综述

机械敏感离子通道蛋白Piezo1在肺动脉高压中的研究进展

李想 陈豫钦 林子英 王健

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引用格式： 李想，陈豫钦，林子英，等. 机械敏感离子通道蛋白Piezo1在肺动脉高压中的研究进展［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2022，5:e1000128(2022‑09‑30). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/306. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000128.

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发布日期： 2022/09/30    浏览量： 3206 次

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引言


肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是一组以肺动脉压力及肺血管阻力进行性升高为主要特征的进展性疾病，最终导致患者右心衰竭甚至死亡［1］。PH有5大类，包括：（1）动脉性PH（pulmonary arterial hypertension, PAH），（2）左心疾病所致PH，（3）肺部疾病和/或低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH和/或其他肺动脉阻塞性PH，以及（5）未明和/或多因素所致PH［2］。据估计，PAH的发病率和患病率分别为（1~3）/100万和（15~25）/100万［3］。PH的发病机制涉及细胞、体液介质和分子遗传等多个途径。但最近研究发现，内皮细胞（endothelial cells，ECs）、平滑肌细胞（smooth muscle cells, SMCs）、成纤维细胞、血小板及炎症细胞之间的相互作用在肺血管细胞的增殖、迁移和炎症等方面发挥着重要作用，共同促进了肺血管重塑［4］。Gao等［5］指出ECs的功能障碍可引起SMCs非固有的增殖反应，而SMCs则促进ECs增殖和再生以保持单层完整性和血管内稳态。其次，内皮‑间充质转化和炎症在肺血管重塑中起着关键作用，研究发现成纤维细胞、巨噬细胞和淋巴细胞可能与肺血管重塑有关［6］。

最近研究发现,血流动力和剪切应力具有维持肺血管重塑的作用，而压电式机械敏感离子通道组件1（piezo type mechanosensitive ion channel component 1, Piezo1），一种新型机械敏感性离子通道蛋白，可引起肺血管舒缩功能紊乱、内皮细胞损伤和通透性增加、平滑肌增殖［7］。此外，Piezo1可调控炎症细胞的活化、增殖、分化和炎症因子分泌，加重肺血管炎症，从而导致肺血管重塑。因此，本文总结Piezo1在各种炎症细胞和肺血管壁细胞的作用机制，以期为PH的治疗提供新的思路。

Piezo1的概述及生理作用


Piezo1蛋白是一种机械力传导蛋白［8］，在肺部表达丰富，可直接感受细胞膜所受到的机械刺激，并将其转化为电信号或化学信号，使细胞能够适应环境中的机械变化［9］。Coste等 ［10］从N2A细胞中克隆了全长Piezo1基因并进行转染，发现该通道对Na+、K+、Ca2+和Mg2+均渗透，尤其对Ca2+有更高的相对渗透率。

Piezo1是位于细胞膜上的机械力受体。在心血管系统中，Piezo1可以介导流体剪切应力而引起动脉扩张，当血流量增大时，Piezo1的开放程度升高，细胞膜去极化作用加强，促进血管收缩。研究发现
Piezo1介导机械相关的钙转导信号与PH的发生发展密切相关，在PH的肺动脉内皮细胞（pulmonary arterial endothelial cells，PAECs）和肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs）中Piezo1表达升高且活性增加［11］。Chen等［12］在模拟高流量应激诱导的PH大鼠模型中发现，全肺组织和PASMCs中Piezo1表达上调，且Piezo1 内皮的上调与转录因子RELA（p65）的转录调节和肺部炎症有关。Piezo1作为机械力（剪切应力）的传感器在血流动力学应激状态下具有影响血管舒缩功能、介导肺动脉平滑肌细胞增殖和调控炎症浸润的重要作用，提示Piezo1在肺动脉高压的肺血管重塑与肺血管炎症中具有重要作用，其具体机制有待深入研究。

