综述

2021年中国心血管领域主要基础研究回顾

王怡玫 王灿 张岩

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引用格式： 王怡玫，王灿，张岩. 2021年中国心血管领域主要基础研究回顾［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2022，5:e1000119(2022‑07‑18). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/297. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000119.

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发布日期： 2022/07/18    浏览量： 3341 次

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引言


随着我国社会经济的发展和人民生活水平的提高，不健康生活方式日益突出，心血管疾病对我国国民健康的影响越来越显著。尤其是随着医疗水平的进步，人口老龄化进程的加速，心血管疾病发病率进一步增高，已经连续多年位居我国城镇居民死亡构成的首位［1］。我们团队连续4年对上一年我国心血管基础研究领域的优秀工作进行总结，在前几年的基础上，今年我们将重点介绍的42篇论文主题与所在期刊进行了匹配，以期揭示期刊发文特点。另一方面，我们扩大检索范围，将筛选出的424篇高水平文章作为分析对象，利用文献计量学的手段分析海量关键词之间的关联度、中心性，希望揭示研究热点。综上，我们一方面希望帮助研究者相互了解研究进展，为后续的课题设计和选择投稿期刊提供参考；另一方面，希望促进基础医学研究、临床医学研究、公共卫生研究和药学研究等的紧密合作，为各类疾病的预防、诊断和治疗提供创新空间。

本文回顾了2021年我国大陆地区心血管领域基础研究方面发表的重要成果，以期为今后相关研究提供参考。我们利用科学引文索引（science citation index expanded，SCI‑EXPANDED）和社会科学引文索引（social sciences citation index，SSCI）数据库，在标题、摘要和关键词字段检索包含heart，cardiac, vascular, cardiovascular及其类似词语的文章（检索式：heart* OR cardiac* OR vascular* OR cardio*)。筛选通信作者来自中国大陆地区的心血管相关的基础研究论文（不包含临床研究、流行病学研究和公共卫生研究）作为分析对象，得到重要论文共42篇（表1），涉及15种期刊。本文涉及的15种期刊以及4种重点关注的期刊近5年来的影响因子均表现出增加的趋势（图1）。其中，Nature Medicine当前影响因子（2020）较上一年度增加了17.31，增幅达到47.91%。Nature Biomedical Engineering、European Heart Journal、Journal Of Extracellular Vesicles、Blood、Nature Cell Biology同比增幅均超过30%。Web of Science平台对期刊赋予不同的类别，了解相应类别的期刊列表能够帮助研究者在投稿时快速定位期刊。表2展示了35种属于心脏和心血管系统（Cardiac & Cardiovascular Systems）Q1分区（汤森路透期刊分区）的期刊信息，其中22种期刊2020年影响因子大于其近5年影响因子。通过将重要论文主题与发表期刊进行匹配（图2），结果显示期刊对于发表论文的内容有一定的偏好。例如，Circulation发表较多与心肌肥厚、心脏重构与心力衰竭相关的文章。

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息量大、简单易懂、分析维度众多等特点。其中，基于关键词共现分析的聚类图谱可以显示研究主题之间联系的密切程度，反映研究领域中的热点主题。检索2021年SCI 和SSCI数据库中收录的、中国作者发表在当前影响因子大于15的期刊上的424篇高水平研究论文与研究快报，使用VOSviewer对出现6次以上的82个关键词进行共现分析（图3），结果显示心力衰竭、炎症、巨噬细胞、心肌肥厚、血管生成、纤维化和心肌梗死等关键词位于研究的中心节点。

根据重点论述论文的分类，本文将从心肌梗死与缺血再灌注损伤、心肌肥厚、心脏重构和心力衰竭、血管疾病、心律失常以及材料学和方法学等方面，分别对2021年取得的研究进展进行阐述。

心脏缺血再灌注损伤


由于动脉粥样硬化、心脏手术等原因造成的心脏血供受阻，是引起心脏细胞损伤及其相关疾病的最常见的原因之一。缓解心脏缺血损伤的最主要的方法是及时恢复心肌血供，但是血流的恢复又会引起进一步的心脏损伤，称为缺血再灌注损伤。在临床上，缺血再灌注损伤根据缺血时间长短以及造成的损伤程度差异主要分为可逆损伤与不可逆损伤，例如心律失常、心肌顿抑、微血管堵塞和心肌内大出血以及致死性缺血再灌注损伤等［2］。其中致死性心肌复灌损伤的主要原因包括：氧化应激、炎症、pH值快速回升、钙离子超载、细胞过度收缩及线粒体渗透转换孔的开放等。由于对缺血再灌注损伤的认识不足，与缺血损伤相比，缺血再灌注损伤的机制研究相对落后，目前临床对心脏缺血再灌注损伤缺乏有效的防治手段。

2021年，我国学者从代谢、外泌体、表观遗传学及转化医学等方向，对心脏缺血再灌注损伤的机制及其干预手段进行了探索。

心脏再灌注期间营养物质和氧气的恢复在缺血再灌注损伤中发挥重要作用［3］，再灌注过程中代谢产物的改变在组织损伤和器官重构中发挥重要作用［4‑6］。同济大学东方医院的周晓慧教授和范慧敏教授团队对外泌体在心脏缺血再灌注损伤中的作用与机制进行了探索［7］。外泌体是由活细胞分泌的直径为30~150 nm的小囊泡，具有典型的脂质双分子层结构，是细胞间通讯的重要介导机制［8‑9］。已有报道发现，外泌体能够调控巨噬细胞的功能［10‑12］，缺血再灌注损伤能够引起心脏外泌体分泌增加［13］。Ge等［7］通过透射电镜发现心脏缺血再灌注损伤增加了外泌体的释放量，并且没有显著调节外泌体的大小，这些外泌体通过促进巨噬细胞M1型极化，损害心脏功能，增加心肌梗死面积。而利用外泌体抑制剂GW4869能够显著保护心脏缺血再灌注损伤。除了引起心脏局部的炎症以外，缺血再灌注损伤引起心脏释放的外泌体还能够在肺、肝、肾及脾等远处器官增加促炎基因的表达。

长链非编码RNA （long non‑coding RNA，LncRNA）是近年来的研究热点之一，在我们前期发表的《2019年中国心血管领域主要基础研究回顾》［14］一文中已有所涉及。2021年仍有高水平研究聚焦LncRNA。LncRNA是一类不编码蛋白的、长度超过200个核苷酸的转录本。最初认为LncRNAs是转录过程中的“垃圾”，不具有功能。但是越来越多的研究证明，LncRNAs在多种生理和病理过程中发挥重要作用，是哺乳动物基因转录的重要调控机制［15‑16］。在心脏中，LncRNAs也被证明能够调控多种生理［17］和病理过程［18‑23］。上海大学心血管研究所肖俊杰教授发现了运动诱导生理性心肌肥厚的关键长链非编码RNA保护心肌缺血再灌注损伤的作用和机制［24］。该团队通过LncRNA芯片分析发现了一个新的运动诱导生理性心肌肥厚相关的长链非编码RNA，将其命名为心脏生理肥厚相关调节因子（cardiac physiological hypertrophy associated regulator，CPhar）。功能上，过表达CPhar可以保护小鼠心脏缺血再灌注损伤3周重构所致的心功能异常和心脏纤维化。作用机制上是通过CPhar与DEAD‑Box家族的RNA解旋酶17（DEAD‑Box helicase 17，DDX17）结合后隔离CCAAT/增强子结合蛋白β（CCAAT/enhancer binding protein beta，C/EBPβ）来调控下游激活转录因子7（activating transcription factor 7，ATF7）的表达来实现的。该项研究揭示了CPhar在运动诱导生理性心肌肥厚中的作用，阐明了运动诱导LncRNA CPhar表达介导生理性心肌肥厚的分子机制，为心脏缺血再灌注及其相关心力衰竭提供了一种新的潜在靶点。

在另一项研究中，来自武汉大学基础医学院的李红良教授与其合作者在国际上首次利用非靶标的代谢组学对接受血运重建手术前后的心肌梗死患者的血液样本的代谢物特征进行了分析，发现花生四烯酸代谢通路中的代谢酶——花生四烯酸12‑脂氧合酶（arachidonate 12‑lipoxygenase，ALOX12）是干预缺血再灌注损伤的一个潜在的药物靶点，并且在高等动物模型中证实ALOX12的小分子抑制剂可以有效缓解心肌再灌注损伤［25］。首先，研究者发现在接受血运重建手术前后的心肌梗死患者的血液样本中，花生四烯酸代谢途径被高度富集，其中该通路中的关键代谢酶——ALOX12以及其代谢产物12‑羟基花生四烯酸（12‑hydroxyeicosatetraenoic acid，12‑HETE）的差异最为显著。进一步通过构建Alox12基因敲除小鼠，证明ALOX12是导致小鼠心肌再灌注损伤的关键驱动因子。并在小鼠、巴马猪和恒河猴等动物中抑制ALOX12对心脏缺血再灌注损伤的保护作用进行了验证，其机制是ALOX12通过非代谢酶活性依赖的方式，调控NED44/TAK1/AMPK通路发挥作用，表明ALOX12可能是干预心脏缺血再灌注损伤的一个潜在的药物靶点。

除了基础研究以外，我国科学家还从转化医学角度对心脏缺血再灌注损伤的治疗提出了新的方法。心脏缺血再灌注伴随着缺氧/复氧的过程，线粒体呼吸链在这一过程中会突发产生大量的超氧自由基（O2 ·‑），这也是导致组织损伤的主要诱因之一，也是心脏缺血再灌注损伤的重要防治靶点［26‑27］。经过亿万年进化，细胞内已形成大量的氧化还原酶来维持胞内氧化还原稳态，其中主要负责清除 O2 ·‑的是超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）。在哺乳动物细胞内，SOD主要包括3种亚型，线粒体中的锰（Mn）‑SOD、胞质内的铜（Cu）/锌（Zn）‑SOD和胞外Cu/Zn‑SOD［27］。南开大学孔德领教授、黄兴禄教授和庄洁副教授合作，利用纳米酶技术仿生设计合成了线粒体Mn‑SOD，并探索其在缓解心脏缺血再灌注损伤方面的应用［28］。研究者基于合成生物学从头设计的理念，选用人源铁蛋白重链重组蛋白（Fe3O4 Fenozyme，FTn）作为蛋白骨架，利用其自身天然亲和金属离子的能力，合成了可靶向作用于细胞内线粒体的铁蛋白Mn‑SOD纳米酶（Mito‑Fenozyme），并发现该纳米酶具有较高的SOD活性，并且显示出比较好的过氧化氢酶（catalase，CAT）活性。更加重要的是，该纳米酶与其他常见纳米酶材料不同，未展现出明显的过氧化物酶（peroxidase，POD）活性。这一特性使其不仅能够通过SOD‑CAT级联反应有效清除O2 ·‑，还能避免由POD诱导产生高细胞毒性的羟基自由基（OH ·‑）。细胞实验也进一步证实，该纳米酶具有靶向作用于线粒体的能力及清除线粒体来源 O2 ·‑的优势。除了通过全身靶向递送外，本研究也将Mito‑Fenozyme与高黏性心脏补片（patch）复合，制备了可直接贴到心脏缺血部位的纳米酶补片（mitofegel）。本研究基于重组铁蛋白作为蛋白骨架，利用其自身的特性，生物仿生设计了可靶向作用于缺血心脏组织及线粒体的纳米酶，并验证了它们在保护缺血再灌注动物模型上的作用。以蛋白作为骨架来从头设计纳米酶能够更好地贴近酶的特性，为未来纳米酶的设计提供了新的选择。

