相关心肌炎起病急、病情变化快、预后差，早期识别和干预意义重大［9］。超声心动图作为一种无创检查手段，有助于早期识别心脏受累和评估治疗效果。心肌应变是指心肌组织相对其原始形态的变形程度，反映心肌组织缩短或者伸长的能力，其主要参数包括左心室纵向应变、轴向应变、圆周应变，以及左心房应变等。目前关于ICIs相关心肌炎超声心动图心肌应变的研究甚少，有学者发现相比于使用ICIs后未发生心肌炎的患者，ICIs相关心肌炎患者左心室心肌整体纵向应变（global longitudinal strain,GLS）显著降低［10‑11］，但各节段GLS及其他心肌应变指标与心肌炎临床分型及预后的相关性尚不明确。本研究通过二维斑点追踪超声心动图（two dimension speckle tracking echocardiography，2D‑STE）比较危重症ICIs相关心肌炎（Ⅳ级）和普通/轻症患者（Ⅰ~Ⅲ级）起病初期心肌应变的差异，探讨心肌应变对ICIs相关心肌炎中短期预后的预测价值。

对象与方法

一、研究对象
本研究为前瞻性队列研究。纳入中国医学科学院北京协和医院2020年5月至2022年9月的26例应用ICIs后出现心肌炎的住院患者，末次随访时间为2022年12月。入选标准为以下（1）、（2）、（3）或（4）中1项：（1）明确诊断恶性肿瘤并应用至少1种ICIs，联合或不联合其他抗肿瘤治疗；（2）应用ICIs出现新发作或持续的心脏症状，如呼吸困难、胸痛或心悸等；（3）经心肌活检病理或心血管核磁共振成像证实为心肌炎；（4）临床诊断为ICIs相关心肌炎，且患者至少具有以下表现之一：肌钙蛋白升高、新发的心电图异常、超声心动图提示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低，或出现新发心包积液。所有患者均经过冠状动脉造影检查排除了血管闭塞或心肌梗死。排除超声心动图影像质量不佳的2例患者后，剩余24例患者在开始治疗前完成基线超声心动图评估。本研究获得中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准（编号JS‑2960），研究对象均签署知情同意书。

二、一般临床资料收集
通过电子病历系统收集患者的信息，包括流行病学信息、既往心血管疾病史（冠心病、心律失常、心功能不全）、肿瘤病史及免疫治疗方案、ICIs相关心肌炎临床表现及治疗策略等。并根据患者后续住院期间病情严重程度将ICIs相关心肌炎分为Ⅰ至Ⅳ级，分级标准参考《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）》（表1）［12］。

三、超声心动图
所有患者均接受标准切面超声心动图录像，超声心动图录像医生均为工作超过10年的高年资医生。另外2位医生背靠背进行后期数据分析验证观察者间差异，通过EchoPAC软件获取LVEF、左心室收缩末期内径（left ventricular end‑systolic dimension, LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end‑diastolic dimension, LVEDD）等常规数据，以及下述2D‑STE信息：GLS及心内膜整体纵向应变（GLS of endocardial layers，endoGLS）、心外膜分层整体纵向应变（GLS of epicardial layers，epiGLS）、左心室整体环向应变（global circumferential strain，GCS)、心内膜分层整体环向应变（GCS of endocardial layers，endoGCS）、心外膜分层整体环向应变（GCS of epicardial layers，epiGCS）和左心室整体径向应变（global radial strain, GRS）；左心室各节段应变，如下侧壁基底段整体纵向应变（GLS of basal postal/inferolateral segment, basPostGLS）、前间隔基底段整体纵向应变（GLS of basal anteroseptal segment, basAntSeptGLS）、下壁基底段整体纵向应变（GLS of basal inferior segment, basInfGLS）、下壁中间段整体纵向应变（GLS of mid inferior segment, midInfGLS）、前壁基底段整体纵向应变（GLS of basal anterior segment, basAntGLS）等；以及左心房应变数据，如左心房纵向峰值应变（peak left atrial longitudinal strain, PALS）、左心房收缩期应变（left atrial systolic strain, s‑CT）、左心房管道期应变（left atrial strain during conduit phase,s‑CD）等。录像及数据分析医生均对患者具体病情不知情。

四、随访
以患者确诊ICIs相关心肌炎为基线，至少随访3个月，随访时间截至2022年12月16日。记录主要心血管不良事件（major adverse cardiac events, MACE）所致死亡。

