综述

2021年中国心血管领域主要临床研究回顾

刘耀琨 郑博 霍勇

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引用格式： 刘耀琨，郑博，霍勇. 2021年中国心血管领域主要临床研究回顾［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2022，5:e1000127(2022‑09‑23). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/305. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000127.

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发布日期： 2022/09/23    浏览量： 4291 次

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视频
2021年中国心血管领域主要临床研究回顾
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2021年中国心血管领域主要临床研究回顾
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引言


目前，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）仍然是威胁人类健康的一类重要疾病。近些年，随着我国对科学研究的不断重视与投入，临床研究的数量及质量均取得了显著成果。在过去的一年中，来自我国的多项原创临床研究发表在顶级国际期刊上，收获了国际社会的广泛关注和认可。本文将对2021年中国具有代表性的原创性心血管临床研究进行分类盘点。我们在Web of Science网站，以“heart”“cardi*”“myocardi*”“coronary”“arrhythmi*”“valv*”“hypertension”等作为主题词，结合最新期刊影响因子和影响力，选择从NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature、PLoS Med等医学综合类期刊及其子刊和Eur Heart J、Circulation、JACC、Hypertension等心血管专业期刊及其子刊中进行检索，选取第一作者或通信作者以及研究人群均来自中国（不包含港澳台地区）的原创性临床研究论著，最终筛选出引用较高且笔者认为更具临床意义的10篇论著（表1），分别聚焦高血压、冠状动脉功能学、腔内影像学、生物可吸收支架、冠状动脉旁路移植术、心房颤动、健康饮食和肺动脉高压等多项重要临床课题。

老年人群血压管理


高血压是心血管疾病死亡的常见危险因素。随着人口老龄化，老年高血压患者收缩压（systolic blood pressure，SBP）治疗目标值的确定越来越成为研究关注的焦点。而目前指南推荐的老年患者收缩压控制目标仍不一致。美国医师学会‑美国家庭医师学会指南中的收缩压目标值为<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［1］；欧洲指南建议收缩压目标值为130~139 mmHg［2］；而美国心脏病学会‑美国心脏协会则推荐收缩压目标值<130 mmHg［3］。

在2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会上，中国医学科学院阜外医院的蔡军教授团队发布了受人瞩目的STEP研究［4］，旨在探究老年高血压人群接受强化降压治疗是否可以降低心血管疾病风险。该研究共纳入我国42个临床研究中心8 511例老年（年龄在60~80岁）原发性高血压患者，随机分为强化治疗组（目标SBP为110~130 mmHg）和标准治疗组（目标SBP为130~150 mmHg），中位随访3.34年。结果显示，强化治疗组主要复合终点（卒中、急性冠状动脉综合征、急性失代偿性心力衰竭、冠状动脉血运重建、心房颤动及心血管死亡）的发生风险降低了26%［风险比（hazard ratio，HR）=0.74；95%置信区间（confidence interval，CI）为0.60~0.92；P=0.007］，且主要终点事件中的大部分独立事件风险也均有下降。在该研究中，两组的肾脏损伤发生率差异无统计学意义；而与以往研究不同的是，在SPRINT研究［5］中，SBP<120 mmHg时虽显示出心血管方面的获益，但肾脏损伤发生率却显著增加，且更强效的降压可能会导致更高的药物费用和更频繁的门诊就诊。在安全性终点方面，强效降压组发生低血压的风险相对更高，但其他与强化降压干预相关的安全性事件（如头晕、晕厥或骨折等）的发生率在两组间差异均无统计学意义。

STEP研究为老年人群血压管理提供了有力的证据。而在近期，同样由我国学者设计并实施的一项真实世界前瞻性队列研究，进一步证实了STEP研究的心血管获益结果（SBP在110~130 mmHg时，无论是否应用药物干预，心血管疾病风险和全因死亡风险分别下降了19%和11%）［6］。但需注意的是，两项研究纳入人群均为“相对健康的老年人”，患基础心脑血管疾病人群比例较低，而强效降压是否会对已患高血压、糖尿病、高脂血症及心脑血管疾病的高危人群带来获益仍然未知。因此未来仍然需要更深入的研究并纳入更广泛的人群以构建出更加个体化的降压方案。