心肌肥厚、心脏重构与心力衰竭


我们在《2020年中国心血管领域主要基础研究回顾》［29］一文中已经介绍，心力衰竭是目前非常重要的公共健康问题，对总人口1%~3%和10% 70岁以上人群造成影响［30］。目前对心力衰竭缺乏有效的治疗手段，几乎50%的心力衰竭患者在诊断后5年内死亡，其治疗费用占总医疗预算的1%~2%［31］。慢性心肌肥厚及相关的心肌重塑是引起心脏功能障碍的主要因素，会导致严重的心力衰竭。因此，研究心肌肥厚、心脏重构和心力衰竭的发病机制和防治策略，通过预防与治疗病理性心肌肥厚可以延缓甚至逆转心肌生物学的功能降低，遏制心力衰竭，提高患者生存率和生活质量，是心血管研究领域的重要命题之一。2021年，我国学者在本领域发表了多篇研究工作，在心肌肥厚、心脏重构以及心脏功能稳态的维持方面，取得了系列重要发现。


一、心肌肥厚
2021年的几项研究，分别从蛋白质稳态与翻译后修饰、表观遗传学、药物治疗等角度，对心肌肥厚的发病机制与防治措施进行了探索。

泛素‑蛋白酶体系统是维持体内蛋白质稳态的核心“机器”，泛素化是一种细胞内的蛋白质“标记”系统，可以给蛋白质打上不同的“标签”，使其更容易被准确识别并进行降解。泛素化在蛋白质的代谢、功能、调节和稳态维持中发挥着十分重要的作用。其中，E3泛素连接酶决定底物特异性。蛋白稳态的维持在心肌肥厚和心脏重塑等多种心脏疾病过程中发挥重要的调控作用［32‑36］。中国航天员科研训练中心的李英贤教授和凌树宽教授团队发现，靶向含WW结构域的E3泛素蛋白连接酶1（WW domain‑containing E3 ubiquitin protein ligase 1,WWP1）/蓬乱蛋白2（disheveled segment polarity protein 2,DVL2）/组蛋白脱乙酰酶4（histone decetylase 4,HDAC4）信号通路能显著对抗心肌重塑的发生，提供了一个通过泛素化修饰提升蛋白稳定性调控心肌重塑的范例［37］。该研究首先在心力衰竭患者心脏中发现E3泛素连接酶WWP1表达量显著升高，与心力衰竭的标志物心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide, ANP）、B型尿钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）和β‑肌球蛋白重链（β‑myosin heavy chain，β‑MHC）呈正相关。进一步的研究发现，WWP1促进DVL2蛋白K27连接的泛素化，但是被WWP1泛素化的DVL2不仅没有被降解，反而更加稳定。DVL2通过与钙/钙调素蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin‑dependent kinases Ⅱ，CaMKⅡ）发生相互作用，促进DVL2/CaMKⅡ/HDAC4/肌细胞增强因子2C (myocyte‑specific enhancer factor 2C,MEF2C）信号途径，从而加剧心脏重塑。而组织特异性干扰心肌细胞WWP1蛋白表达，能够显著对抗心脏压力过负荷导致的心肌重塑，保护心脏功能，从而证实了WWP1/DVL2作为压力过负荷所致心肌重塑的治疗靶点的可行性，具有很好的临床和航天医学应用前景。

赖氨酸巴豆酰化修饰（lysine crotonylation）于2011年首次被发现，是一种进化上高度保守的蛋白质翻译后修饰，其后的系列研究发现其在临床医学、植物学和微生物学等多个生命科学研究领域内的多种生理、病理调控过程中都发挥重要作用［38］。中国医学科学院基础医学研究所刘德培院士和陈厚早教授团队首次发现短链烯脂酰辅酶A水合酶（short‑chain enoyl‑CoA hydratase, ECHS1）的功能缺失上调了组蛋白巴豆酰化修饰水平，促进了心肌肥厚相关基因的表达，最终导致肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的发生［39］。ECHS1也被称为巴豆酸酶（crotonase），是线粒体基质内脂肪酸β‑氧化途径的关键酶，催化α, β‑不饱和硫酯底物的水合反应，其中活性最高的底物是巴豆酰辅酶A（crotonyl‑CoA）。ECHS1基因变异通常会引起一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，临床表现包括智力减退、肌张力障碍、癫痫、高乳酸血症以及大脑功能异常。而在部分新生儿或儿童中，ECHS1基因突变还会导致肥厚型心肌病的发生，但目前发病机制不详。研究人员发现，在患HCM时，心脏ECHS1的表达量明显降低，而组蛋白H3K18、H2BK12的巴豆酰化修饰水平明显增强，提示ECHS1和组蛋白巴豆酰化修饰有可能参与了HCM的发病过程。进一步研究发现，在Echs1杂合突变的小鼠心脏中，血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）引起了更严重的心肌肥厚，而过表达ECHS1则抑制了Ang Ⅱ的致心肌肥厚作用，表明ECHS1抑制心肌肥厚，而ECHS1调控心肌肥厚的机制，是通过抑制组蛋白巴豆酰化修饰来实现的。本研究不仅首次发现巴豆酰化修饰介导了ECHS1抑制心肌肥厚的作用，进一步填补了我们对巴豆酰化生物学调控机制的认识缺口，还提示组蛋白巴豆酰化修饰位点可能会成为治疗ECHS1功能缺失相关心肌肥厚的潜在特异性靶点，为治疗ECHS1基因变异引起的遗传疾病带来了新的希望。

在另外一项研究中，南京医科大学季勇教授团队利用质谱技术对HCM患者的心脏组织的蛋白质组进行了系统分析，发现了一系列HCM防治的潜在靶点，并且证明其中三联组氨酸结合蛋白1（histidine triad nucleotide‑binding protein 1，HINT1）的下降，与HCM的严重程度紧密相关［40］。HINT1是一类普遍存在于哺乳动物的组织中，在进化中高度保守的蛋白，在神经疾病以及多种肿瘤中均发挥了重要的调节作用［41‑43］，但是其在心血管疾病中的作用尚未有相关的报道。该团队首次发现，HINT1能够延缓心肌肥厚的进程。心肌细胞中的HINT1能够与蛋白激酶Cβ1型（protein kinase C β type 1，PKCβ1）相互结合，抑制PKCβ1的膜转位，下调PKCβ1的磷酸化水平，抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路，从而抑制同源盒基因A5（Homeobox A5，HOXA5）的表达及其下游的转变生长因子β（transforming growth factor β，TGF‑β）信号通路，最终延缓心肌肥厚的进程，为临床治疗心肌肥厚提供了新的思路和干预靶点。
除了蛋白稳态与翻译后修饰，还有两位研究者对RNA调控心肌肥厚的作用和机制进行了探索。如上一部分所述，LncRNAs对心脏的生理和病理过程具有重要的调控作用，南方医科大学廖禹林教授团队发现LncRNAs Mhrt779是介导运动导致生理性心肌肥厚进而抵抗继发的病理性的心肌肥厚的重要机制［44］。已有研究发现，运动可以诱发生理性心肌肥厚。在生理性心肌肥厚消退后，也存在抗肥大性记忆，能够增加对随后病理性肥厚性应激的心肌抵抗力［45‑47］，但是对于其机制却一直未知。该研究团队发现，运动性肥厚预处理组能够明显改善后续的主动脉缩窄引起的心肌肥厚和心力衰竭，而在运动性肥厚预处理的心脏中LncRNAs Mhrt779显著升高。进一步研究发现，抑制Mhrt779减弱了运动性肥厚预处理抑制病理性肥厚的作用，而过表达Mhrt779则具有相反作用。机制方面，运动性肥厚预处理通过Mhrt779/Brg1/Hdac2/p‑Akt/p‑GSK3β信号通路介导抗心肌肥厚作用，增强了对病理性应激的抵抗力。

在另一项研究中，中国航天员科研训练中心凌树宽副研究员、李英贤研究员团队与河北师范大学常彦忠教授团队合作，发现CKIP‑1 信使RNA（messenger RNA，mRNA）的3′非翻译区（3′ untranslated region，3′UTR）以不依赖酪蛋白激酶2相互作用蛋白‑1（casein kinase 2 interacting protein‑1，CKIP‑1）的调控方式发挥对心肌肥厚的抑制作用［48］。经典的中心法则认为mRNA分子是遗传信息的被动储存库和从DNA到蛋白质的中间体，成熟mRNA翻译形成蛋白质参与生命过程的维持与调节。成熟mRNA分子都具有它核心的一段编码序列（coding sequence,CDS），根据这一指令来生成蛋白质。在该序列两侧存在两个非编码部分：3′UTR和5′非翻译区（5′ untranslated region， 5′UTR）［49‑50］。其中3′UTR区域随着物种的进化其序列长度不断地增加，表明3′UTR在高等生物发育和机体稳态维持方面具有重要的作用，并在其同源mRNA的稳定性、翻译和定位等方面发挥着重要调控作用［51‑53］。然而，mRNA 3′UTR在心肌肥厚和心力衰竭中的作用未见报道。该团队在2012年发现CKIP‑1蛋白通过调控HDAC4的去磷酸化发挥对心肌肥大的抑制作用［54］。而本研究中，研究者通过分析公共数据库中人类心力衰竭样本的转录组测序数据，首次发现在心力衰竭患者样本中mRNA的3′UTR和CDS存在广泛的不平衡表达，尤其是差异表达的Ckip‑1 3′UTR和CDS显著的不平衡表达引起了研究者的注意。进一步研究发现，CKIP‑1 mRNA的3′UTR区域以不依赖CKIP‑1蛋白的调控方式发挥对心肌肥大的抑制作用，Ckip‑1 3′UTR通过激活AMPK‑PPARα‑CPT1b轴促进心脏脂肪酸代谢对抗心力衰竭。该工作首次发现同一条Ckip‑1 mRNA链上的3′UTR和CDS分别通过非编码和编码机制对心肌重塑实现精准而有序的调控，为阐释心力衰竭发生的分子机制提供了独特的视角。该研究证明每个mRNA分子中不只是编码区CDS携带遗传信息，3′UTR也隐藏着大量不为人知的“遗传密码”。3′UTR在心脏功能中的深入研究，使我们对心脏生物学有了更好的理解，同时对心脏病新疗法的开发具有重要影响。

