综述

心外膜脂肪组织：从解剖生理、临床评估到心血管疾病的干预靶点

赵松 张毅

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引用格式： 赵松，张毅. 心外膜脂肪组织：从解剖生理、临床评估到心血管疾病的干预靶点［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2022，5:e1000111(2022‑05‑27). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/289. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000111.

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发布日期： 2022/05/27    浏览量： 3695 次

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心外膜脂肪组织：从解剖生理、临床评估到心血管疾病的干预靶点
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心外膜脂肪组织：从解剖生理、临床评估到心血管疾病的干预靶点
04:57

引言


心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球人类的主要死因之一［1］。据推算，我国CVD现有患病人数为3.3亿，给我国带来了严重的社会和经济负担［2］。心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心肌表面和心外膜内脏层之间的独特的脂肪库［3］。EAT的独特性主要体现在两个方面，一是其独特的解剖结构，EAT和心脏无障碍紧密相连［4］；二是EAT拥有不同于其他内脏脂肪组织和皮下脂肪组织的信号转录系统［5］。自EAT有报道以来，EAT与CVD的相关研究引起了广泛的关注。由于其接近心脏，EAT被认为在CVD的发生和发展中发挥作用，特别是在冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、心房颤动和心力衰竭中。随着一些心血管药物被发现对EAT产生影响，EAT也被认为是CVD的潜在的治疗靶点［6］。

心外膜脂肪组织的解剖特点


EAT指心肌和心外膜内脏层（心包内脏层）之间的脂肪组织（图1），覆盖了心脏表面80%的区域，由冠状动脉的分支供血［7］。EAT在心肌表面分布不均匀，主要位于房室沟和室间沟，分为冠状动脉周围EAT和心肌EAT［8］。EAT主要由脂肪细胞组成，也包含神经细胞、炎症细胞（主要是巨噬细胞和肥大细胞）、基质细胞、内皮细胞和免疫细胞［4］。EAT是一种白色脂肪，但有类似棕色脂肪和米色脂肪的特征［9］。EAT和心肌之间不存在肌筋膜，因此和心肌有相同的微循环，并且这一特点仅在EAT与心肌之间存在，在其他内脏脂肪组织中未曾见到［4］。

心外膜脂肪组织的生理和病理


在正常生理情况下，EAT对心脏有保护作用。EAT能缓冲游离脂肪酸对邻近心肌的损害，保护心脏免受高浓度脂肪酸的伤害［10］。然而，与无代谢综合征的人相比，代谢综合征患者的EAT的脂肪酸结合蛋白‑4分泌明显增加，使游离脂肪酸向心肌细胞内的转运增多［11］。EAT基因转录组中富含编码心脏保护性脂肪因子的基因，具有潜在的抗炎和抗动脉粥样硬化特性［12］。EAT可以释放多种炎症因子，并通过旁分泌的形式作用于心脏及冠状动脉［13］。EAT被认为在缺血或缺氧情况下为心肌提供直接热源，并保护心肌［14］。EAT中控制产热的过程相当复杂，目前其机制还未完全清晰。在新生儿中，EAT具有类似棕色脂肪的特性和功能［14］，随着年龄的增长，EAT的功能从产热转变为储能，并且棕色脂肪样的活动明显减少［14］，表明从棕色脂肪到米色脂肪的转
变是成人EAT的特点［14］。在高血压、肥胖、代谢综合征和糖尿病等炎症参与的代谢性疾病中，EAT成为脂肪发生紊乱的场所之一，此时EAT的棕色脂肪样的活动减少，影像学上表现为EAT的体积增加和（或）密度的改变，并分泌促炎因子对心脏产生不利影响［15］。另一方面，在慢性和长期的缺血状态下，与脂肪细胞褐变和产热激活相关的蛋白质的基因表达在 EAT 中下调，促炎细胞因子的基因表达增加［14］。值得关注的是，EAT可以被诱导恢复其棕色脂肪样功能，并对长期缺血患者的心脏产生有益影响［16］。