基于导管的肾上腺消融——原发性高血压治疗新手段


原发性醛固酮增多症（以下简称“原醛”），是导致顽固性高血压和心血管不良事件的原因之一。过去传统的治疗方法，如盐皮质激素受体拮抗剂和肾上腺切除术均存在一定局限性。近些年，射频消融和动脉栓塞已被用于治疗醛固酮性腺瘤［7‑8］，但其疗效尚未与药物或外科手术进行随机对照临床研究比较。2021年来自陆军军医大学的祝之明教授团队进行了一项单中心前瞻性随机对照试验［9］，旨在明确对于拒绝手术或药物治疗的原醛患者，行基于导管的肾上腺消融介入手术是否更优，研究结果发表在了Circulation。该研究共纳入51例原醛患者，按1∶1随机分配至基于导管肾上腺消融治疗组和药物治疗组（螺内酯20~60 mg/d）。在治疗后1个月时，如果诊室血压超过140/90 mmHg，则在初始治疗基础上依次加入氨氯地平（5~10 mg/d）和特拉唑嗪（2~6 mg/d）。研究主要终点为第1个月和第6个月血压变化情况，次要终点为实验室生化检查（肾上腺静脉取血测血浆肾素、醛固酮和血清钾离子）变化情况。研究结果显示，两组基线血压、生化检查、钠盐日摄取量等差异均无统计学意义。在治疗后1个月时，消融组诊室收缩压降低幅度明显大于药物组，两组间差异为18 mmHg（P<0.01）。在6个月末，两组的诊室血压和24 h平均血压均较基线显著下降；但两组间的下降幅度差异无统计学意义。相较于药物组，6个月时肾上腺消融组显著降低血浆醛固酮水平［（27.4±11.6） ng/dl （1 pmol/L=27.7 ng/dl） vs. （14.9±8.2）ng/dl，P<0.001］。安全性方面，消融治疗组未发生明显严重的手术相关并发症及不良事件，例如肾上腺皮质功能不全、感染、高血压危象和高钾血症等；而药物治疗组中约52%的患者出现螺内酯相关药物不良反应。

在既往研究中，肾上腺射频消融已被证实其降压的有效性和安全性［7,10］。该研究为首项比较了肾上腺消融与药物治疗原醛的随机对照研究，更加有力地说明了基于导管的肾上腺消融具有良好的降压效果，试验中约80%患者经肾上腺消融治疗后实现了完全或部分高血压和生化指标改善，同时避免了螺内酯相关不良反应、减少了其他降压药物使用剂量。但该研究为单中心人群，样本量较少，同时未进行肾上腺病变分类，因此未来研究中需进一步扩大研究人群范围，分别探究射频消融对肾上腺弥漫性增生、结节和腺瘤等病变的治疗效果以及提高该技术安全性的统计效能。此外，还可以开展肾上腺消融与外科手术切除肾上腺的随机对照研究，全面对比该项诊疗措施的有效性和安全性。

FAVOR Ⅲ China研究：冠状动脉造影定量血流分数


在阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）患者中，基于冠状动脉造影的视觉评估仍然是指导经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的最广泛使用的方法。与视觉评估相比，在给予或不给予血管扩张药物的情况下，基于压力导丝的冠状动脉生理学评估比单独血管造影可更准确地识别缺血病变［11‑12］。既往包括著名的FAME系列研究在内的多项随机对照临床试验均已证明，基于压力导丝的生理学评估较冠状动脉造影指导PCI可更好地改善临床结局［13‑14］。2018年ESC关于血运重建的指南中强烈推荐将基于导丝的冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）作为评估心肌缺血的金标准［15］。