科学研究的重要目的之一是寻找作用靶点和筛选治疗药物。中国药科大学齐炼文教授、张蕾教授、李萍教授和中国医学科学院阜外医院宋江平教授课题组合作，通过临床与基础研究相结合的方式，发现神经氨酸酶 1（neuraminidase 1，NEU1）是心肌肥厚重要启动因子，并且针对其开发了治疗心肌肥厚的新药［55］。神经酰胺酶（neuraminidase，NEU）属于唾液酸酶，能够切割细胞表面糖蛋白或糖脂的唾液酸。哺乳动物中的NEU包括4个亚型，命名为NEU1‑NEU4，其中NEU1表达量最高［56］。已有研究报道NEU1在炎症细胞中高表达，介导动脉粥样硬化和心力衰竭的发生［57‑59］，但是其在心肌细胞中的功能仍然未知。在该项研究中，研究人员首先发现在多种心肌肥厚细胞和动物模型，以及临床HCM患者的心脏样本中，NEU1过度活化，而神经氨酸酶家族中的其他亚型蛋白NEU2、NEU3和NEU4均未见明显变化。应用免疫荧光技术及成年小鼠原代心肌细胞分离技术，检测发现NEU1在心肌细胞中的表达水平显著高于非心肌细胞，提示NEU1可能在心肌细胞中具有重要作用。进而发现NEU1通过核转位，进入细胞核后选择性结合GATA4，促进GATA4与Nppa、Nppb基因启动子的结合并激活其转录和表达，进而诱导心肌肥厚，证明NEU1是心肌肥厚防治的重要靶点。此后，研究者以NEU1为靶点，从160万个化合物中筛选到化合物C‑09可通过靶向作用于NEU1改善病理性心肌肥厚。同时发现抗流感药物扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）能够显著抑制主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction，TAC）和异丙肾上腺素（isoproterenol hydrochloride，ISO）诱导的NEU1活化、降低心肌细胞肥大、改善心脏收缩功能、降低心肌纤维化水平以及抑制胚胎基因表达，明确了抗病毒药物改善心肌肥厚的新用途，为心肌肥厚的临床防治提供了重要的潜在药物。


二、心脏重构
在另外2项工作中，研究者从免疫球蛋白和G蛋白耦联受体（G protein‑coupled receptor, GPCR）方向，对心脏损伤后的重构过程进行了探索。

免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）是由浆细胞产生的一种免疫球蛋白，是过敏反应的一种重要介质，主要通过与其高亲和力的免疫球蛋白 E受体 （IgE receptor，FcεR1）结合，激活肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞，介导Ⅰ型超敏反应［60］。已有研究发现支气管哮喘等过敏性患者，心血管疾病和心力衰竭的发病率明显上升［61‑64］，而IgE的升高与腹主动脉瘤、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心脏病等多种心血管疾病相关［65‑66］。但是目前对免疫球蛋白，尤其是IgE及其受体在心力衰竭中的功能仍然未知。中国医学科学院基础医学研究所王婧研究员团队揭示血清高IgE水平与心力衰竭/心脏重塑的相关性，IgE及其受体FcεR1信号介导病理性心脏重塑和心功能障碍的发生发展，阻断IgE‑FcεR1信号对病理性心肌重构具有治疗作用，为心脏重塑的临床干预提供了潜在的靶点［67］。该团队在心力衰竭动物和患者血清中发现IgE水平显著高于健康对照动物和人群。而敲除FcεR1或者使用奥马珠单抗等IgE中和抗体阻断IgE‑FcεR1信号，能够显著减轻动物模型的心脏重塑和心功能障碍。机制上，IgE通过FcεR1直接作用于心肌细胞和心肌成纤维细胞，促进心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞的激活和胶原分泌，TGF‑β及其下游信号通路的激活可能是IgE‑FcεR1介导心肌肥大、心肌纤维化，促进病理性心脏重塑的重要途径。该研究证明IgE‑FcεR1信号在促进病理性心脏重塑和心功能障碍中的重要作用，并探索了IgE‑FcεR1促进心肌重构的机制，赋予了IgE及其受体在疾病机制研究中的新角色，拓展了我们对心肌重构发病机制的认识，为心力衰竭/心脏重塑的临床干预提供了新的潜在靶点，为奥马珠单抗作为出现高IgE或合并过敏性疾病的心力衰竭患者的治疗药物提供了实验依据。

GPCR是已知最大的一个跨膜受体超家族，几乎分布在所有的器官和组织内，参与调控人体的感知、生殖、发育、生长、神经和精神等几乎所有生命活动［68‑69］。针对GPCR系统的研究一直是生命科学研究领域的热点，历史上诺贝尔生理学奖共10次授予GPCR及其相关领域的理论与应用研究。GPCR作为极其重要的药物作用靶点，广泛用于心血管及其他疾病的治疗。据统计，GPCR是目前最大一类临床药物作用靶点，在所有的靶点分类中占26.8%，而临床药物中一半以上作用于GPCR及相关信号转导通路［70］。在心血管系统中，目前临床常用药物有相当一部分直接作用于GPCR及其信号通路。比如对于心力衰竭的治疗药物，β肾上腺素受体阻断剂和肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统抑制剂都把GPCR作为药物靶点。这些药物的安全性和有效性得到多年临床实践的检验，显示了GPCR作为靶点在心血管疾病治疗中不可替代的重要地位。

G 蛋白耦联受体激酶（G protein‑coupled receptor kinase，GRK）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,可通过磷酸化GPCR而发挥多种生物学作用。GRK4是GRK家族成员，前期的研究发现GRK4在原发性高血压中发挥重要作用［71‑73］，但是对其在心脏缺血损伤中的功能还没有研究。重庆市心血管病研究所曾春雨教授、王伟教授研究团队揭示了GRK4在心肌梗死后心肌保护中的重要作用和调控机制［74］。该研究团队以小鼠为模型，构建了GRK4 A486V转基因小鼠，以及心肌特异性GRK4敲除小鼠，利用GRK4野生型小鼠作为对照，通过心肌梗死模型实验，从正反两个方面显示了过表达GRK4使心功能下降、心肌梗死面积增加、促进心肌细胞凋亡；而抑制GRK4则可发挥心肌保护作用。进一步的机制研究还发现，GRK4通过修饰组蛋白去乙酰化酶可影响心肌细胞的自噬，而自噬是保护细胞免于凋亡的重要机制。此外，他们还针对GRK4在亚洲人中最常见的变异体A486V进行研究，结果显示，A486V可明显提高GRK4的活性，强化GRK4功能，在GRK4 A486V存在的情况下，心肌梗死后心功能会进一步恶化。与GRK4野生型相比，有A486V变异体的患者心肌梗死后心功能情况明显差于对照组，因此，这部分患者在临床上值得重点关注。该研究为纠正心功能不全提供了潜在的靶点，具有很好的临床意义。

与“心脏缺血再灌注损伤”部分类似，除了机制研究以外，还有4项研究瞄准心脏缺血损伤后的心脏损伤与修复，以及其引起的心肌重构和心力衰竭，并进行了转化研究。天津大学刘文广教授的2项工作利用人工改造的水凝胶促进心脏缺血损伤后的修复。首先，研究者利用在脂质体外膜暴露磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）从而制造人工凋亡细胞（artificial apoptotic cells，AACs），而后把AACs和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）共同封装在细胞外基质模拟水凝胶中，发现把其注射到动物体内能够促进梗死心脏局部巨噬细胞的M2极化、改善炎症反应、促进血管生成，最终显著改善心功能，减轻左心室的病理性重塑［75］。另外一项工作中，研究者还制备合成了酪胺修饰的透明质酸（tyramine‑modified hyaluronic acid，HA‑Tyr），并与传统中药葛根素（puerarin，PUE）反应，通过过氧化氢和辣根过氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）介导的酚间交联形成可注射水凝胶，这种水凝胶能够清除活性氧，从而缓解梗死区域的氧化应激。同时，将可注射水凝胶HA‑Tyr‑PUE作为载体与负载大鼠骨髓间充质干细胞（rat bone marrow mesenchymal stem cells，rBMSCs）的PCB‑PEG微凝胶混合，即HA‑Tyr‑PUE@rBMSCs@microgels注射到心肌梗死后的大鼠心肌梗死区，发现纤维化减少，心室壁厚度增加，新生血管形成能力提高，显著恢复了心脏结构和功能。这种装载维持干细胞性的rBMSCs@microgels和具有ROS清除能力的中草药交联生物大分子水凝胶，可以扩展到设计不同的自适应治疗载体以促进组织再生和功能恢复［76］。在另外一项工作中，南方医科大学邱小忠教授和王乐禹教授合作构建了可微创递送的高导电性心肌补片，并将其应用在小型猪的心肌梗死治疗上，为导电心肌补片在心肌梗死治疗方面的应用提供了新的技术及理论依据［77］。研究者针对目前的导电心肌补片普遍存在电导率偏低、移植过程需要开胸缝合等缺点，利用甲基丙烯酸酯化明胶、甲基丙烯酸酯化弹性蛋白，以及碳纳米管制备了高导电超弹性水凝胶，其中，高浓度碳纳米管形成的密集导电网络赋予了水凝胶高导电性，分级多孔结构以及冷冻成胶方式赋予了水凝胶弹性、接近零的压缩泊松比以及水驱动的形状记忆功能。把此水凝胶形成的可注射导电心肌补片通过胸腔镜输送到小型猪心脏表面，发现2种心肌补片均可有效提升梗死心脏的心功能并促进梗死心脏的再血管化，装载有心肌细胞的可注射导电心肌补片显示出更好的促心肌梗死修复效果。最后，同样是利用心脏补片，上海交通大学医学院叶晓峰教授、赵强教授和东华大学游正伟教授合作，设计了一种可灌注的多功能心外膜装置（perfusable, multifunctional epicardial device，PerMed），证明其对心肌梗死后的心脏修复具有综合治疗作用［78］。该装置由可生物降解的弹性贴片（biodegradable elastic patch，BEP）、可渗透的分层微通道网络（permeable hierarchical microchannel networks，PHMs）和能够从皮下置入泵中输送治疗药物的系统构成。BEP置入心外膜后主要为心室重构提供机械刺激，而PHM则促进血管生成并允许修复细胞的浸润。将PerMed置入大鼠和猪心肌梗死模型中，均证明其改善了血管生成和心脏代谢并减少了心肌细胞凋亡，能够修复损伤的心脏。


