综述

雌激素及其代谢物在肺动脉高压中的研究进展

魏锋 冯华焯 陈旭 王健

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引用格式： 魏锋，冯华焯，陈旭，等. 雌激素及其代谢物在肺动脉高压中的研究进展［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版），2022，5:e1000110(2022‐04‐30). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/ 288. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000110.

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发布日期： 2022/04/30    浏览量： 2734 次

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引言


肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种进行性、预后极差的慢性疾病，特点是肺动脉阻力增加、肺中小动脉血管重构和右心室肥厚，最终导致右心衰竭和死亡［1］。PH 的血流动力学定义为在海平 面 、静 息 状 态 下 ，经 右 心 导 管 术 评 估 的 平 均 肺 动 脉 压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。临床 上 将 PH 分 为 以 下 5 大 类 ：（1）动 脉性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和（或）低氧所致 PH；（4）慢 性 血 栓 栓 塞 性 PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致PH；（5）未明和（或）多因素所致PH。PAH为本文的主要讨论对象。

PH 的临床症状缺乏特异性，以进行性右心功能不全相关症状为主要表现，常为劳累后诱发，表现为呼吸困难、胸闷、胸痛和晕厥。晚期患者静息状态下可有症状发作。随着右心功能不全进行加重可出现踝部、下肢甚至腹部、全身水肿［1］。肺动脉不可逆性重塑是PH的重要病理特征［2］，右心衰竭是 PH患者最主要的死亡原因［3］。当前 PH主要治疗方法是使用扩血管药物，如西地那非和波生坦等靶向药物。尽管靶向药物能够部分地改善患者长期症状和预后［4］，但仍然难以有效地逆转肺动脉和右心的病理改变，PH 仍然严重地影响到了患者的预期寿命和生存质量。因此，深入研究PH发病机制、寻找新的治疗靶点和开发新型PH治疗药物是当前研究者的重要任务。

世界各地注册机构在各型PH的信息显示，该疾病以女性为主，在PAH 中尤为显著［5］。但与此同时，一些队列研究发现，女性在具有更高患病率的同时预后往往较好，其5年生存率、6 min步行距离，以及相关血流动力学指标均优于男性［5］，该现象被称为“雌激素悖论”，提示性激素可能在PH中起到独特的致病或保护作用。我国学者荆志成教授在一项关于雌二醇（estradiol，E2）水平与男性特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH）发病、严重程度和预后的研究中，首次揭示了E2升高可能促进男性PAH的发生发展，为性激素与PAH研究提供了新的关联证据［6］。当前，研究者已提出多种机制来解释性别与PAH发病率、生理和预后差异的关系，包括性激素和受体、代谢产物、免疫调节机制、遗传因素、合并症和社会文化因素，这些因素可能都在 PAH 的发生发展中起着复杂的作用，但具体机制仍然未明［5］。

本文总结了近年来关于雌激素在 PH 领域的研究，将从雌激素在PH的临床研究进展、肺动脉重塑的机制研究、右心适应的机制研究、PH遗传因素及炎症反应等，深入探讨“雌激素悖论”背后隐藏的潜在治疗机制及发展前景。

雌激素及其代谢物对肺动脉高压的促进和保护作用


用“雌激素悖论”最初从临床观察中提出，Ventetuolo 等［7］对 23 例特发性、遗传性或结缔组织病相关男性 PAH 患者以及 67 例与 PAH 无关的健康者进行对比，发现较高的 E2 水平和较低的雌激素 前 体 衍 生 物 脱 氢 表 雄 酮‐硫 酸 盐（dehydroepiandrosterone‐sulfate，DHEA‐S）水平与PAH相关。在男性 PAH 患者中，E2 水平升高与6 min 步行距离缩短相关，而 DHEA‐S 水平升高与右心房压降低和肺动脉阻力降低相关。Wu等［6］在一项前瞻性队列研究中发现，IPAH 患者血浆性激素水平普遍存在异常改变，较高的 E2、E2/睾酮比值、较低的睾酮和孕酮与 PAH的风险增加相关；在男性 IPAH 中，较高的 E2 与较高的死亡率独立相关。Baird等［8］对112例绝经后女性患者的研究中，进一步发现高 E2 和 低 DHEA‐S 水 平 与 特 发 性PAH、结缔组织病与先天性心脏病相关 PAH 的风险和严重程度相关，DHEA‐S 水平降低与血流动力学恶化、右心室扩张和功能障碍增加，与6 min步行距离缩短和功能分级差相关。DHEA‐S 每降低1 μmol/L，死亡风险增加1倍（危险比为2.0，95%置信区间为 1.5~2.7）。这项研究揭示，E2 水平越高， 6 min步行距离越短，功能分级越差。综上所述，大量数据表明，E2可能与PAH发生发展关系密切，而DHEA‐S对PAH具有保护作用，但该作用是否在不同阶段、不同临床症状、不同临床类型的 PAH具有普遍性，仍需要更多研究证据进行深入讨论。