尽管如此，基于导丝的FFR也存在一些局限性，由于手术操作时间长、压力导丝器械的潜在并发症以及充血药物不良反应和费用等因素，导致该项检查仍未能得到广泛应用。因此，近些年来为了克服上述不足，无创或创伤相对更小的冠状动脉功能学评价技术应运而生并蓬勃发展，如冠状动脉造影定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）、基于冠状动脉造影的FFR（coronary angiography‑derived fractional flow reserve，caFFR）、基于冠状动脉CTA的FFR（CT‑FFR）、瞬时无波形比率（instantaneous wave‑free ratio，iFR）［16‑19］，且上述技术均与传统基于导丝FFR技术具有高度一致性。其中，QFR是通过冠状动脉三维重建和血管造影图像的流体力学在线计算FFR，无需使用压力导丝以及药物诱导充血。然而，与标准的冠状动脉造影指导PCI策略相比，QFR指导的PCI策略选择是否可改善预后既往仍尚存疑问。

2021年美国经导管心血管治疗（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）大会上，中国医学科学院阜外医院的徐波教授公布了一项原创性临床研究——FAVOR Ⅲ China［20］，为QFR指导PCI改善临床预后提供了肯定的答案。该研究为一项前瞻性、多中心、随机对照研究，纳入标准为≥18岁、患稳定型心绞痛/不稳定型心绞痛/筛选前至少72 h发生心肌梗死/至少有1处50%~90%狭窄的冠状动脉病变并且参考血管直径至少为2.5 mm。共纳入3 825例受试者，按1∶1随机分配至QFR指导组和造影指导组。QFR指导组中，仅对QFR≤0.8的病变进行介入干预；造影指导组则按标准造影指导方法，基于术者目测进行介入干预。结果显示，与造影指导PCI相比，QFR指导PCI的1年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生风险下降35%（HR=0.65；95%CI为0.51~0.83；P=0.000 4），这主要获益于QFR指导组具有更低的心肌梗死和缺血驱动的血运重建率。此外，QFR指导PCI可使手术使用更少的支架、更低剂量的造影剂、更小的辐射暴露和更短的手术时间。

FAVOR Ⅲ China研究纳入人群样本量大，且具有一定真实世界代表性（包括34%糖尿病患者、54%多血管疾病患者）。在术后1年QFR指导PCI显示出显著的优越性，目前随访时间已延长至3年，期待更长的随访时间进一步证实其长期获益。而另一项正在进行的针对欧洲及日本人群的FAVOR Ⅲ European‑Japan研究，将头对头地比较QFR和基于导丝的FFR指导PCI治疗的临床结局，相信将为基于造影的冠状动脉血流储备分数增添更加坚实的循证医学证据。

EROSION Ⅲ研究：光学相干断层成像指导早期开通罪犯血管后的ST段抬高型心肌梗死再灌注策略


在2016年ESC年会上，哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授团队公布了EROSION系列首项研究［21］，证实在残余狭窄<70%的由斑块侵蚀导致的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者中，行非支架置入治疗是安全有效的。2021年11月于波教授在TCT年会上再次带来了首个对比OCT指导与造影指导的对于早期开通罪犯血管后的STEMI再灌注策略的前瞻性多中心随机对照研究——EROSION Ⅲ研究［22］。共246例入选患者（通过必要的血栓抽吸获得稳定血流后造影显示残余管腔直径狭窄≤70%），被随机分为光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）指导组和造影指导组。在OCT组中，介入术者对发生斑块侵蚀、自发性冠状动脉夹层以及不伴有夹层或血肿的斑块破裂患者采用不置入支架的保守策略。主要终点结果显示，OCT指导组的支架置入率仅为43.8%，而造影指导组为58.8%，OCT指导可使支架置入率显著降低15%。安全性终点显示，两组患者在术后30 d与1年内的主要不良心脑血管事件（major adverse cardio‑cerebrovascular events，MACCE）发生率差异均无统计学意义。

EROSION Ⅲ研究打破了“置入支架治疗ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infraction，STEMI）罪犯血管”的传统观念，进一步强调了血管病变性质对病情发生发展以及预后的影响。该研究结果提示OCT用于指导、制定和优化STEMI患者的个体化再灌注治疗决策是安全可行的，首次证实了OCT指导下的基于病理生理机制和病变特征的再灌注策略可安全有效地减少早期罪犯血管开通后的STEMI患者的支架置入率；且对于需要支架置入的患者，OCT可进一步评估支架术后的即刻效果，减少支架相关并发症的发生［23‑24］。但本研究样本量相对较少，导致研究的安全性终点尚不具备统计学效力，因此未来需要更大规模的前瞻性临床研究进行验证及优化，使得研究结果更具说服力。