三、心脏功能稳态的维持
线粒体为心脏泵功能提供所需的大部分能量，线粒体生物发生和功能的紊乱，及其导致的氧化应激是心力衰竭的重要标志。La核糖核蛋白结构域家族成员7（La ribonucleoprotein domain family member 7，LARP7）是一种与哺乳动物细胞内丰度最高的LncRNA‑7SK RNA相结合的 La核糖核蛋白。LARP7、MEPCE和7SK RNA一起组成7SK核糖核蛋白复合体（7SK ribonucleoprotein, 7SK RNP）的基本结构［79］。以往研究认为7SK RNP的主要功能是阻止正转录延伸因子β（positive transcription elongation factor β，P‑TEF β）与染色质和RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase Ⅱ，RNAPⅡ）结合，进而抑制RNAPⅡ ser2的磷酸化及其转录停滞释放［80］。LARP7是一种遗传疾病发病相关基因，在侏儒症和Alazami综合征的患者中均发现LARP7的功能缺失。但LARP7在心肌细胞以及心脏疾病中的作用仍然未知。上海交通大学张冰教授团队发现LARP7通过调控线粒体的生物合成和能量代谢促进心肌细胞功能、防止心力衰竭的发生［81］。首先，研究人员在患有扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）的患者心肌组织中观察到LARP7显著降低。LARP7全身或者心肌细胞特异性敲除小鼠，分别出现了胚胎致死和扩张性心肌病的表型，并且都伴有心脏线粒体形态异常以及心肌中电子呼吸传递链复合物上的基因表达全面下调。机制方面，研究者发现LARP7参与到ROS‑ATM‑LARP7‑SIRT1‑OXPHOS通路的激活，进而引起线粒体的生物合成和能量代谢的异常，以及心力衰竭的发生。尤其是研究者采用小鼠和食蟹猴冠状动脉结扎模型证明该ROS‑ATM‑LARP7通路在心力衰竭过程中被明显激活。采用腺相关病毒9（adeno‑associated virus serotype 9，AAV9）在心肌组织内过表达LARP7或者给心肌梗死小鼠注射共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ataxia telangiectasia mutated protein，ATM）抑制剂KU60019可以抑制该通路的过度活化，显著提高心功能，预防心力衰竭发生，并降低实验动物的病死率。同时，美国西南医学中心的Joseph A. Hill教授在其最新研究中发现敲除RNAPⅡ停滞通路的溴结构域蛋白质4（bromodomain‑containing protein 4，Brd4）与LARP7敲除类似，也可以导致心力衰竭［82］。从而证明目前已经进入肿瘤治疗临床试验的针对RNAPⅡ停滞通路的抑制剂存在潜在的心脏毒性，在安全用药方面需要更加审慎，需增加心脏功能的评估指标。

在另一项研究中，上海儿童医学中心张浩课题组从代谢稳态角度对紫绀先天性心血管病引起的心力衰竭的机制与防治进行了探索［83］。先天性心血管病位居我国出生缺陷疾病首位。部分患儿由于存在严重的心脏解剖畸形，心内动脉和静脉血发生混合，因此出现全身发紫发绀的表现，称为“紫绀先天性心血管病”［84］。由于心脏畸形较复杂或者患儿家庭经济条件所限，约20%的紫绀先天性心血管病患儿未能或无法接受根治手术，长期处于慢性低氧状态，随着年龄增长，此类患儿很容易发生心力衰竭，给家庭和社会造成沉重负担［85‑86］。在动物模型中，正常情况下心脏的能量主要来源于脂肪酸，而在慢性低氧下，心脏转变为以葡萄糖代谢为主的供能模式，以维持正常心脏功能，而低氧诱导因子1α（hypoxia‑inducible factor 1α，HIF‑1α）是驱动该重要适应性代谢转变的关键蛋白。而青春期胰岛素抵抗会影响心肌HIF‑1α的表达水平，进而导致慢性低氧下HIF‑1α驱动的适应性代谢出现障碍，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成减少，最终导致心脏功能障碍。上述的动物实验结果在临床队列中也得到了验证。如果利用临床上常用的降糖药物吡格列酮，可以改善青春期胰岛素敏感性，从而维持HIF‑1α驱动的适应性低氧代谢模式，抵消青春期胰岛素抵抗带来的不良影响。本研究从心脏能量代谢稳态的角度，使之与特殊疾病人群的青春期发育相结合，为紫绀先天性心血管病相关的心力衰竭治疗带来新的见解，尤其证明对于来自医疗资源欠发达地区的未能或始终无法手术的紫绀先天性心血管病患儿，应用吡格列酮可能有助于心功能的维持并提高其远期存活率。

心脏纤维化是心脏损伤后重要的修复机制。心肌细胞死亡后，纤维组织会填补其留下的空隙，形成微小的瘢痕，是维持心脏结构和功能稳态的重要机制，但是过度的纤维化会造成心脏结构和功能的异常，引起心脏重构［87‑89］。肌成纤维细胞（myofibroblast）是一种活化的间充质细胞，在组织损伤后能够产生生长因子和细胞外基质，促进组织修复和维持其稳态，也是心脏纤维化过程中最主要的参与者之一。但是对于心脏纤维化过程中肌成纤维细胞的来源，领域内一直没有定论。近20年来，关于成体心脏纤维化过程中肌成纤维细胞的来源一直存在争论，前期代表性研究发现成体心脏纤维化中内皮细胞会通过内皮‑间质转化（endothelial‑to‑mesenchymal transition, EndoMT）转分化为间充质细胞［90］，形成大量的肌成纤维细胞促进心脏纤维化，成为治疗心脏纤维化的一个重要靶点。该结论主要是基于Cre‑loxP单同源重组酶的谱系示踪技术，但存在时空分辨率较低，同时可能有示踪假阳性的技术问题。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌教授、上海交通大学新华医院孙锟教授以及香港中文大学吕爱兰教授合作，利用遗传谱系示踪技术无缝隙记录心脏内皮细胞中间充质基因的激活，发现在成体心脏损伤后纤维化过程中，大量的肌成纤维细胞不是由内皮细胞通过Endo MT转变形成，而是来源于成纤维细胞的激活和转变形成的［91］。研究者基于双同源重组酶介导的谱系示踪技术［92］，建立了无缝隙捕捉间充质基因激活的技术——EndoMTracer。基于此技术，研究者揭示了早期胚胎心脏发育中内皮细胞向间充质细胞转变的过程，也证明了成体心脏纤维化中内皮细胞不会发生瞬时EndoMT，也不会由此形成肌成纤维细胞。心脏损伤后纤维化过程中的肌成纤维细胞是通过心脏中的成纤维细胞的激活而产生的，提示心脏纤维化的治疗靶点应集中在成纤维细胞。

心律失常


心律失常是指由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和（或）传导障碍导致心脏搏动的频率和（或）节律异常［93］。心律失常是心血管疾病中重要的一类疾病。它可单独发病，亦可与其他心血管病伴发。其预后与心律失常的病因、诱因、演变趋势、是否导致严重血流动力障碍有关，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。心律异常患者的临床表现不一，从无症状到心脏骤停（可导致心源性猝死）。心源性猝死是一个主要的公共卫生问题，占冠心病患者死亡人数的50%~60%，在普通人群中的发病率为50~100/10万，即使在医院发生心脏骤停时，存活率也只有3%~10%，是世界范围内的主要死亡原因［94‑98］。2021年，我国学者对心律不齐、恶性高热病和心源性猝死的发病机制与防治进行了研究。

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，介导中枢神经系统的兴奋性突触传递，谷氨酸能递质系统控制神经元的兴奋性和传导性。突触前神经终末谷氨酸神经递质的活性依赖性释放，能够引起兴奋性突触后电流，导致突触后神经元去极化，从而在神经元之间传递电兴奋［99‑100］。而与神经元类似，心肌细胞也是兴奋性细胞，心肌细胞中是否存在类似的调节系统呢？同济大学陈义汉院士团队的研究证明心房心肌细胞具有内在的谷氨酸能递质系统，该系统调节动作电位的产生和传播［101］。研究者在大鼠和人的心房心肌细胞内发现谷氨酸的囊泡和谷氨酸能递质系统的关键要素，包括谷氨酸代谢酶、离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptorsi，iGluRs）和谷氨酸转运蛋白等。同时，功能方面，iGluR激动剂引起iGluR门控电流并降低大鼠心房心肌细胞的电兴奋性阈值，而iGluR拮抗剂在体外和体内均显著减弱大鼠心房心肌电脉冲的传导速度。更重要的是，敲除心房中两种高度表达的iGluR亚型的Gria3或Grin1，大大降低了兴奋性激发率，并减慢了培养的人诱导多能干细胞衍生的心房心肌细胞单层的兴奋性，而且利用iGluR拮抗剂能够在大鼠模型中预防和终止心房颤动。本研究揭示了一种内在的谷氨酸能递质系统，可通过控制iGluR门控电流直接调节心房心肌细胞的兴奋性和传导性，该系统可能成为心律不齐防治的新途径。

在另一篇研究中，首都医科大学罗大力教授团队发现骨骼肌型集钙蛋白‑1（calsequestrin‑1, Casq1）缺失是高热和麻药诱导恶性高热性心律失常重要的病理生理学基础［102］。恶性高热病（malignant hyperthermia, MH）是一种隐性遗传病，当患者遇到高温、吸入性麻药或肌松药以及剧烈运动后出现高热、肌僵直、肌溶解和心律失常，如不及时治疗，死亡率达85%以上［103‑104］。在本研究中，首次在啮齿类动物和人心脏组织中发现Casq1的表达。Casq1基因敲除小鼠表现为心率显著加快，并在高浓度的吸入性麻药作用下出现室性早搏和室性心动过速，而恶性高热特效药单曲洛林可显著改善其窦性心动过速和室性心律失常，并且其心室肌细胞在麻药作用下出现异常的钙波和早/迟后去极化。Casq1引起心律失常的机制是由于吸入性麻药或高温致使心脏和骨骼肌的Casq1由多聚体形态解聚呈单体，从而减弱Casq1与兰尼碱受体2（ryanodine‑2 receptor）的相互作用及对其生理性抑制，致使肌浆网钙泄漏增加、诱导异常的钙震荡和室性心律失常。本研究解析了骨骼肌恶性高热病出现心律失常的原因，同时对恶性高热病骨骼肌病变机制以及中暑导致的心脏和骨骼肌症状的发生提供了新的潜在病理生理学基础及其预防和治疗策略。