近年来，研究者针对雌激素抑制剂的临床应用进行了探索。在一项对 PAH患者的药物安全性研究中，共有 18 例 PAH 患者按门静脉 PAH 和其他PAH类型被随机分为两组，分别使用雌激素抑制剂阿那曲唑（第三代芳香酶抑制剂，主要作用为抑制雌激素合成）1 mg/d或与之匹配的安慰剂进行 3个月的治疗（比例为 2∶1），结果表明阿那曲唑具有良好的安全性，且患者耐受性良好，显著降低了患者的 E2 水平并且改善了 6 min 步行距离，与安慰剂（6 min步行距离中位数变化为-12 m）相比，阿那曲唑显著增加了6 min步行距离（中位数变化为+26 m)［9］。这项研究提示雌激素抑制剂可能在 PAH临床治疗中具有良好的应用前景，但还需要更多高质量的临床证据支持。

雌激素及其代谢物对肺动脉重塑的促进和保护作用


一、雌激素对肺动脉重塑的促进作用
PAH 的主要病理表现为肺中小动脉内皮层损伤、平滑肌层增厚，引起管腔狭窄，最终导致肺动脉压力升高［3］。White等［10］在对过表达5‐羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT）的转基因小鼠研究中发现，E2 通过上调人肺动脉平滑肌细胞（human pulmonary artery smooth muscle cells，hPASMCs）中的色氨酸羟化酶‐1（tryptophan hydroxylase‐1，TPH1)、5‐羟色胺1B(5‐hydroytryptamine1B，5‐HT1B）受体和 SERT 的表达 来 诱 导 hPASMCs 增 殖 ，促 进 肺 动 脉 重 构 。Dempsie 等［11］ 发 现 钙 结 合 蛋 白 S100A4 / Mts1 (calcium binding protein S100A4/Mts1）过表达可导致小鼠自发 PAH 率显著增高，进一步研究证明了Mts1 的上调可能参与了 E2 诱导的 hPASMCs 的增殖，从而导致肺动脉重塑，增加 PAH 发病的可能性。Austin等［12］发现，雌激素受体能通过直接结合骨形态发生蛋白Ⅱ型受体（bone morphogenetic protein receptor type Ⅱ，BMPRⅡ）的启动子，抑制BMPRⅡ的表达，从而引起肺动脉重构，解释了女性的PAH易感性。Hood等［13］在对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 （nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）被敲除的低氧肺动脉高压 （hypoxic pulmonary arterial hypertension，HPAH）小 鼠 中 发 现 雌 激 素 代 谢 物16α‐羟雌酮（16α‐hydroxy estrone 1，16α‐OHE1）能够有效降低 PAH 时肺动脉重塑程度，降低肺动脉压力，改善小鼠症状，推测 16α‐OHE1 可能通过NOX1来促进PASMC的增殖。这些研究表明，雌激素（尤其是 E2）及其代谢物、受体等均与 PAH 发生发展有关，可能是治疗PAH的潜在靶点。