ULTIMATE研究：血管内超声指导经皮冠状动脉介入治疗改善长期临床结局


如今，血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）已成为冠状动脉介入手术中的重要辅助技术，尤其是指导冠状动脉复杂病变（如无保护左主干病变［25‑26］、长病变［27］、慢性完全性闭塞病变［28］和复杂分叉病变［29］等）的PCI，较单纯造影指导PCI预后均存在显著获益。2018年，南京市第一医院陈绍良教授团队向世界公布了ULTIMATE研究［30］，该研究首次尽可能纳入了所有冠状动脉病变的患者，1年随访结果显示在接受第二代药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）置入的患者中，IVUS指导组靶血管失败（target vessel failure，TVF）风险明显低于造影指导组（2.9% vs. 5.4%）。由于目前关于IVUS指导DES‑PCI是否改善长期预后的随机对照研究较少，因此ULTIMATE研究团队延长随访时间至3年，进一步探索了IVUS指导PCI的长期临床结局［31］。

在这项研究中，共有1 448例接受DES置入的患者被随机分配到IVUS指导组或造影指导组。随访时间为3年。主要终点仍是TVF的风险，安全性终点为明确或可能的支架内血栓（stent thrombosis，ST）形成。研究结果显示，IVUS指导组TVF发生率为6.6%，造影指导组发生率为10.7% (P=0.01)，差异主要是由于临床驱动的靶血管血运重建率下降导致（4.5% vs. 6.9%；P=0.05)。此外，符合IVUS定义的术后最佳优化标准的患者，其3年时的TVF较非最优化者显著降低。安全性方面，IVUS指导组发生明确或可能的ST事件也明显降低（0.1% vs. 1.1%，P=0.02）。

ULTIMATE研究显示，对于DES‑PCI患者，IVUS指导PCI无论是短期或是长期结局，均较造影指导PCI显著获益，进一步肯定了IVUS在介入手术中的优势。同时研究也提示只有最佳优化IVUS介入手术过程，才能真正从IVUS指导中获益。然而目前在真实世界中，介入手术中使用IVUS的比例仅有5.6%［32］,主要受到成本、缺乏专业培训以及手术时长延长等制约，尤其在西部等偏远地区，开展腔内影像学技术比例极低。因此，我国应大力促进胸痛中心建设，积极引进先进介入诊疗技术和设备，开展基层介入技术培训，全面提高医师介入水平和素质，从而更好地改善冠状动脉介入手术的预后。

FUTURE Ⅱ研究：二代超薄生物可吸收支架与药物洗脱支架


尽管目前在冠状动脉介入治疗中，DES仍是绝大多数介入术者的首要选择，尤其是第二代DES已已证明其可靠的安全性和有效性，但研究表明，DES仍存在一些潜在风险，例如炎症反应、内皮愈合延迟、支架小梁断裂、血管舒缩功能障碍和新生动脉粥样硬化等，部分原因可能与金属支架永久存在于血管壁中有关［33‑34］。作为金属DES的替代方法，生物可吸收支架（bioresorbable scaffold，BRS）应运而生，其特点是既提供了短期血管支架支撑和抗增殖药物输送能力，但同时却避免了永久性金属支架的长期存留［35‑36］。然而遗憾的是，研究显示第一代Absorb BRS具有较高的血栓形成风险，从而导致临床不良结局［37‑38］。其中最可能的原因是支柱厚度过大（>150 μm），几乎是金属支架的2倍，从而导致更大的突出面积、血流湍流、再内皮化延迟以及降解过程不充分［39‑40］。