武汉大学人民医院胡丹教授发现，编码心脏钠离子通道的SCN5A是导致心源性猝死的早期复极综合征（early repolarization syndrome，ERS）的主要致病基因［105］，为早期发现和预防ERS导致的心源性猝死提供了新的途径。J波综合征（J‑wave syndrome，JWS）是以心电图J波为特征的合并致命性心律失常的临床症候群，主要包含Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）和ERS，其与心源性猝死关系密切，有J波的人群发生心源性猝死的风险增加3~10倍，而心源性猝死的人群中J波出现的比例比正常人群高出3~20倍［106‑107］。JWS首发临床表现均可表现为猝死，严重威胁患者的生命安全。目前，对BrS的研究较多，但是对ERS在人群中的发病率和遗传学基础尚不清楚。本研究首次发现，编码心脏钠离子通道的SCN5A是ERS的主要致病基因，携带SCN5A致病突变的患者比例显著低于BrS患者；携带多个SCN5A致病突变的JWS患者，发生恶性事件的风险显著高于携带单个SCN5A突变的患者。研究纳入了366例JWS患者（262例BrS患者和104例ERS患者），其中关于ERS的研究是目前全世界最大的样本数量。ERS的发病年龄比BrS明显提前，且心电图上出现心动过缓和QTc缩短的比例更高。通过基因筛查技术检测JWS相关致病基因，发现了10个ERS相关的新的致病性SCN5A突变，扩展了SCN5A基因对于ERS致病性的认识。同时，该研究还发现了第一例由发热诱发的ERS患者，并在该患者中鉴定出致病性突变（SCN5A‑L1412F）。此突变导致通道功能完全丧失，使钠通道蛋白结构不稳定，并显示出负显性作用，且在发热状态时加重。另外，ERS相关的SCN5A‑G452C突变在单独表达时没有改变钠电流，与KCND3基因共同表达时同时导致钠电流和瞬间外向钾电流的改变，是一种新的致病机制。本研究为临床早期精准识别心源性猝死提供了新的方法，证明心血管内科医生通过筛查患者是否存在SCN5A基因，可积极有效地从人群中筛选出ERS高危人群，进而有效地防治ERS导致的心源性猝死的发生。

电压门控钠离子通道（voltage‑gated sodium channel, NaV1.1~1.9）负责在可兴奋细胞中产生和传播动作电位，参与许多生理进程，例如神经信号传递、骨骼肌和心肌收缩、痛觉感知等。其中，NaV1.5作为心脏中最主要的钠离子通道，负责启动和维持心脏有节律地跳动。NaV1.5发生突变或功能异常会引起心律不齐，威胁人类的生命健康。因此，NaV1.5在维持心脏有节律跳动中发挥极其重要的作用，是临床上常用的一类抗心律不齐药物（class Ⅰ anti‑arrhythmic drug）的直接靶点。单通道电生理结果表明，真核钠离子通道开放是一种非常短暂的瞬时状态，通常不超过100 μs。所以，如何将真核钠通道稳定在开放状态并解析其结构非常具有挑战性。中国科学院物理研究所姜道华研究员与合作者通过筛选可以阻断钠通道快速失活的突变体，解析了钠通道突变体NaV1.5/QQQ处于开放状态的冷冻电镜结构，揭示了抗心律不齐药物普罗帕酮（Propafenone）与开放状态钠通道的结合位点。结合分子动力学模拟和膜片钳电生理等手段，从原子水平上阐明了钠通道开放状态、钠通道开放状态的药物阻断以及钠通道快速失活的分子机制，为理解抗心律不齐药物如何阻断开放状态的NaV1.5以及开发新的抗心律不齐药物奠定了基础［108］。

血管疾病


血管负责向全身各个器官输送氧气和营养物质，并且带走二氧化碳和代谢废物。研究血管的生理和病理变化，对心血管疾病、肿瘤、代谢紊乱和衰老等的发生与发展都具有重要意义。2021年，中国大陆地区学者围绕上述方向发表了一系列重要论文。


一、血管相关心血管疾病
北京大学医学部的孔炜教授团队，在血管损伤与修复及其相关疾病方面具有多年的研究基础，在血管基质微环境与血管新生内膜及主动脉瘤等疾病方面进行了系统工作［109‑120］。在2021年的两项工作中，孔炜教授及其合作者，对血管稳态维持和主动脉瘤的机制与防治进行了研究［109‑110］。

首先，该团队发现了血管平滑肌细胞表型调控的新机制［110］。在环境因素作用下，血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）可以经历从收缩表型到去分化表型的转变，同时表现出收缩蛋白的表达减少和增殖、迁移和分泌能力的增加［121］。已有研究发现，包括拉伸等生物力学因素、生长因子/细胞因子等生化因素、转录和表观遗传调节因子等多种因素，都会调控VSMCs 的表型转变，并且在动脉粥样硬化、损伤后再狭窄、血管钙化和动脉瘤等多种心血管疾病的发病机制中起重要作用［122‑124］。但是目前，对VSMCs 如何在生理和病理条件下维持收缩表型和赋予血管稳态知之甚少。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）主要由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖组成，构成了一个支持组织完整性和微调细胞行为的动态微环境［125］。基底膜是一种特殊的、无定形的、致密的、片状 ECM 结构，厚度为 50~100 nm，由层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、nidogen/entactin、perlecan 等组成，特别是Ⅳ型胶原蛋白和 laminin 使 VSMC 保持在收缩状态，而纤连蛋白促进 VSMC 从收缩到合成表型的转换［126‑127］。然而，关于 ECM 蛋白如何调节 VSMC 表型的认识还远远不够。该研究通过使用Gene Ontology（GO）注释结合文献检索收集了VSMC表型相关基因数据集（VSMCPRG数据集），进而通过ECM 蛋白基因与来自 VSMCPRG 数据集的基因之间的蛋白质‑蛋白质相互作用的计算分析，揭示了一种参与 VSMC 表型调节的基底膜糖蛋白——巢蛋白‑2（nidogen‑2），其可能参与维持 VSMC 的收缩表型。进而通过实验进一步证实nidogen‑2 缺陷的 VSMC 在体外表现出收缩表型的丧失，并且加重了颈动脉损伤后新内膜形成。机制上，nidogen‑2 是通过与 Notch 配体 Jagged1 特异性相互作用，进而激活 Jagged1‑Notch3 信号而不是 Notch1 或 Notch2 信号，从而维持 VSMC 收缩表型的。相关研究结果不仅发现了基底膜在VSMC表型调控中的重要作用，揭示了血管平滑肌细胞的自我保护机制，并且拓宽了我们对基底膜蛋白如何影响细胞行为的认识，为心血管疾病的防治提供了新的靶点。

在该团队的另外一项工作中，孔炜教授和孙金鹏教授合作，首次发现内源性Ang Ⅱ 1型受体（angiotensin Ⅱreceptor type 1，AT1）的偏好性抑制机制，具有重要的理论意义［109］。GPCR的重要意义，我们在本文前面的部分已经进行了介绍，GPCR偏好性的激动或抑制可选择性地调控下游信号和相关功能，是近10年来GPCR药物开发的热点［128‑131］。AT1属于GPCR，参与了多种重大心血管疾病的发生发展［132‑133］。目前已发现内源性AT1的偏好激动分子或因素，包括Ang1~7和机械牵张力，这些因素往往促进心血管疾病的发展，但是目前对体内是否也存在抑制AT1活力的内源性拮抗剂及其对血管稳态的维持作用尚不清楚。腹主动脉瘤是高度致死的心血管疾病，目前临床尚缺乏有效的药物治疗策略［134］。孔炜等的研究发现血管细胞外基质蛋白软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）是一种内源性AT1的偏好性变构调控分子，通过选择性抑制β休止蛋白（β‑arrestin‑2信号），进而发挥抑制腹主动脉瘤的保护作用。该研究首先通过病例对照试验，发现腹主动脉瘤患者血浆COMP水平显著下降，伴随腹主动脉瘤患病风险的显著增加。而后在动物水平证明COMP缺陷显著加重AngⅡ诱导的小鼠腹主动脉瘤。机制方面，COMP虽然不影响AngⅡ的产生和AT1的表达，但可与AT1的N端胞外区直接结合。COMP与AT1结合后，并不影响其下游G蛋白信号，但选择性抑制AT1‑β‑arrestin‑2信号及其相关的AT1受体构象变化，证实COMP是AT1‑β‑arrestin‑2信号的偏好性变构拮抗剂。更为重要的是，COMP的表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF2）结构域（53个氨基酸）介导了COMP与AT1受体胞外N端的结合，而在过表达EGF2模拟肽可显著抑制腹主动脉瘤的发生与发展，为临床腹主动脉瘤的防治提供了新的潜在药物。同时，COMP也是我们所知的文献中第一个报道的GPCR内源性偏好性拮抗剂。人类编码800多个GPCR，是否其他GPCR也存在类似的内源性拮抗剂来维持组织稳态，非常值得将来继续进行研究。

而在另外一篇关于主动脉瘤的研究中，北京大学郑乐民团队与华中科技大学附属同济医院汪道文团队首次报道琥珀酸可以作为急性主动脉夹层（acute aortic dissection, AAD）诊断的新型生物标志物，血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路，有效抑制琥珀酸积累，缓解AAD的进展，为AAD的治疗提供新的靶点［135］。高通量组学技术对于寻找心血管疾病的生物标志物具有非常重要的价值，结合临床资料，非靶向代谢组学已成为发现血浆代谢物的常用方法［136‑137］。AAD是指动脉壁无法承受血管内的较高的压力，从而导致血管中膜撕裂，形成假腔（动脉夹层）［138‑139］，一旦发生破裂，死亡率高达65%~85%，每年引起15万~20万人死亡［140］，但是目前对AAD患者血浆代谢谱及其诊断标志物尚缺乏研究。琥珀酸是三羧酸循环的重要中间产物，然而最近越来越多的研究表明琥珀酸不止在各种代谢通路中发挥作用，还通过多种形式参与细胞生命活动以及病理生理活动中，例如肿瘤发生、炎症、信号转导、葡萄糖稳态及心血管疾病等［141‑146］。本研究首先通过非靶向代谢组学分析发现，在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高，并且通过靶向代谢组学进行了进一步确认，并在动物水平上进行了验证。研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸，明显加重分别由Ang Ⅱ/β‑氨基丙腈诱导的AAD。琥珀酸干预组小鼠表现为死亡率增加、发病率上升、血管扩张、血管壁炎症水平升高等，而相反的，敲低或者抑制参与琥珀酸生成的关键酶α‑酮戊二酸脱氢酶（oxoglutarate dehydrogenase，OGDH）可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应，降低血管炎症。OGDH在AAD中，是通过p38α联合环磷腺苷效应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate‑responsive element‑binding protein 1，CREB）发挥作用的，干预此通路来调控琥珀酸的生成，参与AAD的发生发展。本研究不仅为AAD寻找到新的生物标志物，还证明巨噬细胞中的p38α‑CREB‑OGDH通路是AAD防治的重要靶点。