心外膜脂肪组织的影像学评估


EAT可以用多种影像学技术进行评估，我们将临床上常用的评估EAT的技术进行了优缺点总结（表1）。心脏超声是比较早期用于评估EAT的检查。EAT的厚度可以通过标准二维超声心动图进行测量。在心脏超声上，EAT指心肌外壁和心包内脏层之间的无回声空间，但当出现炎症或大量EAT时，EAT也可能出现回声密集的空间［17］。使用心脏超声测量EAT的优势主要体现在成本低、易获取和多次重复测量。但心脏超声是一项十分依赖于操作者熟练度的检测手段，对操作者有较高要求，且无法对局部的EAT和EAT的体积进行评估。心脏CT和MRI可以检测心脏超声无法检测到的深部区域的EAT，从而计算EAT的体积和评估EAT密度［18‑19］。由于CT的高分辨率、测量可完全覆盖心脏以及可同时评估冠状动脉，所以CT测量EAT成为当下研究使用最多的方法［20］。CT主要的缺点是不易获取，费用较心脏超声高，且有电离辐射。MRI虽然被认为是脂肪组织成像的“金标准”，但部分图像上EAT与心包脂肪组织分界欠清，相对CT来说检查时间更长、更昂贵、更不易获得且不适用于有金属植入的患者。尽管正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）可以检测EAT炎症活动，但囿于其费用高昂，难以广泛运用［21］。CT脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）已被提出作为血管周围脂肪炎症的标志物［21］，但FAI同样具有CT测量的缺点，且FAI对局部EAT的测量有待进一步的研究。人工智能结合影像组学也是未来评估EAT发展的方向［22‑23］。

心外膜脂肪组织和冠状动脉疾病的关系


CAD的发病受多种因素的影响，其中炎症已被明确在动脉粥样硬化过程中扮演着关键的角色［24］。尽管EAT参与冠状动脉粥样硬化形成的机制很复杂，但炎症是CAD患者EAT的主要特征［25］。在CAD患者中，EAT分泌的脂联素减少，而瘦素水平升高［26‑27］，从而增加炎症和氧化应激，进一步加速动脉粥样硬化［28］。研究表明，无论血浆炎症生物标志物的水平如何，EAT促进炎症的特征均可在CAD患者中观察到［29］。


一、心外膜脂肪组织与冠状动脉钙化
与非糖尿病人群相比，糖尿病患者CT评估的EAT体积较高，并且与冠状动脉钙化评分成正相关［30］。Framingham心脏研究队列中，调整传统的心血管危险因素后，EAT和冠状动脉钙化之间仍有显著的相关性［31］。随后的队列研究再次证实了EAT与冠状动脉钙化的关联［32］。该研究纳入了3 367例（平均年龄53岁，53%为女性）无CAD的人群并随访5年，结果显示EAT与冠状动脉钙化的进展相关，特别是在年龄小于55岁、冠状动脉钙化评分为0~100分和体重指数小于25 kg/m2的人群中［32］。同样，在一项针对可疑CAD患者的研究中发现，EAT与体重指数较低（小于27 kg/m2）的患者的冠状动脉钙化严重程度成正相关，在体重指数较高的患者中无相关性［33］。另一项重度主动脉瓣狭窄患者的研究则显示EAT与冠状动脉钙化的性别差异［34］，该研究发现男性中EAT与高冠状动脉钙化评分独立相关，而在女性中未发现这种相关性［34］。与该研究相反，在573名健康绝经后女性的研究中则发现，女性冠状动脉周围EAT越厚，冠状动脉钙化评分越高［35］。以上研究提示，EAT与冠状动脉钙化之间存在关联，但这种关联可能受到肥胖和性别等因素的影响。


二、心外膜脂肪组织与冠状动脉疾病严重程度
除了冠状动脉钙化，EAT也与冠状动脉狭窄的严重程度独立关联。研究显示，冠状动脉周围EAT的密度随着CT评估的冠状动脉管腔内狭窄严重程度的增加而增加［36］。通过血管内超声成像进一步对冠状动脉内斑块进行评估的研究显示，在CAD患者中，EAT体积越大，斑块的负荷越重［37］。随后，有研究在6~24个月内对EAT通过CT进行两次评估，将517例非肥胖的CAD患者分为EAT增加组、EAT减少组及EAT保持组，中位随访时间4.4年，结果发现EAT增加组具有高风险特征斑块的发生率显著高于EAT减少组和EAT保持组［38］。除了常用于评估的CT之外，另一项纳入32例男性稳定型心绞痛患者的研究则证实了MRI评估EAT也有助于早期非钙化不稳定斑块的识别［39］。另一方面，除了与高危斑块关联，EAT也与CAD病变血管数目及更为严重的CAD相关［40‑41］。


