综述

主动脉瘤与主动脉夹层基因诊治研究进展

滕振青 侣慧 钟静 王琪 马翔

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引用格式： 滕振青，侣慧，钟静，等. 主动脉瘤与主动脉夹层基因诊治研究进展［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2023，6:e1000138(2023‑02‑17). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/316. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000138.

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发布日期： 2023/02/17    浏览量： 3828 次

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主动脉瘤与主动脉夹层基因诊治研究进展
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主动脉瘤与主动脉夹层基因诊治研究进展
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引言


主动脉疾病包括主动脉夹层（aortic dissection，AD）、主动脉壁间血肿、穿透性主动脉溃疡、主动脉瘤（aortic aneurysm，AA）、主动脉瓣瓣膜病及主动脉动脉粥样硬化等［1‑5］。其中，AD和AA因起病急、主动脉血管破裂风险高、致死率高引起国内外研究者广泛关注。尤其是急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）的发病风险逐年递增，欧、美等国家AAD的发病率每年为（2~9）例/10万［1‑2］。根据2021年《中国心血管健康与疾病报告》显示，中国大陆 AAD发病率每年约为2.8例/10万［6］。AA的危险程度也不容小觑，以腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）研究为代表，欧、美等国家65岁及以上男性的患病率为1%~5%，70岁及以上女性的患病率约为1% ［1‑2］。中国中部地区的流行病学调查发现AAA患病率约为0.33%，55~75岁人群患病率约为0.55%［6］。胸主动脉瘤（thoracic aortic aneurysm，TAA）的发病率低于AAA，患病率为0.16%~0.34%，发病率每年为7.6例/10万［7］。AD与AA以疾病突发、高致死率为典型表现，且目前的困难是难以从时间点角度预测疾病发生和发展进程［8‑9］。因此，对于AD与AA的早期筛查、基因诊断及控制疾病进展已成目前亟需解决的问题。本文旨在对AD与AA的基因诊治的研究进展进行综述。

主动脉夹层与主动脉瘤的分类


较多研究根据是否是单基因致病或者综合征将主动脉疾病分为3类，分别为退行性主动脉疾病、综合征型遗传性主动脉疾病和非综合征型主动脉疾病。综合征型遗传性主动脉疾病代表为马凡综合征（Marfan syndrome,MFS）、Loeys‑Dietz综合征（Loeys‑Dietz syndrome,L‑D 综合征）、血管性埃勒斯‑丹洛斯综合征（vascular Ehlers‑Danlos syndrome）、特纳综合征（Turner syndrome）、动脉瘤‑骨关节炎综合征（aneurysms‑osteoarthritis syndrome）、动脉弯曲综合征（arterial tortuosity syndrome）、Shprintzen‑Goldberg 综合征（Shprintzen‑Goldberg syndrome）、Meester‑Loeys 综合征（Meester‑Loeys syndrome）、LOX‑相关TAA（LOX‑related TAA）及平滑肌功能障碍综合征（smooth muscle dysfunction syndrome）［1‑2］。非综合征型主动疾病的代表疾病是遗传性胸主动脉瓣疾病（heritable thoracic aortic disease）和二叶式主动脉瓣疾病（bicuspid aortic valve）［1‑2,10］（表1）。本文根据AD与AA 在主动脉血管发病的解剖位置分为两大类，分别是TAA与夹层和腹主动脉瘤与
夹层。其中，大约20%TAA与夹层的病例与遗传因素导致结缔组织改变（如MFS、特纳综合征、4型血管性埃勒斯‑丹洛斯综合征）及平滑肌收缩或病理性细胞信号传导（L‑D 综合征）障碍有关［11］。尽管TAA与夹层和腹主动脉瘤与夹层的病因存在遗传差异，但两者都有一定的病理相似性［12］。因此，明确二者基因诊治的规律及临床应用前景，并对存在风险的临床患者加以适当管理，大多数临床患者的死亡都将可以预防。

主动脉夹层与主动脉瘤的基因诊疗现状


TAA和胸主动脉夹层称为胸主动脉疾病（thoracic aortic disease，TAD）。TAD的主要危险因素是高血压和潜在的基因改变［13］。根据ClinGen主动脉病变工作组与TAD易感基因的筛选，发现11个基因的突变对TAD的发病风险高度相关［13］。这些基因编码参与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）收缩和黏附、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解、转化生长因子β（transforming growth factor‑β，TGF‑β）信号通路改变和参与调节VSMCs代谢［13‑15］。此外，20%的非综合征型TAD患者发病受到一级亲属的影响，这表明TAD患者即使在没有遗传背景的情况下，也有可能存在潜在的基因突变［16‑17］。