利用生物材料制作的血管移植物，对外周动脉疾病的治疗具有重要意义［147］，而在生物材料与血液接触的界面形成一层完整的内皮细胞，即“内皮化”，对其治疗效果至关重要［148］。传统的材料，或是支持内皮细胞黏附效果不佳，抑或是在对其表面修饰黏附“信号”（如可结合细胞整合素受体的肽段）后，提高了其促进内皮细胞生长的能力，但这些信号也同时支持其他类型的细胞黏附。那么如何选择性地促进内皮细胞在材料表面的铺展呢？微生物（如真菌）感染机体时，须穿透内皮细胞从而侵袭组织，而在这一过程中，微生物表面的多糖分子发挥了先锋作用，与内皮细胞表面或分泌的多种可识别糖的受体建立连接，从而“搭桥”突破内皮防线。南京大学董磊教授及其合作者利用这一特殊的机制，将这些糖分子“进攻”内皮细胞时的独特作用，转变为引导内皮细胞特异性黏附的亲和能力，设计促进内皮化的糖生物材料基质［149］。研究者筛选植物来源的葡甘聚糖，并进一步进行不同碳链长度的酯化增加分子的疏水性，在经过分子模拟和点杂交实验验证后，获得了一种葡甘聚糖癸酸酯（glucomannan decanoate，GMDE），对于内皮细胞分泌的半乳凝素蛋白（Galectin）具有选择性亲和能力。研究者进一步地将GMDE制备为薄膜材料和静电纺丝纤维，发现相比于同系列的其他糖酯衍生物，具有明显的促进内皮细胞黏附的优势。有趣的是，研究者同时对比成骨细胞、上皮细胞、成纤维细胞及平滑肌细胞，它们在GMDE材料表面的黏附程度都远低于内皮细胞，证明了GMDE选择性支持内皮细胞黏附的能力。机制上，GMDE选择性黏附内皮细胞是由于内皮细胞表达和分泌Galectin的能力都高于另几种细胞，而相比于传统聚己内酯或玻璃材料，GMDE表面吸附Galectin的能力最强，从而实现了选择性吸附。最后，研究者还证明GMDE纤维支架对小鼠下肢缺血模型具有良好的治疗效果，并且不伴有炎症等不良反应。该研究的材料既不修饰细胞黏附的肽段，也未添加外源性的促血管新生因子，而是基于糖分子与细胞受体的相互作用的生物化学机制，改善材料表面的内皮细胞选择性，为相关生物材料的研发提供了与常规方法不同的思路。

另外一项血管相关的研究中，首都医科大学附属北京朝阳医院陶勇教授联合中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室魏炜研究员团队，针对眼底血管新生，提出了优于现有的单独VEGF抗体治疗的新策略［150］。眼底新生血管的形成是年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等多种眼底疾病发生过程中的重要环节，若得不到有效治疗将严重影响视功能，甚至导致视力的丧失，给患者的生活和工作带来极大不便［151‑152］。目前，玻璃体腔注射VEGF抗体是临床治疗眼底新生血管性疾病的主要策略，但仍然存在药物随房水代谢过快、难以富集眼底病灶和单一治疗策略效果有限的难题，因此，即便多次注射，临床实际响应率也仅为40%~60%［153‑156］。该研究团队利用体内具有天然抗炎活性的基于调节性T细胞外泌体（rEXS）为载体，通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）敏感肽段（cL）连接VEGF抗体（anti‑VEGF antibodies，aV），创建了rEXS‑cL‑aV体系。当玻璃体腔注射后，利用rEXS向炎症部位的趋化性，携带aV富集于眼底新生血管病灶，随后利用病灶部位高表达的MMP酶解敏感肽段cL并释放aV。在上述时空耦合递送的基础上，分别利用rEXS的抑制炎症作用和aV的抑制血管生成作用实现协同增效。在小鼠和食蟹猴的脉络膜新生血管模型中，单次注射即可显著抑制新生血管性疾病的发生和发展，并且效果显著优于现有的单独VEGF抗体治疗策略。该研究通过巧妙的方法连接外泌体与VEGF抗体，达到抗炎抗VEGF双重效果，实现治疗的空间和时间耦合，这是一项很有实用前景的创新性研究。鉴于自体细胞组分和已批准抗体的安全性、治疗结果的有效性和重现性，该制剂具有较好的临床转化潜力。

除了体循环血管疾病以外，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）也是严重危害人类健康的世界性问题。PH是一种致死性的慢性疾病，主要是由于持续性肺血管收缩、向心性肺血管重构以及原位的血栓形成引起的肺动脉压力升高造成的，病理表现为肺动脉管腔狭窄、小动脉肌化及原位血栓形成，最终导致肺血管阻力进行性升高，患者因右心力衰竭而死亡［157‑158］。PH恶性程度高，被称为心血管领域的“癌症”，患者诊断困难，预后差，生存质量低，暂无有效的治疗手段可以逆转或阻止疾病的进展。南京医科大学陈峰教授团队的工作，揭示了PH血管重构的新机制［159］。研究者发现肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）中异常的6‑甲基腺嘌呤（N 6‑methyladenosine，m6A) RNA甲基化修饰与PH的进展密切相关。RNA甲基化识别蛋白，含YTH结构域的家族蛋白1（YTH domain‑containing family protein 1，YTHDF1）在原发性PH患者及动物模型中表达明显上调。YTHDF1基因敲除明显改善小鼠血管重构及PASMCs表型转化。机制上，YTHDF1通过促进MAGED1 mRNA翻译进而调节PASMCs表型转化以介导PH的发生。该研究成果首次揭示了m6A RNA甲基化修饰介导的PASMCs的表型转化可能是干预PH的重要环节，为治疗PH及PASMCs的异常增殖提供了新的思路和策略。


二、血管在肿瘤、代谢紊乱和衰老中的作用
由于血管遍布全身，除了直接影响心血管系统以外，血管系统的异常还对很多其他系统的疾病产生作用。

血管新生对肿瘤的生长和发展具有至关重要的作用，抗血管生成疗法已广泛用于结直肠癌等多种实体瘤的治疗［160］。抗血管生成药物酪氨酸激酶抑制剂（antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors，AA‑TKI）尽管最初可获得一定的临床效果，但大多数患者在药物停用后会出现肿瘤血管再生、肿瘤再生长和转移等现象，严重限制了其临床应用［161‑164］。暨南大学张冬梅教授、叶文才教授及其合作团队发现肿瘤血管外周细胞分泌的细胞外囊泡通过招募骨髓来源内皮祖细胞促进抗血管生成药物停用后的肿瘤血管再生［165］。研究者发现肿瘤血管外周细胞是介导AA‑TKI停用后促进肿瘤血管再生的关键因素，而通过药物处理或者基因工程方法敲除肿瘤血管外周细胞能显著抑制AA‑TKI停用后肿瘤血管的再生过程。机制上，肿瘤血管外周细胞通过分泌富含生长停滞特异性蛋白6（growth arrest‑specific protein 6，Gas6）的细胞外囊泡，激活内皮祖细胞的Axl信号通路，促进其被肿瘤招募和血管生成功能，从而发挥肿瘤血管再生作用。瑞戈非尼联合Axl抑制剂R428能抑制肿瘤生长、延长结直肠癌肝转移荷瘤鼠的总生存期。本研究首次报道了肿瘤血管外周细胞的细胞外囊泡的内容物和功能，阐明了肿瘤血管外周细胞介导抗血管生成药物停用后促进肿瘤血管再生的新颖机制，靶向Gas6/Axl信号通路能显著改善抗血管生成药物对结直肠癌肝转移的治疗效果。

哺乳动物的器官（如肝、肺和肾等）可以在受到损伤后进行自我修复，以替代受损组织［166‑173］。尽管不同的器官具有不同的自我修复能力，但是衰老器官的再生能力几乎都会受到抑制［174‑178］。因此，在老化的器官中，受损的组织往往被过多的瘢痕所替代，导致纤维化和器官功能障碍［179‑184］。在受到损伤后，血液循环系统中的血小板会迅速沉积在血管上，通过形成血凝块及产生生长因子参与器官修复。然而，血小板在器官修复中的细胞和分子机制，及其是否在衰老器官中参与纤维化过程尚不清楚。四川大学曹中炜教授团队发现当衰老器官受到损伤后，血管内皮细胞中神经纤毛蛋白‑1（neuropilin‑1，NRP1）和缺氧诱导因子2α（hypoxia‑inducible‑factor 2α，HIF2α）的异常上调会抑制内皮蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）基因的表达，从而激活血液中的血小板和巨噬细胞，形成一种促纤维化的“循环微环境”，阻碍再生能力，从而抑制衰老器官的修复及再生［185］。研究者通过包括肺、肝和肾的再生以及纤维化等多种动物模型，发现了循环血小板、巨噬细胞和血管细胞形成异常的微环境在衰老器官的再生及引起纤维化层面的重要作用，证实衰老能够异常地重组血小板、巨噬细胞和血管细胞之间的交流，使其参与衰老器官的再生以及纤维化过程。而重塑这种循环微环境的正常化可能有助于恢复病理条件下的再生能力，使衰老的肺、肝和肾能够被修复而不是纤维化，具有潜在的临床应用价值。