三、心外膜脂肪组织与冠状动脉疾病事件
EAT不仅与冠状动脉钙化及CAD严重程度相关，队列研究中发现评估EAT可独立预测CAD事件的发生。病例对照研究中发现，EAT体积与主要心血管不良事件发生率之间独立相关［42］。一项纳入了4 093名无CVD的参与者（平均年龄59.4岁，53%为女性）平均随访8年的前瞻性队列研究发现，EAT体积每增加2倍，致命或非致命性冠状动脉事件的发生率增加1.5倍［43］。除了EAT的体积改变，FAI评估的EAT的炎症水平也可独立预测不良事件［44］。一项研究纳入了1 872例无先天性心脏病的患者（中位年龄62岁，37%为女性），中位随访72个月，结果发现右冠状动脉近端和左前降支动脉周围FAI都可以独立预测全因死亡和心血管死亡，并在验证队列中得到了一致的结果［44］。

因此，EAT评估有助于评判断脉粥样硬化斑块风险，以及预测主要冠状动脉事件的风险。除此之外，在无明显冠状动脉狭窄的CAD患者中，也有报道EAT与冠状动脉血流储备减少［45］、冠状动脉痉挛［46］和冠状动脉微循环障碍有关［47］。

心外膜脂肪组织和心房颤动的关系


心房颤动会增加心力衰竭、卒中和死亡的风险［48］。肥胖是心房颤动明确的危险因素，减肥和改变生活方式可以降低心房颤动发病的风险［48］。EAT的厚度与体积均与肥胖严重程度相关［49］。在肥胖症患者中，EAT失去其对心脏的保护特性，成为具有促炎特性的组织［15］。但无论体重指数如何，都可观察到EAT炎症水平在心房颤动的患者中升高［50］。推测EAT可以通过释放细胞因子、脂肪因子和改变脂肪细胞的渗透性影响心脏电生理特征和离子电流，从而导致心脏的异常电活动［51］。EAT与心房颤动的发生率、持续性和心房颤动导管消融术后的复发有关联。在Framingham心脏研究队列中，在调整了其他风险因素后，EAT体积每增加一个标准差，心房颤动的发生率增加近40%［52］。慢性和持续性心房颤动患者的EAT厚度和体积比阵发性心房颤动或窦性心律患者大，并且与肥胖、年龄、性别、CAD、糖尿病、血脂异常或高血压无关［53］。有研究使用EAT测量来预测阵发性或持续性心房颤动导管消融后的心房颤动复发，EAT体积较大的患者消融后预后较差，心房颤动复发早［54］。在纳入102例首次进行心房颤动消融术患者的研究中，通过MRI测量的EAT体积独立于体重指数，与心房颤动消融术后的复发有关［55］。结合影像组学的左心房周围EAT体积和影像特征也对预测心房颤动消融术后复发有指导价值［56］。然而，一项采取倾向性评分控制混杂因素的回顾性研究发现，心房颤动消融术后复发的独立预测因子是EAT的密度，而不是EAT的体积［57］。这可能预示着EAT的功能改变与心房颤动的关系更密切。以上研究说明，EAT与心房颤动关系密切，为心房颤动的干预和预防消融术后心房颤动的复发提供了新思路。