基于第一代BRS的劣势，我国学者自主研发了第二代超薄（100/125 μm）生物可吸收雷帕霉素洗脱支架Firesorb，并在EUROPCR 2021年会上公布了FUTURE Ⅱ研究结果［41］，进一步坚定了对未来BRS研究的信心。该研究是由中国医学科学院高润霖院士团队牵头并开展的一项前瞻性、多中心、非劣效设计的随机对照临床试验，旨在对比Firesorb BRS与目前主流新一代DES（XIENCE钴铬依维莫司洗脱金属支架，CoCr‑EES）的安全性和有效性。研究在我国28个医学中心进行，共有433例存在原位非复杂病变的冠状动脉狭窄患者入组，1年随访结果显示，Firesorb BRS在主要研究终点即1年冠状动脉造影显示的节段内晚期管腔丢失（late loss，LL）上不劣于CoCr‑EES［（0.17±0.27）mm vs. （0.19±0.37）mm, 非劣效性P<0.000 1］，在关键次要终点上，应用OCT评价的1年支架小梁覆盖率（proportion of covered struts）同样达到了非劣效检验（99.3% vs. 98.8%，非劣效性P<0.000 1）。1年靶病变失败（target lesion failure，TLF）、患者相关事件（patient‑oriented composite endpoint，PoCE）（定义为全因死亡、所有心肌梗死或任何血运重建）的发生率在两组患者间均无显著差异（0.9% vs. 1.9%，P=0.43；4.7% vs. 5.1%，P=0.85）；且两组也未发生器械相关血栓事件。

在FUTURE Ⅱ研究中，研究者通过同时应用冠状动脉造影和腔内影像学技术比较了Firesorb BRS和CoCr‑EES的有效性和安全性问题，结果具有较强说服力。该研究结果显示，较CoCr‑EES，Firesorb支架1年时节段内LL达到非劣效性。而在既往ABSORB系列研究［35‑36］和NeoVas研究［42］中，BRS组节段内LL均显著高于CoCr‑EES组。这体现出新一代Firesorb BRS支架薄壁的优势，其厚度只有100~125 μm，远低于第一代BRS的150~180 μm，在保证充分支撑力的同时，薄壁的设计有利于支架置入后血管内膜的迅速内皮化，从而降低术后血栓风险和血液湍流的影响，并加速晚期再吸收过程。此外，Firesorb支架还采用靶向洗脱技术，仅在与血管壁接触的一侧支架小梁表面装载药物，降低了总体药物载量，降低了大量药物在体内的长期残留可能造成的晚期发生不良事件的风险。但该研究也有一定局限性，研究终点并非临床不良事件硬终点，且1年的随访时间相对较短；此外，研究纳入人群仅为原位非复杂病变的“低风险”患者，未在具有复杂病变的高风险人群中进行试验，因此未来需进一步扩大研究人群、延长随访时间，探索Firesorb BRS对临床结局的影响。

PATENCY研究：无接触静脉采集与常规静脉采集


目前对冠心病患者行冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafts，CABG），大部分情况下都采用大隐静脉作为移植物。然而，与动脉移植物相比，静脉移植物血管闭塞率相对更高。据文献报道，移植静脉1个月内闭塞率为5%~13%,1年内闭塞率为10%~15%［43］。这为CABG带来了很大的挑战，是心绞痛复发以及重复血运重建的主要原因之一。

1996年，无接触静脉采集技术出现，它可以减轻血管外膜损伤，保持血管内皮结构完整，从而减缓血管内膜增生和动脉粥样硬化的发生，降低移植静脉闭塞率。相比之下，传统静脉采集技术是通过手工扩张的方式将移植静脉的外膜剥离，血管损伤程度较大。既往在发达国家实施的单中心临床研究显示，使用无接触血管采集技术时静脉闭塞率明显降低（1.5年时为5.5%［44］、8.5年时为10%［45］）。2018年欧洲血运重建指南建议在采用开放式采集时推荐使用无接触大隐静脉移植物（Ⅱa级推荐，B级证据）［46］。然而，这种无接触采集技术有效性是否可以在全球范围内推广仍不清楚，尤其是在中低收入国家中，仍缺乏该项技术临床获益的确凿证据。