除了血管以外，淋巴管系统也是循环系统的重要组成部分，其与疾病的关系近年来得到了越来越多的关注。淋巴管系统是一个由特殊血管组成的盲端网络，可将间质液和代谢产物返回至全身循环。除了在体液稳态中的作用外，淋巴管还将免疫细胞（主要是T淋巴细胞和树突细胞）从外周组织转运至淋巴结［186］。淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cells，LEC）在发育上不同于血管内皮细胞，并通过表达特定蛋白进一步区分，包括淋巴管内皮透明质酸受体‑1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor‑1，LYVE1）、神经纤毛蛋白‑2（neuropilin‑2，NRP2）、血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）和转录因子prospero同源盒‑1（prospero homeobox‑1，Prox1）［187‑188］。但对于淋巴管系统是如何介导淋巴管的作用尚缺乏明确的机制。复旦大学李晋教授团队与合作者通过单细胞测序技术，确定了淋巴管内皮细胞是脂肪组织中肽神经降压素（neurotensin，NTS）的重要来源，冷暴露和去甲肾上腺素通过交感神经系统减少NTS的表达和释放，进而通过NTSR2信号和ERK激活抑制棕色脂肪细胞的产热，通过脂肪‑淋巴交流影响代谢［189］。脂肪细胞约占脂肪垫中细胞的一半，研究者为了评估非脂肪细胞类型的多样性，在小鼠中对多个脂肪库的基质血管部分（stromal‑vascular fraction，SVF）进行了单细胞测序分析，发现淋巴管内皮细胞高表达神经降压素，寒冷和去甲肾上腺素以α‑肾上腺素依赖的方式减少NTS的表达，表明NTS在脂肪产热中起作用。对棕色脂肪组织进行NTS处理减少了产热基因的表达。NTS过表达或敲除分别降低和增强了耐冷性，这一效应是由NTSR2和ERK信号介导的。所以抑制NTSR2可增加肥胖小鼠的能量消耗，改善代谢功能。这些数据建立了脂肪组织淋巴管和脂肪细胞之间的联系，具有潜在的治疗意义。

其他疾病和病理过程


2021年，我国科研工作者在脑损伤、血脂调节、血栓形成和心脏发育等领域也都做出了重要发现。但是每个部分的文章较少，在此统一进行介绍。

除了心脏损伤以外，血管和血液系统的异常还会造成脑损伤，天津医科大学总医院张建宁教授发表了两项研究，对创伤性脑损伤的机制与防治进行了研究。首先，研究者发现构象依赖的活化血管假性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）的阻断改善了小鼠颅脑外伤［190］。凝血障碍在单纯外伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的患者中普遍存在，这些患者没有明显的失血，体液复苏少且很少发生体温过低或全身性代谢性酸中毒，表明TBI诱发的凝血病（traumatic brain injury‑induced coagulopathy，TBI‑IC）在机制上不同于颅外伤和失血性休克引起的凝血病。TBI‑IC通常表现为继发性颅骨内出血，但它是一种全身性疾病［191‑193］。最近研究证明，遭受创伤的大脑释放表达衍生性促凝阴离子磷脂和组织因子的脑源性细胞外囊泡（brain‑derived extracellular vesicles，BDEVs），诱导系统性高凝状态，该状态迅速转变为消耗性凝血病［194］。黏性配体VWF通过将血小板束缚在暴露于血管损伤部位的内皮下层来止血［195‑197］。它在巨核细胞和内皮细胞（endothelial cells，ECs）中合成为单链原肽，形成各种分子量的多聚体。新合成的VWF多聚体要么组成型释放（constitutively release）到循环中，要么存储在ECs的WeibelPalade体以及巨核细胞α颗粒和血小板中，并继续进行多聚化。从ECs的存储颗粒分泌的VWF多聚体（eVWF）不仅很大，而且本质上是超黏的，能够自发地结合血小板及其他细胞。相比之下，在循环血液血浆中发现的VWF多聚体（pVWF）结合血小板的能力很弱，除非它们固定在内皮下基质上或暴露于高流体剪切应力下。两种形式的VWF之间的关键结构差异是血小板结合的A1域隐藏在pVWF的球状结构中，但暴露在eVWF多聚体的表面上。VWF可以介导细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）诱导的内皮损伤并激活血小板以传播TBI‑IC［194］。对VWF进行了广泛的研究，发现其缺乏时会引起出血（例如von Willebrand病），而当其过度黏附时会引起微血管血栓形成（例如，血栓性血小板减少性紫癜）。然而，尽管VWF是与包括TBI在内的创伤预后不良相关的急性期反应物，但VWF在TBI‑IC中的因果作用仍然知之甚少。VWF的A1结构域，通过与相邻的A2结构域形成高亲和力复合物，被隐藏并处于失活状态。破坏A1‑A2复合物，能够暴露A1‑结构域，激活VWF［198‑200］。而且重组A2蛋白能够与血浆VWF多聚体的A1结构域结合并抑制了血流依赖性血小板黏附。研究者发现急性TBI期间释放的VWF多聚体由于A1结构域的暴露，处于固有激活状态，通过腹膜内注射或静脉内输注给予的A2蛋白可使TBI诱导的死亡减少至少 50%，并显著改善遭受严重侧向液体打击的C57BL/6J小鼠的神经功能。A2蛋白保护内皮免受细胞外小泡诱导的损伤，减少TBI诱导的血小板活化，并防止TBI诱导的高凝状态。A2蛋白通过特异性阻断急性TBI期间释放的高黏附性VWF上暴露的A1结构域来实现此治疗功效。因此VWF在TBI‑IC的发展中起着因果作用，并且是这种威胁生命的并发症的治疗靶标。

在同一团队的另外一项研究中，发现针对表达阴离子磷脂的细胞外囊泡的抗凝剂可防止TBI‑IC并改善TBI［201］。研究者研发了一种融合蛋白ANV‑6L15，能够结合磷脂酰丝氨酸的膜联蛋白 V（annexin V，ANV），进而与经过修饰以优先靶向外源性凝血的肽抗凝剂结合。ANV‑6L15 在遭受液体冲击损伤的小鼠中，明显减少了颅内血肿，改善了神经功能，减少了动物死亡，表明TBI‑IC 是由创伤引起的高凝状态引起的，可以通过针对来自大脑和其他细胞的 EV 的阴离子磷脂表达膜进行抗凝治疗。

血脂稳态失衡是心血管疾病最常见的致病因素之一，通常位列体检指标异常检出率第一名，仅在我国就有超过40%的成年人（约4亿人）存在血脂异常。由于其独特的疏水性，脂质需要组装成为脂蛋白（lipoproteins），方可进入血液，在不同器官间实现递送。临床和流行病学的研究表明，血液中低密度脂蛋白胆固醇（low‑density lipoprotein cholesterol，LDL‑C）和甘油三酯（triglycerides，TG）的累积是导致动脉粥样硬化等心血管病变的关键诱因。有趣的是，作为影响众多的重大疾病，血脂代谢中最重要的发现之一，恰恰是从影响极少数人的罕见疾病开启的。美国西南医学中心的两位杰出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein（1985年诺贝尔生理及医学奖得主）通过研究家族性高脂血症这一罕见遗传疾病，发现了低密度脂蛋白受体（LDL receptor），该受体介导脂蛋白进入细胞，从而实现对血脂的清除。LDL受体的发现，对基础研究和医学都产生了巨大的推动，既开创了由受体介导的细胞内吞（receptor‑mediated endocytosis）这一领域，也成为广泛使用的他汀类心血管药物（statins）的最终靶点［202‑204］。相比于脂蛋白进入细胞的内吞过程，其离开细胞的分泌过程则不甚明晰。传统细胞生物学的理论甚至认为，受体介导的分泌难以支持生理情况下的高丰度运输。北京大学陈晓伟教授发现了一条由受体介导的脂蛋白分泌通路，在人群和动物模型中高效且特异地调控血脂稳态［205］。前期的人类遗传学研究发现，一个参与分泌调控的小G蛋白SAR1B，其突变可引起患者体内存在乳糜微粒这类脂蛋白的运输阻碍，导致乳糜微粒滞留病（chylomicron retention disease，CMRD)［206］。基于此线索，研究者首先建立了致病基因SAR1B肝脏特异敲除的小鼠模型，并发现其脂质的分泌过程受到严重抑制。进而作者发现一个名为SURF4的“货物受体”可与SAR1B协同作用，在血脂运输和稳态调控中发挥重要功能。在病理性高血脂条件下，缺失肝脏中的SURF4同样使血脂清零，故而能完全防止动脉粥样硬化这一类病变。更有甚者，肝脏中SURF4的半缺失即可带来高血脂的近半清除和约80%的血管病变斑块减少。通过进一步的机制解析，作者发现SURF4可特异地富集内质网中合成的脂蛋白，其在内质网/高尔基体间的穿梭又为脂蛋白维持了充足的运力，并与SAR1B协同发挥了剂量效应，从而作为“货物受体”与“分子开关”SAR1B一起，提示了血脂分泌存在的一条兼具特异性和可塑性的运输通路。综上，这项研究从遗传学层面为发现致病基因提供了新思路，SURF4因其对脂质蛋白的特异识别，可能成为转化医学的一个潜在新靶点。

在另外2项工作中，研究者将血栓形成应用于肿瘤的治疗和药物的递送。首先，华中农业大学韩鹤友教授团队与合作者，以肝癌为研究对象，针对肿瘤血管梗死在癌症治疗上的局限性，设计制备了一种肝癌靶向的多功能纳米治疗探针（Th‑TPZ@MOF‑FA），将血管梗死治疗与乏氧活化前药治疗相结合，为肿瘤临床术后强化治疗提供了一种新的策略［207］。目前，肿瘤治疗的方法主要聚焦在如何杀死肿瘤细胞，但对如何破坏肿瘤相关血管的关注度仍有待加强，而肿瘤生长和转移都与肿瘤血管密不可分（包括实体瘤和血液恶性肿瘤）。因此，靶向肿瘤血管（或称肿瘤血管阻断）治疗的研究成为当前肿瘤治疗领域的研究热点，极具应用前景［208‑211］。研究者将凝血酶和替拉扎明（Tirapazamine，TPZ）装载在金属有机框架（metal‑organic framework，MOF）中，并在其表面修饰上带叶酸（folic acid，FA）的聚乙二醇，制备了Th‑TPZ@MOF‑FA。经尾静脉注射后，Th‑TPZ@MOF‑FA可靶向并富集到肿瘤部位，数分钟后，肿瘤的微酸环境诱导Th‑TPZ@MOF‑FA裂解，释放出凝血酶和TPZ，随后释放的凝血酶激活血小板，诱导血红蛋白和纤维蛋白在肿瘤部位形成血栓。肿瘤血管栓塞接着切断肿瘤的主要供氧来源，加剧了乏氧水平。而TPZ同时也是一种很好的乏氧活化前药，在乏氧环境中，它可以产生具有极高细胞毒性的自由基——苯并三嗪基（benzotriazinyl，BTZ），使细胞内DNA断裂并最终导致癌细胞死亡。对于包括肝癌细胞在内的多数癌细胞系，TPZ在乏氧环境中的细胞毒性是有氧环境中毒性的300倍。研究团队将两者结合，融为一体，实现了肿瘤的选择性血栓，增强治疗效果。这种基于血栓治疗肝癌的策略也可以用于其他肿瘤的联合治疗，为肿瘤治疗探索了一种新的路径。在另一项工作中，郑州大学侯琳教授、张振中教授及张慧娟副教授合作，研发了一种剪切力响应‑定点分离式双靶向核壳纳米递药系统，逐级递送溶栓药物和抗血小板药物，实现了动脉血栓的攻防联合治疗［212］。研究者利用β‑环糊精（β‑cyclodextrin，β‑CD）与金刚烷（adamantane，Ada）的主客体包合作用制备了一种含有聚乳酸乙醇酸共聚物（poly lactic‑co‑glycolic acid，PLGA）内核的岩藻多糖（fucoidan，Fuc）超分子自组装核壳纳米粒。将替罗非班（Tirofiban，TI）和尿激酶（urokinase，UK）分别负载于PLGA囊泡结构和高分子网状结构，制备具有剪切力响应可分离式的双靶向抗血小板药物和溶栓药物共转运纳米递药系统，实现血栓攻防护三位一体的精准治疗。并且证明其在体外和体内都具有良好的溶栓效果，显示出较低的出血风险。实现了血栓攻（快速溶栓）‑防（防止血管再栓塞）‑护（降低出血风险）三位一体的精准治疗。