二、雌激素对肺动脉重塑的保护作用
同时，研究者发现雌激素在部分类型 PAH 中却发挥出保护作用。Lahm 等［14］发现，E2能够显著改善HPAH大鼠的血流动力学指标：增加了心输出量（cardiac output，CO），降低了右心室收缩压（right ventricular systolic pressure，RVSP）、RVSP/CO（肺动脉阻力的替代指标）和右心室质量，同时抑制模型中的肺动脉重塑。其机制可能是通过激活雌激素直接抑制肺动脉细胞内皮细胞增殖。Docherty等［15］研 究 发 现 雌 激 素 代 谢 物 甲 氧 基 雌 二 醇（2‐methoxyestradiol，2ME2）通过抑制hPASMCS中低氧诱导因子‐1α（hypoxia‐inducible factor‐1α,HIF1α）的 表 达 ，改 善 血 管 重 构 。 而 Docherty 等［16］在 对HPAH 的体外研究中发现女性 hPASMCs 中基础HIF1α蛋白表达量均高于男性，而 HIF抑制因子和脯氨酸羟化酶‐2（HIF导致蛋白酶体降解）蛋白水平在女性hPASMCs中均显著低于男性，其机制可能是2ME2 通过减少 HIF1α 的基础蛋白表达，从而达到抑制hPASMCs增殖的目的；在体内实验中进一步验证了2ME2可抑制缺氧大鼠PAH可能与降低HIF1α的蛋白表达相关。Mair 等［17］发现雌激素代谢产物4‐羟基雌二醇（4‐hydroxyestradiol，4‐OHE）降低了健康女性 hPASMCs 的磷酸化 Smad1/5/8 和 DNA 结合蛋白抑制剂的表达，而在男性hPASMCs中上述相关分子表达增加，这一机制的发现与 4‐OHE 使男性hPASMCs增殖作用减弱这一现象相适应。

综上所述，雌激素及不同结构的相关代谢物对肺动脉的双重作用，可能是因为其介导多种不同信号通路所产生的现象。上述研究表明，这些信号通路与 PAH 已知的发病机制（如 BMPRⅡ和 HIFs 信号通路等）具有较明显的重合度，雌激素及其代谢物参与了PAH复杂的病理生理过程。


三、雌激素对肺动脉高压右心重塑具有保护作用肺动脉压力逐渐升高会不断地增加右心后负荷，致使右心重构和右心肥厚，最终导致右心衰竭甚至死亡，因此右心功能是判断 PH 患者预后的重要指标。早期研究发现，在无心血管疾病人群中，女性的右心室射血分数优于男性，但具体机制尚不清楚［18］。近年来，雌激素对右心的保护作用逐渐被揭示，Dubey等［19］发现雌激素代谢物 2‐羟基雌二醇和 2ME2 能够抑制血清诱导的大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原合成，这是通过 ER 非依赖性机制实现的，这提示雌激素代谢物可能对改善右心功能有重 要 意 义 。 Liu 等［20］研 究 发 现 ，SU5416‐缺 氧（SU5416‐hypoxia，SuHx）诱导的PAH小鼠右心室收缩压显著增加，右心室肥大明显，外源性雌激素的治疗可以通过增加射血分数、降低肺小动脉肌化程度，从而保护 SuHx‐PAH 小鼠的右心室功能。Liu等［21‐22］进一步研究发现E2能够阻止SuHx介导的近端肺动脉收缩压升高，并维持了肺动脉的顺应性，从而降低右心室后负荷和延缓右心重构，揭示了雌激素对肺血流动力学的改善作用，这一发现为雌激素通过改善血流动力学的异常而保护右心功能提供了一种可能存在的机械作用机制。Philip等［23］发 现，在对 SuHx‐PAH 大鼠实施卵巢切除术后，其离体灌注肺的远端肺动脉血管扩张率降低50%，而补充外源性E2的SuHx‐PAH大鼠可保留血管扩张性，提示 E2 参与肺动脉的舒缩调节过程，进一步展示了 E2 调节肺动脉力学的复杂机制。Ventetuolo等［24］对2 761名无心血管疾病的成年人进行了一项横断面研究，分别测定男女尿液中细胞色素P4501B1(cytochrome P4501B1，CYP1B1）代谢产物E2 和血睾酮，并评估 10 个候选基因的单核苷酸多态（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与右心室功能指标之间的关系，提出在右心中的性别差异可能由 2 个主要因素决定：（1）女性雌激素代谢的改变；（2）男性睾酮‐雄激素受体的相互作用。因此，雌激素及其代谢物可能对 PAH 相关的右心纤维化、右心室心肌细胞肥大等重塑过程具有重要的保护作用，但性别差异带来的性激素水平差异如何影响这些病理过程的机制仍不清楚，需要更多研究证据揭示其作用机制，以及对其临床应用的安全性和有效性进行评估。