心外膜脂肪组织和心力衰竭的关系


心力衰竭是一种复杂的临床常见疾病，主要表现为心脏收缩或舒张功能障碍。心力衰竭患者生活质量较差，死亡风险显著增加［58］。EAT被认为在心力衰竭中有一定作用，特别是在射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中。HFpEF肥胖患者EAT厚度比HFpEF非肥胖患者高出20%，比无心力衰竭的非肥胖人群高50%［59］。EAT厚度的增加可能导致氧消耗增加、氧利用受损以及对脂肪酸氧化的依赖性增加，导致HFpEF患者的心脏供氧能力减弱［59］。但上述研究没有考虑肥胖等混杂因素。进一步的研究显示，尽管体重指数相似，HFpEF和射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid‑range ejection fraction，HFmrEF）患者（射血分数>40%）的总EAT体积和心室EAT体积均显著高于无心力衰竭的患者［60］，该研究说明了EAT独立于体重指数，与HFpEF和HFmrEF相关。然而，EAT可能在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中表现为增加、不变或者减少［61‑62］。最近的一项荟萃分析则发现，EAT与无心力衰竭的患者相比，HFrEF患者的EAT较少，而HFpEF及HFmrEF患者的EAT较多［63］。更重要的是，EAT对HFpEF、HFrEF及HFmrEF患者发生不良事件的影响仍然存在差别。一项纳入了188例HFpEF患者（中位年龄73岁，52%为女性）及205例HFrEF患者（中位年龄55岁，35%为女性）中位随访21个月的研究发现，HFpEF患者EAT的厚度增加（>5 mm）与心力衰竭住院和心血管死亡的复合事件发生率增加显著相关，在HFrEF患者中EAT增加却是保护因素［64］。另一项纳入155例HFmrEF患者（平均年龄72岁，50%为女性），中位随访24个月的研究显示，EAT体积增大预示着预后不良［65］。尽管EAT与不同类型心力衰竭之间的关联存在差异，但最近一项纳入12个研究、1 983例心力衰竭患者的荟萃分析显示，EAT厚度的增加与脑利钠肽和脑利钠肽前体升高有明显关联，测量EAT厚度有可能作为诊断心力衰竭和对心力衰竭进行分层的补充指标［66］。综上所述，EAT可能与HFpEF及HFmrEF的关系更加密切，与HFrEF的关联还存在争议，加之EAT的评估不如脑利钠肽等方便，因此心力衰竭患者EAT评估的临床运用还需要更多研究支持。

心外膜脂肪组织与心血管疾病的治疗


由于EAT与CVD的密切关系，EAT有望成为CVD治疗的靶点之一。目前的治疗手段都不是专门为EAT开发的，但部分药物对EAT有间接的影响，如钠‑葡萄糖协同转运蛋白‑2(sodium‑dependent glucose transporters‑2，SGLT‑2）抑制剂、胰高血糖素样肽‑1受体（glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R）抑制剂和二肽基肽酶‑4（dipeptidyl peptidase‑4，DPP‑4）抑制剂等药物。荟萃分析证实了SGLT‑2抑制剂可减少EAT厚度或体积［67］。GLP‑1R抑制剂和DPP‑4抑制剂也可以减少EAT的厚度和体积［68‑69］。此外，二甲双胍也可以降低EAT的体积［70］。他汀类药物已被证实可以用于治疗CVD，并能减少EAT的体积，但他汀类药物对EAT的影响弱于SGLT‑2抑制剂和GLP‑1R抑制剂［71］。由于EAT在CVD中主要表现为炎症特性，上述药物对EAT的影响可能与这些药物有部分抗炎作用有关。因此，抗炎药物如卡纳基努单抗［72］、甲氨蝶呤［73］和秋水仙碱［74］也可能对EAT有间接影响，但还未见到相关的报道。总的来说，这些药物对EAT的间接影响可能是这些药物使CVD获益的潜在因素，但目前尚未有研究报道减少EAT与CVD结局之间的关系。

小结


EAT与心肌的无障碍接触决定了EAT在CVD中扮演着重要的角色。EAT的生理作用和病理生理改变与CVD的关系是一个重要研究领域。EAT评估结果可以通过心脏超声、CT和MRI等获得，这使得EAT评估具备辅助临床诊疗策略的巨大潜能。随着SGLT‑2抑制剂等药物对EAT影响得到证实，EAT可能是解释这些药物治疗CVD获益的一个潜在因素。但我们也应该注意到，EAT的减少是否可以为CVD带来获益还需要进一步的研究。另外，促使EAT恢复对心脏的生理保护特性也是一个值得研究的方向。

  • 作者： 赵松    张毅   

  • 作者单位： 上海市第十人民医院心内科 同济大学附属第十人民医院   

  • 通信作者： 张毅，Email：yizshcn@gmail.com

  • 关键词： 心包；脂肪组织, 白色；心外膜脂肪组织

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000111

  • 基金项目： 国家自然科学基金（82170388）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2022-04-05

  • 录用日期： 2022-05-12

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无



    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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    • 点评 1
      赵松等对心外膜脂肪组织（EAT）的解剖、生理特点及在与心血管疾病的关系的研究进行了综述。该方面为目前心血管疾病的研究热点，作者进行了系统综述，总结了EAT与心血管疾病和目前流行的COVID-19的相关性，得出了EAT可能是心血管疾病治疗的潜在靶点的结论。该综述结合目前的心血管研究热点，行文流畅，文献检索全面。
      重庆医科大学附属第一医院 罗素新
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