在哺乳动物细胞中，心磷脂（cardiolipin，CL）是一类在线粒体内膜合成又在线粒体内膜富集的磷脂，具有独特的四链酰基结构。CL的代谢异常与Barth综合征、心脏缺血再灌注损伤和心力衰竭等疾病密切相关［213］。但是目前对线粒体CL的具体功能仍然未知。北京大学深圳研究生院欧阳昆富教授团队发现了蛋白酪氨酸磷酸酶线粒体1（protein tyrosine phosphatase mitochondrial 1，PTPMT1）介导的心磷脂生物合成在调节大鼠线粒体嵴形态发生中的作用，及其在胚胎小鼠心肌细胞与心脏发育中的功能［214］。新生CL的4条酰基链的饱和度与长短是随机的，此后在多种酶的作用下发生脱酰化与再酰化反应，使得成年心脏中的CL及其代谢产物的酰基链均以亚油酸为主。而在胚胎心脏中，心磷脂及其代谢产物的酰基链组成更为多样化，心磷脂合成中间产物的酰基链组成也与成年心脏存在明显区别。在心磷脂合成过程中，线粒体蛋白PTPMT1被认为是催化磷脂酰甘油磷酸去磷酸化生成磷脂酰甘油的关键蛋白。在小鼠胚胎心肌细胞中敲除PTPMT1，会导致磷脂酸与磷脂酰甘油磷酸等在胚胎心脏中累积，并显著降低心磷脂及其代谢产物的含量。在小鼠胚胎心脏发育过程中，心磷脂正常合成对于维持线粒体生成与正常功能至关重要。PTPMT1敲除会引起小鼠胚胎心肌细胞线粒体嵴发育异常与线粒体功能紊乱，这可能与线粒体接触点与嵴组装系统复合体及F1F0‑ATP合成酶二聚体的形成均下调有关。这些线粒体结构与功能异常会进一步引起小鼠胚胎心肌细胞增殖减少，心室壁变薄，最终导致心脏发育停滞与胚胎死亡。

新技术和新材料


新技术、新材料、新设备和新方法的进步是推动临床疾病诊疗的重要力量之一，对其进行深入了解，促进其与医学研究的整合，将其应用于心血管疾病的基础研究、临床诊断和疾病防治成为重要的发展趋势。2021年，我国科研工作者在心脏电极、起搏导线、探头，以及心脏在体力学展示等方面取得了重要进展。

功能性生物电子置入物需要能量存储单元作为电源，但是当前的储能置入物面临着多种因素的挑战，包括性能不足、生物相容性、保形黏附以及与软组织的机械相容性等。深圳大学孔湉湉教授团队提出了一种全水凝胶微型超级电容器，它重量轻、薄、可拉伸且具有湿黏性，具有高面积电容和能量密度［215］。全水凝胶微超级电容器由聚苯胺还原氧化石墨烯/Mxenes凝胶电极和水凝胶电解质组成，其界面牢固交联，有助于高效稳定的电化学性能。通过心肌细胞和小鼠模型评估全水凝胶微型超级电容器的体外和体内生物相容性，后者是通过在将全水凝胶微型超级电容器植入物黏附到小鼠心脏2周后进行组织学、免疫染色和免疫荧光分析。这些研究为生物相容性生物电子植入物铺平了道路，并可能有利于开发具有多功能的生物集成电子产品，包括能量收集、存储和数据传输。

临时心外膜起搏线（temporary epicardial pacing wires，TPWs）已被常规用于监测、治疗术后心律失常和心脏手术后的起搏作用。通过将TPWs固定在右心室，可以保持最佳的血液流动性。传统的TPWs由刚性金属（不锈钢316L）和不可降解的保温层（聚乙烯）组成，可导致严重的并发症，如出血、心包填塞和感染。部分金属丝无法移除，会永久留在体内，可能会危及生命，导致心脏骤停和死亡。因此，研制可生物降解、无毒无害的TPWs尤为重要。南方科技大学蒋兴宇教授、国家纳米科学和技术中心刘前教授、中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室张岩教授合作，研制了一种柔软的、可吸收的临时心外膜起搏线（soft and absorbable temporary epicardial pacing wire，saTPW），可有效地纠正兔子模型中异常的心率，如心动过缓和室性早搏。在大鼠模型皮下植入2个月期间，saTPW表现出卓越的电导率、柔韧性、循环稳定性和极少的炎症反应［216］。saTPW通过将电子设备与柔软和可变形的组织连接起来，为监测生理信号和施加电刺激提供了理想的平台，能够纠正兔子模型中的异常心率，具有良好的细胞相容性和血液相容性。与常规TPW相比，saTPW可减少炎症反应，而且可以被人体完全吸收，避免了传统刚性钢丝引起的继发性损伤。未来，它可以与更多其他电子设备结合，在诊断或治疗方面实现更多应用，如健康监测、数据收集和基因传递等。

形成无缝接触并能够在电极‑大脑界面进行光学询问的透明电极，对于神经科学研究具有潜在的重要意义。丝水凝胶由于其优异的生物相容性，可以为透明神经界面提供理想的平台。然而，传统的丝水凝胶太弱，难以与高导电和可拉伸的电子设备集成。浙江大学张韶岷研究员及其合作者报道了一种基于聚（3,4‑乙撑二氧噻吩）∶聚苯乙烯磺酸盐（PEDOT∶PSS）和聚乙二醇化丝蛋白的透明且可拉伸的水凝胶电极［217］。该团队报告了一种由聚乙二醇化丝蛋白（PEGylated silk fibroin，PSF）和PEDOT∶PSS 制成的高度透明、可拉伸且稳定的水凝胶电极。该电极有助于对脆弱脑组织的神经活动进行有效的电学和光学测量。丝蛋白的聚乙二醇化能够与薄膜 PEDOT∶PSS 形成坚固的界面。这种结构使电极透明、可拉伸和电子稳定，具有高导电性和可图案性（unobstructed optical interrogation）。团队将电极应用于大鼠神经血管系统，并表明该电极的透明、低阻抗和适应性与光学技术配合良好，可以对神经血管活动进行时间测量，为神经科学提供了实用工具，并为协调组织‑电极界面铺平了道路。

细胞力学涉及调节细胞的机械传导、迁移、胞质分裂和免疫等基本生物学功能。近期的研究表明，异常的细胞力学与疾病的病变状态或细胞功能的丧失有很强的相关性。因此，细胞力学测定被视为一种有价值的方法来评估疾病状态并提供治疗方案。中国科学院叶方富研究员与赵远锦教授团队合作，利用纳米压印技术研发了一种用于心肌细胞力学展示的各向异性结构色石墨烯薄膜（anisotropic structural color graphene films）［218］。该薄膜下侧呈现微槽结构，促进心肌细胞定向生长；薄膜的上侧是无缺陷的二维光子晶体结构，赋予了其生动的结构色，可响应心肌细胞的收缩功能并直接反馈为结构色的变化。此外，良好的导电性、机械柔韧性、生物相容性以及色彩对比度使该薄膜成为动态心肌细胞展示的绝佳平台。在此基础上，通过将这种各向异性结构色薄膜与微流控芯片相结合，研究团队构建了一种新型心脏芯片，用于实时细胞监测和药物测试。根据特征反射峰位移的测量，实现了不同药物浓度的细胞收缩力的定量分析。该研究提供了一种基于纳米压印的各向异性结构色薄膜用于心肌细胞力学的展示，将微观的力学转化为宏观的结构色变化，为细胞的机械传感开辟一个可视化的平台，具有巨大的应用潜力。

小结


对于高水平研究论文的一般规律，我们在2018-2020年的中国心血管领域主要基础研究回顾中都进行了初步的论述，包括重视转化价值、采用新技术和新材料以及注重学科的交叉等［14,29,219］。2021年，我们希望强调的是科研与临床的紧密结合，我们选用的高水平论文中，一大部分都是从临床样本发现的现象，结合相关先进生物学技术（如组学、成像和材料学等），进而对疾病的机制与临床防治提出新观点和新策略。我国人口基数巨大，相关疾病和临床资源丰富，如何能够从临床中提炼问题，利用最新、最前沿的技术对其解析，将是今后一段时间内重要的科研模式。如何促进基础科研工作者与临床医疗工作者的合作，增进互相了解，建立合作机制，将为临床疾病的发病机制研究与诊断防治探索的提升提供新的增长点和驱动力。

  • 作者： 王怡玫 1    王灿 2    张岩 3   

  • 作者单位： 北京大学图书馆协同服务中心 1    中国医学科学院北京协和医学院 2    北京大学基础医学院心血管研究所 分子心血管学教育部重点实验室 3   

  • 通信作者： 张岩，Email：zhangyan9876@pku.edu.cn

  • 关键词： 心血管疾病；基础研究；高水平论文

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000119

  • 基金项目： 国家自然科学基金（92168114）；科技部国家重点研发计划（2021YFF0501401）；北京协和医学院中央高校基本科研业务费（3332021089）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2022-05-25

  • 录用日期： 2022-06-22

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无







    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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    • 点评 1
      总体来讲，该综述立题新颖，内容详实。研究者团队进行了大量的文献查询、阅读、归类工作，选择了2021年我国心血管基础研究领域的高质量文章共42篇进行综述，并将这些研究的主题归纳为：心脏缺血再灌注损伤，心肌肥厚、心脏重构与心衰，心率失常，血管疾病，新材料和新技术等领域，并分别在每一领域进行了详尽的综述。最后为心血管领域的重要论文的共性进行了总结，即科研应与临床紧密结合，在临床中提炼问题，并运用科学基础研究解答临床问题，为读者们进行科学研究提出了重要的科研模式。
      新疆医科大学第一附属医院 马依彤
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