雌激素对肺动脉高压遗传因素的修饰 作用


BMPRⅡ基因突变导致的功能失调是遗传性PAH 的重要发病机制之一。BMPRⅡ基因突变导致BMPRⅡ功能丧失，BMPRⅡ信号减少，最终导致了 hPASMCs 的异常增殖,促使肺动脉重构，增加PAH 的易感性。但有研究也表明，只有 20% 的携带 BMPRⅡ突变的人类会发展为临床 PAH［25］。单 纯 BMPRⅡ突变的动物发生 PAH 时表型外显率也较低。有研究报道，雌激素及其代谢物与 BMPRⅡ信号通路密切相关，且与前述的 2ME2的保护作用不同，16α‐OHE 这一雌激素代谢物促进 PAH 的发生发展［26‐27］。Chen等［28］使用16α‐OHE处理BMPRⅡ突变小鼠后发展为PAH表型 ，微RNA‐29（microRNA‐29，miR‐29）表达升高，但注射 miR‐29抗体治疗后，小鼠在血流动力学、组织学和能量代谢紊乱的标志物方面均有改善，而 16α‐OHE 通过miR‐29 促进 PAH 发生发展的具体机制并未明确。Chen等［29］的进一步研究中发现，对雌性BMPRⅡ小鼠进行雌激素合成抑制可以预防或逆转PAH，并可能通过改善代谢缺陷来改善BMPRⅡ相关性PAH。综上所述，雌激素代谢物 16α‐OHE 可能在遗传性PAH发病过程中起重要修饰作用。

雌激素对肺动脉炎症微环境的保护作用


肺动脉周围炎症反应长期以来被认为是PAH中肺动脉重塑的继发性现象，但随着对 PAH 这种恶疾的深入研究，越来越多的证据揭示炎症反应在PAH 中可能是 PAH 的重要发起者和参与者［3，30］。早期研究发现，雌激素及其前体与代谢物在体内复杂的代谢过程，使其在不同阶段和环境可能具有截然不同的抗炎或促炎功能［31］。雌激素及其代谢物与前体早期被发现可以减轻肺部炎症［32‐33］。Tofovic 等［34‐35］在野百合碱（monocrotaline，MCT）以及博来霉素诱导的 PAH 大鼠中发现，2ME2可以改善肺中巨噬细胞浸润程度，从而改善 PAH 中肺动脉周围的炎症反应。调节性 T 细胞（regulatory Tcell，Tregs）在 PAH 中 发 挥 重 要 作 用［32, 36］ ，Tamosiuniene 等［37］使用缺乏 Tregs 的雄性和雌性裸鼠进行研究时，发现在SuHx和慢性低氧模型中，雌性大鼠的肺部炎症浸润加重，右心室纤维化加重，但 是 经 过 免 疫 重 建 后 ，可 以 通 过 环 氧 合 酶‐2 （cyclooxygenase‐2，COX‐2）、前 列 环 素 合 成 酶（cyclooxygenase 2，PTGIS）、程 序 性 死 亡 配 体‐1 （programmed death ligand‐1，PDL‐1）和血红素加氧酶‐1（heme oxygenase‐1，HO‐1）预防和保护 PAH，这提示雌性比雄性更加依赖Tregs的正常功能来阻止PAH 的发生发展，提示雌激素可能通过 Tregs 为肺动脉提供保护作用。

小结


大量研究表明，雌激素及其前体和代谢物对PAH的病理改变，即PAH相关的肺动脉重塑、右心功能改变及肺动脉周围炎症反应等产生特异性作用。动物和细胞水平的研究均发现雌激素及其代谢物相关的抑制剂可以抑制肺动脉重塑、改善右心功能、减轻肺动脉周围炎症反应，展现了 PAH治疗的潜力。近年来，有少量临床研究证明了雌激素相关药物的临床安全性和有效性，但当前研究结果仍存在较大局限性，无法做到从全局角度去解释“雌激素悖论”，仍需要更高质量的研究和临床证据支撑。由于雌激素及代谢物作为人体内源性激素，获取和合成技术较成熟，经济成本较低，仍有望成为PAH治疗的新型有效药物，解决靶向药物成本昂贵和获取困难的问题，为广大PAH患者带来福音。

  • 作者： 魏锋    冯华焯    陈旭    王健   

  • 作者单位： 国家呼吸医学中心 广州医科大学附属第一医院   

  • 通信作者： 王健，Email：jiw037@ucsd.edu

  • 关键词：

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2022.1000110

  • 基金项目： 国家自然科学基金面上项目 （81970057）；国家自然科学基金重点国际合作项目（82120108001）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2022-03-18

  • 录用日期： 2022-04-27

  • 本文编辑： 常青云，史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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