基于此，中国医学科学院阜外医院胡盛寿教授团队于2021年在Circulation公布了一项原创性临床研究——PATENCY研究［47］。该研究为一项多中心、开放标签的随机对照研究。将来自我国7家心脏中心的2 655例需进行CABG的患者，按1∶1的比例，随机分为无接触技术采集组或常规技术采集组。主要终点是3个月时计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）显示的静脉移植物闭塞，次要终点包括12个月时的静脉移植物闭塞、心绞痛复发和MACE事件。结果显示，无接触组在3个月［2.8% vs. 4.8%；比值比（odds ratio，OR）0.57，95%CI为0.41~0.80，P<0.001］和12个月（3.7% vs. 6.5%；OR=0.56，95%CI为0.41~0.76，P<0.001）时的静脉闭塞率均明显低于常规采集组。无接触采集组12个月时的心绞痛复发率也更低（2.3% vs. 4.1%；P<0.01）。两组MACE发生率差异无统计学意义。安全性方面，虽然无接触采集组更常发生小腿伤口部位的渗液、麻木和水肿，但肢体坏死、间隔室综合征等严重手术并发症并未发生。

PATENCY研究证明了与传统静脉采集方法相比，无接触静脉采集技术显著降低了静脉移植物闭塞率，改善了患者症状和生活质量。这是首个针对该项技术的大规模多中心随机对照研究，研究结果具有说服力。虽然先前Deb等［48］进行的研究显示，无接触采集技术在CABG术后12个月时并未显示出静脉闭塞率的有效改善，这可能是由于研究样本量不足（250例）导致；但是他们同时进行了meta分析，结果显示无接触移植静脉的闭塞率明显降低（OR=0.49)，这与本研究的结果一致。此外，虽然本研究中两个组在MACE事件发生率上差异无统计学意义，但无接触采集组在降低心肌梗死（0.6% vs. 1.0%）和再次血运重建（0.6% vs. 1.1%）方面显示出优势趋向，随着随访时间的进一步延长，可能会得到显著性结果。因此，未来需要进行更长期的研究去比较两项技术对临床获益的影响。

钙离子诱导去自主神经化治疗术后心房颤动


术后心房颤动（post‑operative atrial fibrillation, POAF）是心脏手术最常见的并发症之一，且与长期心血管不良结局相关。由于心脏手术类型、研究人群、心房颤动检测方法等不同，既往报道的POAF发病率差异很大［49‑50］。目前研究认为，心房扩大和心脏手术引起的交感神经过度激活、剧烈炎症和氧化应激是POAF的主要易感因素［50］。

既往多项动物试验和临床研究表明，同时或顺序激活心脏副交感神经和交感神经系统与心房颤动发生密切相关［51‑52］，其中与肺静脉相邻的4个主要的心房神经节丛（ganglionated plexi，GP）在心房颤动的启动和维持中尤为重要［53］。基于该机制目前广泛实行的环肺静脉隔离是心房颤动消融手术的基石，表明去自主神经化可能有助于消除心房颤动。

钙离子（Ca2+）稳态对于维持正常的细胞功能至关重要，Ca2+过多的流入细胞或释放会超出神经元的缓冲能力并导致神经毒性。因此基于该机制，来自北部战区总医院的心脏外科专家们假设通过将氯化钙（CaCl2）注入4个主要心房GP中以诱导Ca2+介导的神经毒性，来探究其是否可降低POAF的发生率［54］，研究结果发表于JACC。

该研究将200例既往无心房颤动和心脏瓣膜疾病、接受CABG的患者随机分配至CaCl2注射组和氯化钠（NaCl）注射组。术中将2 ml 5%CaCl2或0.9%NaCl注入4个主要心房GP。所有患者均接受了为期7 d的连续遥测和动态心电图监测。主要终点是7 d内POAF（持续时间≥30 s）的发生率。次要终点包括住院时长、POAF负担、心房颤动期间的平均心室率、血浆炎症标志物水平以及治疗POAF的抗心律失常可行疗法。研究结果显示，CaCl2组POAF发生率从36%降至15%（HR=0.366；95%CI为0.211~0.635；P=0.001）。同时CaCl2组POAF负担、胺碘酮或艾司洛尔的使用、心房联动和非持续性房性快速心律失常的发生率也均显著降低。心率变异性数据显示，CaCl2组神经元高频和低频功率均降低，但低频/高频比率保持不变，这表明交感神经/副交感神经平衡未受到CaCl2干扰。