五、统计学方法
采用SPSS 22.0软件及Graphpad Prism 9软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位间距［Median（Q1，Q3）］表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法。采用受试者操作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估应变参数诊断Ⅳ级心肌炎的最佳临界值。绘制Kaplan‑Meier曲线进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、临床特征
共纳入24例患者，其中男性17例（70.8%），女性7例（29.2%），年龄（67.2±9.8）岁。其中Ⅰ~Ⅲ级心肌炎11例，Ⅳ级13例。2组患者在年龄、性别、既往心血管事件、原发肿瘤治疗情况、心肌炎临床表现、心肌酶与心电图改变及治疗等方面差异均无统计学意义（表2）。

二、一般影像学特征
对超声心动图基本参数进行分析，发现2组患者在LVEF、舒张功能参数、房室内径等方面差异均无统计学意义（表3）。

三、超声心动图应变比较
与Ⅰ~Ⅲ级患者相比，ICIs相关心肌炎Ⅳ级患者GRS、|GLS|、epi|GLS|均低于Ⅰ~Ⅲ级患者。进一步分析左心室节段应变，发现Ⅳ级患者basPost|GLS|、basAntSept|GLS|、basInf|GLS|、midInf|GLS|、basAnt|GLS|等节段应变均低于Ⅰ~Ⅲ级患者。左心房应变方面，Ⅳ级患者PALS及|s‑CT|显著低于Ⅰ~Ⅲ级患者（P均<0.05）（图1、2，表4）。

通过Bland‑Altman分析进行一致性评价，结果显示由同一位超声医生分析的数据和不同医生分析的数据均分布在95%置信区间内，提示心肌应变数据在观察者内和观察者间重复性良好（图3，表5）。

四、心肌应变对Ⅳ级ICIs相关心肌炎的预测价值
左心室|GLS|、epi|GLS|、basAntSept|GLS|、basInf|GLS|、midInf|GLS|、|s‑CT|的ROC曲线下面积（area under curve，AUC）分别为85.0%（P=0.013）、81.3%（P=0.026）、76.2%（P=0.030）、75.5%（P=0.034）、74.1%（P=0.046）、85.0%（P=0.013），上述各参数预测后续出现Ⅳ级心肌炎的准确性均大于50%。根据约登指数计算左心室|GLS|、epi|GLS|、basAntSept|GLS|、basInf|GLS|、midInf|GLS|及左心房收缩期应变的临界值分别为：12.9%、11.0%、13.9%、14.5%、14.8%、11.0%（表6）。

五、免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者的生存分析
24例ICIs相关心肌炎患者的中位生存时间为103 d，其中10例（全部为Ⅳ级患者）在3个月内死亡。为探讨ICIs相关心肌炎患者基线临床特征与结局的关系，我们尝试基于各项流行病学、影像学、实验室指标及心电图参数进行生存分析，但得到的生存曲线P值均大于0.05，对不良预后的预测价值差异无统计学意义。心肌应变方面，我们根据ROC曲线确定的最佳临界值，绘制了生存分析曲线（图4）：epi|GLS|<11.0%（Wilcoxon P=0.042，图4A）及basInf|GLS|<14.5%（Wilcoxon P=0.002，图4B）时ICIs相关性心肌炎患者的生存期显著较短，而左心室整体GLS、前间隔基底段和下壁中间段GLS、左心房收缩期应变的变化与生存预期差异无统计学意义（图4C~4F）。

讨论

本研究分析了24例ICIs相关心肌炎患者起病初期的超声应变特征，发现左心室整体纵向、径向应变、左心室外膜纵向应变、左心室基底部多节段应变以及左心房应变受损的患者后续更易进展为Ⅳ级ICIs相关心肌炎。随访及生存分析进一步发现，早期左心室应变下降的ICIs相关心肌炎患者预后较差，其中epi|GLS|<11.0%、basInf|GLS|<14.5%时患者生存期显著缩短。

作为一种相对少见的irAEs，ICIs相关心肌炎病情进展快、死亡率高，尽早识别、诊断并启动治疗意义重大。初始心脏评估包括心电图、心肌酶、B型利钠肽、超声心动图等，有助于指导临床医生决策，是否需要激素冲击治疗，是否联合应用静脉丙种球蛋白，是否加用生物制剂等。但临床实践中尚缺乏很好的危险分层方法，难以在起病初始阶段甄别疗效不佳或持续进展的高危患者。本队列数据也证实后续进展为Ⅳ级的ICIs相关心肌炎患者，其基线流行病学资料、既往心血管事件、原发肿瘤治疗情况、心肌炎临床表现、心肌酶及心电图异常、常规超声心动图参数等方面较轻症患者差异均无统计学意义。