Piezo1调节肺血管血流动力学的变化


血管壁上最常见的血流动力学形式是血液和血管壁之间摩擦带来的平行于血管表面的流体剪切应力［13］，主要作用于血管壁连接处的ECs，产生约10 dyn/cm2 的流体剪切应力［14］。剪切应力是层流或湍流血流作用于血管壁ECs和SMCs的轴向拉伸作用力。有研究表明，在高周向应力下，基质合成及SMCs增殖有显著的增加，且周向应力可以激活多个机械敏感离子通道［15］。

肺血管中血流动力学的相对稳定，主要是由于肺循环血管血流阻抗低、肺毛细血管前小动脉血管壁薄，顺应性高［16］。与生理状态相比，PH患者血流剪切应力显著增加，触发下游信号通路，引起一系列细胞生理功能的改变［17］。在ECs中，当血流剪切应力增高时，Piezo1在血管内皮细胞中的表达明显升高［18］，剪切应力激活的拉伸激活离子通道诱导Ca2+/NO信号通路激活，随后促进血管舒张［19］。而 PASMCs中Ca2+浓度失衡是肺动脉重塑的关键环节，Piezo1介导的胞浆游离钙浓度（intracellular free calcium concentration，［Ca2+］i）的增加与PASMCs的收缩和增殖增加有关［20］。在运动期间［21］，激活内皮Piezo1通道可以同时引起血管舒张和血管收缩，Piezo1通道的开放使ECs膜电位去极化，通过肌‑内皮缝隙连接，耦联的SMCs去极化，当其数量达到阈电位时，将激活血管SMCs的L型电压门控式Ca2+通道并驱动血管收缩，引起血管重塑等病理性改变。Piezo1介导肺血管多种细胞的钙稳态调节，提示Piezo1可以参与肺血管重塑多个环节。

血流剪切应力是刺激Piezo1通道开放的始动因素，过度的机械刺激可反过来诱导内皮屏障的破坏。Friedrich等［22］通过对小鼠ECs中的Piezo1特异性敲除，观察到Piezo1可促进内皮上钙黏蛋白的内化和降解，导致肺血管通透性增高。而长期及重度的高血流动力对动脉壁的冲击，将导致动脉持续处于痉挛受压状态,继而诱发一系列血管重构变化。

Piezo1在肺动脉高压相关细胞的作用机制


一、Piezo1与肺血管内皮细胞
ECs是血管系统的重要组成部分，直接暴露在血流剪切应力和血压机械拉伸的机械环境中。Piezo1可促进血管ECs在流动方向上的组织和排列［18］。Piezo1的激活使细胞外的Ca2+进入细胞，激活蛋白酶Calpain‑2，重塑细胞外基质，从而促进ECs的极性和细胞对剪切应力的适应性［23］。ECs上的Piezo1通道为剪切应力的传感器，可介导［Ca2+］i的浓度变化。Lhomme等［24］通过测量Piezo1+/+和ECs‑Piezo1-/-小鼠的ECs中NO和［Ca2+］i，发现ECs‑Piezo1-/-小鼠NO和［Ca2+］i减少，进一步证实了Piezo1对PAECs的作用机制，其中NO合成酶发挥着重要作用，剪切应力能够直接激活NO合成酶并上调它的基因表达，从而释放更多的NO以维持正常的内皮功能和结构完整性［19］。

Lhomme等［24］发现慢性低氧性小鼠中的Piezo1同样能介导肺动脉的松弛，虽然慢性缺氧诱导的内皮功能障碍引起内皮上Piezo1的减少，但与常氧下一样，Piezo1活性没有改变，在NO基础生成减少的情况下，Piezo1 的特异激动剂Yoda1和渗透应激仍能增加NO的生成。为进一步完善Piezo1介导Ca2+内流机制，Wang等［25］通过研究发现在PH患者和动物的PAEC中Piezo1有显著上调，并证明肺动脉压力的膜拉伸可诱导三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）释放和随后嘌呤能G蛋白偶联受体（P2Y受体）/Gq/G11介导的下游信号激活，使PAECs中Notch配体和Jag 1/2的表达，随后促进Ca2+的内流。