腹主动脉疾病以AAA多见。AAA是一种常见的慢性疾病，其发病机制多与动脉粥样硬化、炎症、高龄等因素相关。但流行病学证据表明，AAA风险中遗传效应的比例可能高达70%，阳性家族史已被证明与AAA发病相关，且患病风险大约增加1倍［13］。因此，识别触发TAD与AAA的潜在致病基因将为血管疾病的管理、预防AD和其他血管疾病并发症提供了强有力的信息。

目前，使用单核苷酸测序 （single nucleotide sequencing，SNP）、全外显子测序（whole exome sequencing,WES）及二代测序（next‑generation sequencing，NGS）技术，可明确部分临床患者疾病中致病基因。然而，对于AD与AA患者的基因诊断已涌现出更多方式、方法，越来越多的潜在致病基因通过新的技术手段被发现。仅使用SNP、WES及NGS技术对患者进行检测已不能满足临床AD与AA的复杂诊断与治疗。

2018年，Li等［18］研究者发现利用临床AAA患者的全基因组测序结合机器学习构建主动脉疾病诊断模型，可为单个临床患者的基因测序数据向主动脉疾病基因组的数据分析提供了一个新的诊疗思路，便于健康管理和理解复杂疾病的机制。2020年，Bai等［19］研究者发现，利用全基因组关联研究（genome‑wide association studies，GWAS）结合临床患者SNP数据及影像学等多种临床资料形成多模态数据格式的研究，会更好地定义心血管疾病风险，为研究疾病机制和发现疾病生物标志物提供了新的机会。2021年，van Andel等［20］研究者使用表观基因组范围关联研究（epigenome‑wide association study，EWAS）发现MFS患者一些与主动脉直径、主动脉扩张率和主动脉事件显著相关的甲基化位点。2022年，Pirruccello等［21］研究者使用深度学习技术结合AA患者的主动脉单核RNA测序（RNA sequencing，RNA‑seq），根据患者主动脉大小变化去识别主动脉瘤的高危个体及手术时机。

虽然这些技术手段的结合与使用将既往临床上AD与AA患者的基因检测数据进行了重新整合，发现了更多的潜在致病基因，也便于研究者与临床医生们更好地挖掘AD与AA疾病的生物标志物，但通过潜在致病基因发现和预测高危患者及筛选出成熟的疾病诊断生物标志物仍存在困难。如何利用新技术、新方法，如机器学习结合计算机体层摄影血管造影对临床AD与AA患者进行快速诊断，如何评估新发现的潜在致病基因对血管损伤的危害，如何评估潜在致病基因对AD与AA患者治疗选择与预后预测，以及如何利用众多生物标志物提高疾病诊断正确率，这些问题都将值得被思考并解决。

单细胞测序、空间转录组学等新技术的使用，使AD与AA新的致病基因不断被发现，疾病的新发病机制不断被揭开［22］。2019年，Kalluri等［23］研究者使用单细胞测序结合空间转录组学技术检测不同饮食干预下小鼠的疾病模型，揭示不同基因参与主动脉血管的多时间点与多空间位置调控的血管发育过程。2020年，Li等［24］研究者使用单细胞测序结合GWAS技术对临床AA患者主动脉组织进行全基因检测，发现新的基因参与影响主动脉瘤的细胞族群分类，并将健康‑疾病的不同主动脉细胞族群根据不同基因重新定义。2021年，Li等［25］再次将单细胞测序对主动脉瘤的分子和细胞动力学进行总结，阐明不同基因间相互作用，并共同参与调控主动脉血管的稳态。Li等［26］研究者利用WES、单细胞测序技术发现并筛选临床散发TAA的致病基因，发现编码一种黏附支架蛋白的Testin（TES）基因是潜在的TAA致病基因。Pan等［27］研究者发现LGMN 基因可能是TAD的潜在致病基因，利用高通量基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库与miRNA测序技术，揭示LGMN 基因造成TAD的发病机制。

单细胞测序和空间转录技术的使用极大地提高对疾病机制的发生、发展的认知及疾病进展的理解。这些技术揭示了不同的基因如何区分主动脉组成细胞的异质性、不同细胞族群间的转换、细胞群之间的通信、血管壁中的关键转录因子参与血管稳态及时空对于血管壁中的细胞发育影响。这些基因诊断新技术的共同使用为进一步探究、揭示AD与AA的发病机制奠定理论基础和技术支持，同时在临床决策中对疾病的早期筛查、诊治和手术时机的把握提供新的证据支持，并预测患者疾病进展，降低患者不良主动脉事件发生。