发生心肌损伤时，心肌应变受损先于射血分数的改变，心肌应变相关参数尤其是GLS是心肌损伤的敏感指标［13‑14］。因而超声心动图心肌应变在ICI相关心肌炎危险分层中的应用价值值得探索。心肌应变及应变率能够更加敏感、精确地评价局部心肌的变形能力，同时能避免周围节段对数据的干扰［15］，结合超声心动图无创、易操作的优点，心肌应变评估心肌病变的受损程度较有优势。既往研究发现对于存在心肌受损和心功能不全风险的患者，当LVEF还处于正常范围时，即可观察到GLS的下降［16］，因此，不少学者建议将GLS用于监测肿瘤化疗相关的心脏毒性［15,17］。

GLS可能也有助于监测抗肿瘤免疫治疗过程中所产生的心肌损伤，早期识别ICIs相关心肌炎，并可协助判断心肌炎的严重程度［18］。一项包含29个机构的多中心国际注册研究比较了75例ICIs相关心肌炎患者和50例经过ICIs治疗但未出现心肌炎患者的超声应变特征，结果显示ICIs相关心肌炎患者的GLS（14.3% vs. 20.5%, P<0.001）及GRS均显著降低（28.6% vs. 47.0%, P<0.001）［11］。另一项多中心国际注册研究也有相似的发现，通过比较101例ICIs相关心肌炎患者和50例应用 ICIs未出现心肌炎患者，证实心肌炎患者的GLS显著降低（14.1% vs. 20.5%, P<0.001），按LVEF进行分层后，射血分数保留及射血分数下降的ICIs相关心肌炎患者GLS均较无心肌炎组显著降低［10］。目前尚无关于ICIs相关心肌炎患者左心房应变的分析，但已有研究证实左心房应变在急性心肌炎患者中受损［19］。

本研究进一步证实，心肌应变下降与否有助于预测irAEs的严重程度。我们采用了专家共识推荐的左心室整体GLS、GRS、GCS、左心室18节段应变等指标评价左心室应变［15,20］，采用PALS、s‑CT、s‑CD评价左心房应变［21］。单中心队列研究数据显示，首先，初始GLS及GRS等整体应变下降的患者后续更易进展为Ⅳ级ICIs相关心肌炎。其次，左心室基底部多个节段应变（前壁、下后壁及前间隔基底部）的纵向应变、PALS、|s‑CT|等左心房应变在Ⅳ级和Ⅰ~Ⅲ级两组心肌炎患者间存在显著差异，这提示在心肌炎早期，心脏收缩及舒张指标尚未受到影响时，高危患者的左心室及左心房应变已发生显著变化，临床上通过检测患者心肌应变参数来预判后续是否发展为Ⅳ级心肌炎较有潜力。

本研究还发现，左心室整体应变的显著改变主要发生于心肌中层和心外膜。推测这可能与ICIs相关心肌炎的病理生理机制有关。一方面，和缺血性心肌病不同，心肌炎患者心外膜心肌受损常先于心内膜，且更严重［22‑23］。另一方面，ICI相关心肌炎的发病机制中，心肌组织和肿瘤细胞存在同源T淋巴细胞受体序列，从而使ICIs激活的T淋巴细胞在攻击肿瘤细胞的同时亦对自身心肌细胞产生攻击［24‑25］；心肌组织中细胞因子水平升高［26］，直接攻击心肌组织的自身抗体形成等因素［27‑28］，均会导致心肌组织直接损伤，引起心肌中层受累为主的应变下降。

ICIs心肌炎患者应变下降可能与不良预后相关，这与既往关于GLS在ICIs相关心肌炎预后评估意义的研究中得到的数据一致，即较低的GLS与ICIs相关心肌炎患者发生MACE相关，且GLS下降的幅度对预后有指导意义［10,18,29］。Quinaglia等［11］认为GLS是预测ICIs心肌炎患者出现MACE的最佳应变参数，其阳性预测值最高（0.80）。Awadalla等［10］发现GLS≤14%时患者生存期较短，MACE较高，而GLS≥16%时MACE较少（P<0.001)；在射血分数降低的ICIs心肌炎患者中，GLS每降低1%，MACE增加1.5倍，而对于射血分数保留的患者，GLS每降低1%，MACE可增加4.4倍。本研究对24例患者进行了生存分析，观察到中位生存时间为103 d，其中10例患者在3个月内死亡。本研究还发现，左心室epi|GLS|<11.0%、basInf|GLS|<14.5%的ICIs心肌炎患者生存期较短，这提示左心室心外膜整体应变较左心室整体纵向应变更为敏感，下壁基部应变较其他节段应变更为敏感，作为预测不良预后的风险因素较有潜力，从而通过监测GLS来避免或及时暂停ICIs的应用。