二、Piezo1与肺血管平滑肌细胞
Piezo1可影响细胞内的钙稳态环境，而在SMCs中，钙稳态失衡是导致PASMCs异常增殖和迁移进而引起血管重构的关键环节。因此，在血流动力学的影响下，Piezo1通道可调节细胞内的Ca2+稳态，加剧血管狭窄性重构。有研究显示，在高血压状态下，SMCs中Piezo1表达增加并调节了小直径动脉的结构重塑［26］。血流高动力常影响阻力动脉的功能结构，剪切应力下Piezo1通道被激活，使开放数量上调和通道活性增加，进而影响血管的直径和壁厚。为进一步验证Piezo1的钙调节机制，Liao等［11］ 在Piezo1介导［Ca2+］i调控PASMC收缩和增殖的基础上，发现Ca2+通过细胞外钙的质膜内流，包括Piezo1诱导激活的钙库操纵性钙内流（store‑operated calcium entry, SOCE），但不参与内质网钙ATP 酶抑制剂圆弧偶氮酸（cyclopiazonic acid, CPA）介导的SOCE。此外，每个细胞器都可作为细胞重要的Ca2+储存场所,对Ca2+信号产生和维持具有重要的作用。此研究也证实了Piezo1 可同时作用于质膜和细胞内的亚细胞器[包括肌浆网/内质网（sarco/endoplasmic reticulum, SR/ER）、线粒体和核膜]［11］，但以独立于雷诺定受体（ryanodine receptors, RyRs）和肌醇 1,4,5‑三磷酸受体（inositol 1,4,5‑trisphosphate receptors, IP3R）的方式共同介导[Ca2+]i释放。

除了在正常PASMC中有此机制，Wang等［25］发现重度PAH大鼠的PASMC中Piezo1的蛋白表达水平高于正常对照组，且Piezo1的上调和活化可能是介导PH‑PASMCs中［Ca2+］i增加并诱导细胞收缩和增殖的重要分子机制。同时，Chen等［27］的研究报告显示，Piezo1的上调参与了PASMC从收缩到增殖的表型转变，即增殖性PASMC中Piezo1的上调可能需要足够的Ca2+，以确保细胞分裂和PASMC增殖，从而促进PH患者肺血管重塑的发展。


三、Piezo1与红细胞和血小板
血管遍布全身，受到血液广泛的力学作用，由于力的作用是相互的，血液自身必然也受到机械力的影响。血液中含量最丰富的红细胞随血液流动时，不仅会遭受流体剪切应力，还有血液渗透压变化带来的细胞膜张力改变，以及通过毛细血管时受到的挤压和摩擦。缺氧通过改变红细胞的数量及体积去诱导PH的产生，而Piezo1可作为红细胞膜上流体剪切应力感受器，调控红细胞的体积。Cahalan等［28］的研究表明，红细胞在机械拉伸时表现出强大的Ca2+流入，并且这种流入依赖于Piezo1的表达。他们通过 Yoda1中电导Ca2+激活钙激活钾通道（KCa3.1）及其下游，继而引起Ca2+内流和细胞脱水。对小鼠红细胞Piezo1特异性条件敲除下，也同样表现出细胞内水分过多且具有更高的细胞脆性。其次，Cinar等［29］报道了Piezo1对红细胞调控的另一机制，作为红细胞膜上最大的离子通道之一，Piezo1可通过控制剪切应力诱导的Ca2+内流来调节红细胞ATP的机械转导释放，有助于微血管张力的控制。鉴于红细胞在循环周期受到的持续剪切应力，关注红细胞上Piezo1的机械传导释放ATP的作用机制，不仅为血管内稳态提供机制见解，也为血管疾病带来潜在治疗策略。