该研究为Ca2+诱导去自主神经化从而减少心房颤动发生提供了有力的证据，也进一步验证了GP在心房颤动发生发展中的重要作用。Pokushalov等［55］曾报道，在有阵发性心房颤动病史并接受CABG的人群中，将肉毒杆菌毒素注射到主要的心房GP，POAF发病率降低了77%，这与上述研究结果一致。但这两项研究纳入的人群均为无心房颤动、瓣膜病史或仅有阵发性心房颤动病史的“轻症”患者；Waldron等［56］研究发现，在病情“更重”的人群中（如心房扩大或纤维化、瓣膜性心脏病等），注射肉毒杆菌毒素并无法降低POAF发生率，推测心房颤动的发生并非单一的机制，可能有更多机制参与其中。因此，未来的研究可以进一步扩大人群的多样性，探索真实世界中Ca2+抑制GP功能、降低POAF这一科学性问题。

代盐——改善心脑血管疾病预后


既往多项meta分析指出日常饮食中摄入钠盐过多以及钾盐摄入不足可增加心血管疾病和死亡风险［57‑58］。同时也有众多研究表明，降低钠盐摄入、增加钾盐摄入量可降低血压水平［59‑60］。代盐是一种将部分钠盐替换为钾盐的混合产品，已在不同人群中显示出良好的降压效果［61］。然而，目前仍缺乏代盐是否可降低心脑血管疾病风险的大型随机对照研究，基于此，来自北京大学临床研究中心的专家团队于2021年9月在NEJM上发表了一项来自我国有关代盐降低心脑血管风险的大型临床研究［62］，为我国居民日常摄盐结构提供了重要依据。该研究在我国600个乡镇中进行，共纳入20 995例患卒中史（72.6%）或年龄≥60岁的老年高血压（88.4%）患者，随机分为干预组（服用代盐：包含75%氯化钠+25%氯化钾）和对照组（服用常规食盐：100%氯化钠）。中位随访时间4.74年，结果显示，干预组较对照组主要终点事件（卒中）发生风险降低了14%（RR=0.86；95%CI为0.77~0.96；P=0.006）；在次要终点中，MACE、全因死亡发生率也均有显著降低（P<0.001）。安全性方面，虽然干预组增加了钾盐的摄入，但两组间发生高钾血症、高钾致恶性心律失常等严重不良事件的风险差异无统计学意义（RR=1.04；95%CI为0.80~1.37；P=0.76）。

该研究为首项探索代盐是否可降低心脑血管风险的大型随机对照临床研究，样本量大，随访时间长，具有很强说服力。尤其对于钠盐摄入量明显超标的我国及一些发展中国家，具有十分重大的意义，为居民日常食盐摄入结构提供了合理指导。代盐在降低心脑血管风险的同时，并没有增加高钾血症等严重不良事件的发生，具有一定安全性。虽然研究纳入人群中，已将严重肾脏病或服用一些升血钾药物的患者排除，但由于研究开始时，并没有进行肾功能或血钾水平的预筛查，研究过程中仍有1/4人群服用肾素‑血管紧张素系统（renin‑angiotensin system，RAS）阻断剂，进一步提示了代盐的安全性。但即便如此，服用代盐过程中仍需要密切监测血钾水平，对代盐中钠钾比例的最适调配也需要做进一步分层研究探索。