本研究为单中心研究，样本量较少。后续可设计多中心、大样本量的队列研究，增加应用ICIs后无心肌炎的对照组进行对比，来进一步探讨心肌应变预测ICIs相关心肌炎患者心脏风险和终点事件的临床价值。

小结

综上所述，本研究发现初始左心室整体GLS、左心室心外膜GLS、basInfGLS及左心房应变显著受损的ICIs相关心肌炎患者后续更易进展为危重症；且左心室心外膜|GLS|<11.0%、basInf|GLS|<14.5%的ICIs相关心肌炎患者预期生存较短。超声心动图心肌应变可能是一种早期预测心脏irAEs是否进展为危重症并出现不良预后的重要检查。

作者：孔畅刘光成李昕昊陈未尹杰郭天晨胡婷婷魏统辉刘颖娴吴炜

作者单位：中国医学科学院北京协和医院心内科

通信作者：刘颖娴，Email：liuyingxian@pumch.cn

关键词：免疫检查点抑制剂；心肌炎；心肌应变

DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000143

基金项目：中央高水平医院临床科研项目（2022‑PUMCH‑A‑185、2022‑PUMCH‑B‑098）；国家自然科学基金（82000470）

利益冲突：无

收稿日期： 2023-03-07

录用日期： 2023-05-04

本文编辑：史红

摘要中文

目的

探讨危重症与普通/轻症免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关心肌炎患者的超声心动图心肌应变特征。

研究对象

前瞻性入选中国医学科学院北京协和医院2020年5月至2022年9月的24例应用ICIs后出现心肌炎的住院患者，采集并分析患者基线超声心动图，末次随访时间为2022年12月。

干预措施

根据后续病情严重程度进行ICIs相关心肌炎分级，患者被归为2组：危重症组13例（Ⅳ级），普通/轻症组11例（Ⅰ~Ⅲ级）。比较2组患者超声心动图心肌应变特征。

观测指标及测量方法

采用EchoPAC软件分析2组患者左心室整体径向应变（global radial strain, GRS）、左心室心肌整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）、心内膜整体纵向应变（global longitudinal strain of endocardial layers, endoGLS）、心外膜整体纵向应变（global longitudinal strain of epicardial layers, epiGLS）、左心室整体环向应变（global circumferential strain, GCS）、心内膜分层整体环向应变（global circumferential strain of endocardial layers，endoGCS）、心外膜分层整体环向应变（global circumferential strain of epicardial layers，epiGCS)、左心室18节段纵向应变、左心房纵向峰值应变（peak left atrial longitudinal strain, PALS）、左心房收缩期应变（left atrial systolic strain, s‑CT）和左心房管道期应变（left atrial strain during conduit phase, s‑CD），并进行生存分析。

结果

在左心室应变方面，与Ⅰ~Ⅲ级患者相比，Ⅳ级患者整体GLS的绝对值（|GLS|）（10.6% vs. 13.5%）、整体GRS（12.3% vs. 22.5%），以及左心室epiGLS绝对值（epi|GLS|）（9.3% vs. 12.0%）差异均有统计学意义；下侧壁基底段应变绝对值（basPost|GLS|）（11.4% vs. 17.3%）、前间隔基底段应变绝对值（basAntSept|GLS|）（9.8% vs. 13.5%）、下壁基底段应变绝对值（basInf|GLS|）（13.3% vs. 18.6%）、下壁中间段应变绝对值（midInf|GLS|）（13.0% vs. 18.2%）及前壁基底段应变绝对值（basAnt|GLS|）（8.1% vs. 13.3%）差异均有统计学意义。左心房应变方面，Ⅳ级心肌炎患者的左心房纵向峰值应变（peak left atrial longitudinal strain，PALS)（13.9% vs. 23.4%）及s‑CT的绝对值（| s‑CT |）显著低于Ⅰ~Ⅲ级组（7.7% vs. 13.3%）。ROC曲线提示左心室|GLS|<12.9%、epi|GLS|<11.0%、basAntSept|GLS|<13.9%、basInf|GLS|<14.5%、midInf|GLS|<14.8%、s‑CT<11.0%时，对出现Ⅳ级ICIs心肌炎的诊断价值较高。生存分析方面，epi|GLS|<11.0%及basInf|GLS|<14.5%的患者生存期较短（P均<0.05）。

结论

相比于Ⅰ~Ⅲ级心肌炎患者，Ⅳ级ICIs相关心肌炎患者左心室长轴及径向整体应变，左心室基底部应变及左心房应变下降明显，可用于评估ICIs相关心肌炎的严重程度；左心室外膜长轴应变和下壁基底部长轴应变更有助于预测患者短中期生存。

摘要英文

Objective

To investigate the myocardial strain characteristics of echocardiography between patients with critical/severe and moderate/mild myocarditis related with immune checkpoint inhibitors (ICIs).