血小板作为另一种血液细胞，在血栓形成和PH的进展中起着重要的作用。近年来研究发现［30］，血流剪切应力也是血小板活化聚集的重要诱发因素之一。剪切应力使血小板膜张力增加，诱发piezo1构象变化并进行离子渗透［31］，并且狼蛛毒肽（grammastola spatulate mecha‐notoxin‑4,Gs MTx‑4）可以抑制剪切诱导的血小板聚集。血小板的激活在血栓形成和PH的进展中起着重要的作用，当血液在血管中分层流动时，血小板靠近管壁流动，深入研究剪切诱导血小板聚集的机制，对改善PH患者病情和提高预后具有重要的意义。


四、Piezo1与巨噬细胞
PH的主要病理特征是肺小动脉附近巨噬细胞的积累，提示由肺血管巨噬细胞介导的肺部炎症是肺血管重构的关键驱动力。作为一种能够感知环境中机械力的细胞类型，巨噬细胞拥有机械敏感分子，Piezo1被证明是巨噬细胞中表达最多的离子通道。Chen［32］指出，在Piezo1存在的情况下，周期性流体静压触发巨噬细胞中促炎基因如Il1b、Cxcl10和Ptgs2上调，以正反馈形式驱动巨噬细胞激活。另一方面，激活的Piezo1产生钙流，可以活化Ca2+调蛋白激酶（CaMKⅡ）,并进一步活化Rac信号通路来促进巨噬细胞的吞噬［33］。跨内皮和间质运动也是巨噬细胞功能的重要方面［34］，在巨噬细胞被招募到特定部位的过程中，调控巨噬细胞的迁移是治疗PH的潜在方法。Ca2+信号已被证明在细胞迁移中发挥重要作用，在巨噬细胞中，Piezo1 传导的Ca2+信号可增强巨噬细胞的吞噬作用，但表现为巨噬细胞迁移的减少［32］。因此，未受刺激的巨噬细胞中没有 Piezo1 会增强其迁移性，且这种调节可能是由于整合素激活的差异。目前尚未确定Piezo1通道在巨噬细胞运动中的作用是否涉及Ca2+信号。这种离子通道的激活或缺失可能是调节巨噬细胞表型分子的重要机制［35］，该发现也为细胞机械转导系统实现免疫反应提供了重要依据。


五、Piezo1与T淋巴细胞
PH通常被认为与自身免疫有关，调节良好的B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号对于维持自身耐受性至关重要，而充分激活和选择B细胞的另一个关键步骤是来自滤泡T辅助细胞（T helper cells, Th）的帮助，因此，Th异常的B细胞活化和Th失活均可介导PH的发生发展。Heukels等［36］研究了一个BCR信号增强的自身免疫倾向小鼠模型，他们观察到该转基因小鼠出现PH的血流动力学和心脏体征，与此同时，BCR相关激酶Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase,BTK）蛋白水平的增加与循环Th17细胞比例的增加有关。进而，Taraseviciene‑Stewart等［37］对T淋巴细胞是否直接诱发PH做了进一步研究，他们发现缺乏T细胞的裸鼠在常氧环境中即发生PH，而且在血管生成抑制剂SU5416处理后其肺组织可观察到肺动脉闭塞，伴ECs增生和巨噬细胞浸润等现象。T细胞缺乏可诱发血管重构，该过程需要Th识别组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子呈递的抗原片段和调节T细胞（regulatory T cell，Treg）负向调节机体过度的免疫反应。为了明确具体哪一类型T细胞作用于PH，Jairaman等［38］构建了多发性硬化的动物模型，发现T细胞中Piezo1基因缺失的小鼠疾病严重程度降低，且有转化生长因子‑β（transforming growth factor‑β, TGF‑β）及Treg的增多。虽然Piezo1可选择性抑制Treg，但Piezo1对Ca2+信号传导、T细胞增殖或分化并不重要。另一项研究提示，MHC、抗原肽和T细胞受体 （T cell receptor, TCR）形成三分子复合物TCR‑pMHC。在TCR‑pMHC相互作用过程中，Piezo1可作为一个机械传递器激活T细胞，与此同时效应T细胞的功能不受影响［39］。缺乏Piezo1时，信号转导因子SMAD2/3（mothers against decapentaplegic homolog 2/3）磷酸化增强［38］，Szeto等［40］还发现Piezo1可调节转录因子YAP（yes‑associated protein）和TAZ (tafazzin）的核胞浆定位，但Piezo1如何在YAP/TAZ信号通路中发挥作用有待研究。