Takayasu动脉炎相关肺动脉高压临床特征和长期预后


Takayasu动脉炎，即大动脉炎，是一种病因不明的原发性肉芽肿性血管炎，主要累及主动脉及其主要分支。除主动脉及其主要分支血管受累外，肺动脉受累也不少见，已被公认为导致大动脉炎患者出现肺动脉高压的主要原因之一［63］。据研究统计，约半数大动脉炎相关肺动脉受累患者在病程中患有明显的肺动脉高压，这主要是继发于肺动脉狭窄或闭塞［64‑65］。然而在真实世界中，经常由于Takayasu动脉炎相关肺动脉高压（Takayasu′s arteritis‑associated pulmonary hypertension，TA‑PH）非特异性临床表现和临床医生对肺循环受损早期症状缺乏关注而延误诊断。到目前为止，关于TA‑PH患者的临床特征和长期预后信息仅来自一些病例报告和小型队列研究，且他们对肺动脉压力的测定主要依赖于超声心动图［64‑65］，而缺乏侵入性血流动力学分析（如右心导管检查）。因此，中国医学科学院北京协和医院心内科荆志成教授团队进行了一项多中心队列研究［66］，旨在评估TA‑PH患者的临床特征，尤其是血流动力学特征，以及评估他们的长期生存结局并确定全因死亡的预后因素。

本研究使用来自中国国家罕见病登记系统的数据，纳入符合Takayasu动脉炎和肺动脉高压诊断标准的肺动脉受累患者。主要终点是从诊断TA‑PH到发生全因死亡的时间。研究纳入自2007年1月至2019年1月共140例患者，平均年龄为41.4岁，女性占优势（81%）。TA‑PH患者在诊断时有严重的血流动力学和功能障碍。在接受批准用于肺动脉高压的药物治疗的TA‑PH患者中，N末端B型钠尿肽前体（N‑terminal pro‑brain natriuretic peptide, NT‑proBNP）水平和血流动力学特征（平均肺动脉压、心脏指数和肺血管阻力）有显著改善。TA‑PH患者的1年、3年和5年总生存率分别为94.0%、83.2%和77.2%。晕厥（HR=5.38，95%CI为1.77~16.34，P=0.003）、NT‑proBNP水平（HR=1.04，95%CI为1.03~1.06，P<0.001）、平均右心房压力（HR=1.07，95%CI为1.01~1.13，P=0.015）为与全因死亡风险增加相关的预测因素。

本研究是首个大规模基于诊断性右心导管检查的多中心队列研究，系统地阐述了TA‑PH患者的临床特征和长期预后。与既往研究相一致，本研究中患病人群主要为中青年女性。然而，由于TA‑PH症状的隐匿性和非特异性，首次出现肺高压相关症状的时间通常比大动脉炎发生晚5~10年［67‑68］，在本研究中平均延迟诊断时间为2年。这给临床医师带来一定的警示作用，及早对怀疑大动脉炎患者行相关肺动脉压力检查，以缩短延迟诊断时间，尽早治疗干预提升预后。此外，虽然本研究中发现TA‑PH患者在接受药物治疗后NT‑proBNP水平和肺血流动力学有显著改善，但研究样本量较少，且药物的使用是根据研究人员的个人意见决定的，并没有统一的治疗标准，因此研究结果的分析需慎重。未来有必要进行前瞻性对照试验明确药物治疗的风险收益比。

小结


在辛苦抗击全球新冠疫情的同时，来自我国的心血管病研究者们克服重重困难，依然取得了卓越的成就，越来越多的“中国好声音”出现在国际舞台上。虽然我国的临床研究与国际顶尖水平仍有一定的差距，但我们有信心不断学习先进理念，进一步完善规划实施更合理的临床研究。本文回顾了2021年我国学者在心血管领域的突出成果，通过实施基于大规模人群的随机对照研究及前瞻性队列研究，不断提升和创新了疾病诊治手段和能力，体现出我国学者的“大智慧”。期待在新的一年里会有更多更高水平的临床研究成果发表，不断推动医学卫生事业的发展，真正造福于人类健康。

  • 作者： 刘耀琨    郑博    霍勇   

  • 作者单位： 北京大学第一医院心血管内科   

  • 通信作者： 霍勇，Email: huoyong@263.net.cn

  • 关键词： 心血管疾病；临床研究；高水平论文

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000127

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2022-08-03

  • 录用日期： 2022-08-31

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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