Subjects

This prospective study enrolled 24 patients with ICIs‑related myocarditis at Peking Union Medical College Hospital from May 2020 to September 2022. The patients were followed up until December 2022.

Interventions

Patients with ICIs‑related myocarditis were divided into grade Ⅰ to Ⅳ according to the disease severity. Echocardiographic strains were compared between 11 patients with grade Ⅰ‑Ⅲ myocarditis and 13 patients with grade Ⅳ myocarditis.The myocardial strain parameters were compared between two groups.

Main Outcomes and Measurements

The EchoPAC software was utilized to analyze various strain parameters, including,global radial strain (GRS), left ventricular global longitudinal strain (GLS), endocardium and epicardial global longitudinal strain (endoGLS, epiGLS), global circumferential strain (GCS), endocardium and epicardial global circumferential strain (endoGCS, epiGCS), left ventricular 18‑segment GLS, peak left atrial longitudinal strain (PALS), left atrial systolic strain (s‑CT), and left atrial strain during conduit phase (s‑CD).

Results

The absolute values of GLS（|GLS|） (10.6% vs. 13.5%), GRS (12.3% vs. 22.5%), epi|GLS| (9.3% vs. 12.0%), basPost|GLS| (11.4% vs. 17.3%), basAntSept|GLS| (9.8% vs. 13.5%), basInf|GLS| (13.3% vs. 18.6%), midInf|GLS| (13.0% vs. 18.2%), and basAnt|GLS| (8.1% vs. 13.3%) were significantly impaired in the grade Ⅳ group compared to the grade Ⅰ‑Ⅲ group. Similarly, the absolute values of PALS (13.9% vs. 23.4%) and s‑CT were significantly lower in the grade Ⅰ‑Ⅲ group compared to the grade Ⅳ group (7.7% vs. 13.3%). To better predict the presence of grade Ⅳ ICIs‑related myocarditis, the ROC curve analysis suggested the following cut‑off values: |GLS|<12.9%, epi|GLS|<11.0%, basAntSept|GLS|<13.9%, basInf |GLS|<14.5%, midInf|GLS|<14.8% and s‑CT<11.0%. Survival analysis revealed that patients with epi|GLS|<11.0% and basInf|GLS|<14.5% had short survival period (all P<0.05).

Conclusions

Patients with critical/severe ICIs‑related myocarditis have significantly decreased GLS, GRS, bas|GLS| and left atrial strain when compared with moderate/mild myocarditis. Moreover, epi|GLS| and basInf|GLS| may serve as potential indicators for predicting short‑term survival. Speckle tracking echocardiography proves to be a valuable tool in assessing the severity of ICIs‑related myocarditis and predicting the prognosis.

本研究主要材料与器材

无

参考文献

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点评 1

ICIs相关心肌炎越来越受到临床重视，死亡率较高。心肌应变作为一种早期检测心肌亚临床型损伤的无创影像技术，其价值已经在前期大量临床研究中得到证实。本研究应用STI技术研究ICIs相关心肌炎患者心室和心房应变，通过详细数据分析提示心肌应变可能是一种早期预测心脏irAEs是否进展为危重症并出现不良预后的重要检查。

武汉大学人民医院周青
点评 2

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为抗肿瘤治疗的重要手段，然而其所致的心肌损伤常常影响患者的预后和生存质量及生存期。该文作者采用先进的较为敏感的超声应变技术，全面细致地对24例ICIs后出现心肌炎的患者进行了系统评估，结果提示相比于I-Ⅲ级患者，Ⅳ级ICIs相关心肌炎患者左室长轴及径向整体应变、左室基底部应变及左房应变下降明显；左室外膜长轴应变和下壁基底部长轴应变更有助于预测患者短中期生存。以上研究结果为ICIs患者心血管评估和预后分析提供了重要参考。研究具有重要的临床价值，文章撰写逻辑性好，图表清晰。

空军军医大学唐都医院袁丽君

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超声心动图应变分析对免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者危险分层及预后评估的临床价值

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结果

结论

摘要英文

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Subjects

Interventions

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Results

Conclusions

本研究主要材料与器材

参考文献