主动脉疾病的基因诊断和治疗的局限性


虽然基因诊断方面技术发展迅速，基础研究也发现及证明基因突变导致AD 与AA的发生、发展，如不同组织来源的血清淀粉样物质A（serum amyloid A，SAA）蛋白、核转录因子NR1D1、LGMN介导的巨噬细胞炎症浸润以及年龄导致的不同血管时期根据基因调控转录出不同的蛋白质如 toll样受体9（toll like receptor 9，TLR 9）、干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）和干扰素‑β（interferon beta，IFN‑β）导致的血管损伤［27‑30］。但是，目前AD与AA疾病的基因诊断在临床的应用仍存在局限。

Nie等［31］发现可以通过“自加速核酸释放纳米复合物”治疗基因导致的心血管疾病；Zhang等［32］用CRISPR/Cas9在富羟基纳米系统介导的主动脉基因编辑水平上治疗小鼠因致病基因导致的主动脉疾病；Xu等［33］利用多功能传递纳米系统［由钆螯合单宁酸、低毒性阳离子乙醇胺化聚（甲基丙烯酸甘油酯）和Ⅳ型胶原靶向肽组成］对AD进行靶向核酸治疗、早期诊断和无创监测。然而，这些通过基因治疗、基因编辑方法均局限于动物模型及基础研究中，对于临床患者尚未有成熟的基因治疗以及基因编辑疗法来针对特定致病基因导致的主动脉疾病进行靶向治疗。AD与AA临床治疗过程中，临床医生们多根据基因诊断明确疾病病因及对疾病治疗中手术时机的选择，如MFS、L‑D综合征的临床研究表明TAA手术修复时机可以由导致该疾病的潜在突变基因来决定［34］。具有FBN1突变的MFS患者在主动脉直径5.0 cm时考虑手术治疗；并建议TGFBR2突变患者（L‑D 综合征或TADs家族史）在主动脉瘤直径为4.5 cm时接受手术修复［10］。

但是，目前的基因诊断技术在疾病的理解与应用仍存在不足。第一，在患者体内如何通过多时间、空间层面触发不同基因对主动脉组成细胞间的相互影响；第二，众多基因如何参与调控主动脉组成细胞间的互相转化；第三，AD与AA疾病亚临床期，除外血管本身损伤，机体内环境的变化能否进一步触发不同基因参与造成血管的二次损伤；第四，这些潜在致病基因一经明确，如何对患者的诊疗进行指导。研究者们与临床医生们正在努力建立一个精确的医学模型，将AD与AA的风险分数集成特定易感基因变异与其他风险因素（主动脉大小、动脉弯曲、年龄、性别、高血压、怀孕计划、产前筛查等）纳入，用以预测个体的AD与AA的风险，便于针对致病基因的靶向药物开发、使用及手术修复主动脉的时机把控。虽然，AD与AA疾病的基因诊断正逐渐从基础研究向便于临床诊疗的方面转化。但是，解决临床‑基础‑临床模式发现卡脖子的科学问题，使用基础研究揭示疾病发病机制及探寻潜在致病基因，仍需要研究者们与临床医生们共同努力。因此，将基因治疗、基因编辑技术从实验室的动物模型转化为一种成熟的临床诊疗方法及手段，还需要长期的探索及实践。尽管扩大基因检测有一定作用，特别是在致病基因大规模发现的背景下，但在针对主动脉疾病患者临床预后的预测、家族史的完善、一级亲属的致病基因的检测和后续的主动脉监测将是至关重要的，根据患者基因诊断结果来预测患者主动脉的直径变化，指导患者相应的手术时机把控及药物干预等治疗方案的制定是未来研究的方向［35‑38］。

小结


致病基因诊断方面虽然取得了显著的进展，基因治疗技术目前也在快速研发中，但从疾病的基础实验探究转化为一种成熟的诊疗方法及手段，还需要长期探索与实践。因此，需要临床医生‑主动脉疾病患者互相配合，根据病史、疾病症状、体征和家族史，快速、明确制定个体化基因筛查、疾病治疗方案以及随访和预后的疾病管理方案。最后，遗传学、基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学联合深度学习和疾病特异性成像的进展，为未来的更精确的基因诊断、疾病预防和主动脉疾病的治疗提供了巨大的希望。

  • 作者： 滕振青    侣慧    钟静    王琪    马翔   

  • 作者单位： 新疆医科大学第一附属医院心脏中心   

  • 通信作者： 马翔，Email:maxiangxj@163.com

  • 关键词：

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000138

  • 基金项目： 自治区重点研发计划项目（2022B03022）；省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题项目（SKL‑HIDCA‑2021）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2023-11-20

  • 录用日期： 2022-12-08

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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