六、Piezo1与其他相关成纤维细胞
PH的肺血管重塑不仅表现为不同的血管细胞（PASMCs、PAECs、成纤维细胞和肌成纤维细胞）在肺动脉壁的聚集，也包括血管周围炎性细胞（淋巴细胞和巨噬细胞等）的过度浸润。血管外膜最主要的细胞组成是成纤维细胞，可通过旁分泌释放多种因子，表现出比平滑肌细胞更强的增殖倾向或分化为成纤维细胞，来应对局部环境的变化。Piezo1尽管还未在肺血管成纤维细胞中有明确的报道，但是有文献报道了Piezo1在调节心脏重塑方面的重要性［41］。他们证明心脏成纤维细胞表达Piezo1，而Piezo1的激活通过Ca2+进入下游的P38丝裂原激活蛋白激酶，继而与旁分泌信号分子白细胞介素‑6 (interleukin‑6，IL‑6）的分泌相耦合。因此，心脏成纤维细胞有助于保护心肌完整性，并在应激或损伤后调节其修复和重塑中发挥重要作用。相比之下，在肺血管重塑过程中，Piezo1在成纤维细胞上如何发挥作用及其具体机制仍需进一步研究。

展望


目前，Piezo1的基本功能和独特结构已在药物开发领域被详细阐明，Piezo1参与许多细胞生理过程，并与多种疾病密切相关，可作为重要的药物靶点。但Piezo1作为一种与血管重塑有关的重要机械敏感通道,可通过各种形式的机械刺激（例如流动剪切、膜拉伸）来激活。尽管有研究已经证实Piezo1 可通过调控PASMCs 和 ECs 的联合作用导致肺血管重塑，但 Piezo1 与PH 发生之间的因果关系仍有待通过细胞特异性基因敲除模型进一步探索。其次，由于PH分型的复杂性及动物模型构建的局限性，尚不能确定不同发病机制介导的肺血流动力学改变引起Piezo1表达和活性变化的一致性。PH是一种由多种病因和发病机制所致的临床和病理生理综合征，今后还需在体内环境综合评价Piezo1 对PH的影响机制。

小结


PH肺血流动力学激活的Piezo1在肺动脉、肺组织和右心室重塑中发挥了重要作用，通过介导肺血管功能障碍，引起血管壁细胞的凋亡和增殖，同时招募各种炎症细胞，以及血小板自身聚集、活化均可导致肺血管阻力的增加，进一步促进PH的发生、发展。同时，成纤维细胞的活动也可直接引起心室纤维化或间接引起Piezo1作用的外膜变化，因此，Piezo1在肺血管细胞间通信中作用的研究变得尤为重要。

最近的发现均集中于探索Piezo1如何通过机械转导促进PH的发生、发展。我们还要进行更多的动物药理学和临床研究，纵向兼横向地发掘其相关特异激动或抑制剂，以开发PH新的靶向药或新的治疗方法。

  • 作者： 李想    陈豫钦    林子英    王健   

  • 作者单位： 广州医科大学附属第一医院呼吸内科，广州呼吸健康研究院 广东省血管疾病重点实验室，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心   

  • 通信作者： 林子英，Email：linziying1988@126.com

  • 关键词：

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000128

  • 基金项目： 国家自然科学基金国际合作与交流项目（82120108001）；国家自然科学基金面上项目（81970057，82170069）；呼吸疾病国家重点实验室自主课题（SKLRD‑Z‑202207）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2022-04-27

  • 录用日期： 2022-09-21

  • 本文编辑： 常青云，史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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