综述

生物标志物在急性冠状动脉综合征临床诊疗中的应用

周伽 赵佳 李春洁

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引用格式： 周伽，赵佳，李春洁 . 生物标志物在急性冠状动脉综合征临床诊疗中的应用 [J/OL]. 中华心血管病杂志（网络版），2021，4:e1000100(2021-12-31). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/276. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000100.

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发布日期： 2021/12/31    浏览量： 3762 次

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生物标志物在急性冠状动脉综合征临床诊疗中的应用
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生物标志物在急性冠状动脉综合征临床诊疗中的应用
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引言


随着中国社会经济的发展，国民生活方式发生重大改变，人口老龄化及城镇化进程加速，心血管疾病已成为威胁我国居民生命和健康的重大公共卫生问题。据统计，心血管疾病导致的死亡人数每年达 400 万，占总死亡人数的 40% 以上，也是致残和寿命损失的重要原因 [1]。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是心血管疾病中临床进展最快且致死、致残率最高的一种严重疾病，是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，血小板凝聚继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。根据心电图有无 ST 段抬高，ACS 通常分为 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非 ST 段抬高型 ACS（non-ST-segment elevation ACS，NSTEACS），后者是由非 ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）组成 [2-4]。鉴于 ACS 日渐升高的发病率、致死和致残率以及随之而来的沉重疾病负担和经济负担，针对 ACS 早期诊断、精确评估和有效治疗具有重大的临床意义和社会效益。

随着检验技术的飞速发展及相关循证医学证据的积累，目前关于 ACS 的临床指南均把生物标志物作为评估 ACS 患者的重要指标 [2-4]。以心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）为核心的生物标志物，不仅能用于 ACS 的快速诊断和鉴别诊断，也能在危险分层、预后判断与治疗决策中起到关键性的作用。另外，新型的生物标志物，包括心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）、心脏肌球蛋白结合蛋白 C（cardiac myosin binding protein C，cMyo-C）、脂蛋白磷酯酶 A2（lipoprotein phospholipase A2，Lp-PLA2）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、生长分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）和肽素（copeptin）等从不同角度反映了心肌缺血损伤和（或）冠状动脉粥样硬化斑块不稳定性等病理生理学特征，在 ACS 的诊断和预后评估中可能发挥独特的作用。

本文旨在回顾近年来生物标志物用于ACS临床诊疗的相关研究，总结和分析目前的循证医学证据，以期对未来基于生物标志物的 ACS患者诊疗体系构建带来新的思路及方向。

急性冠状动脉综合征的诊断


一、心肌肌钙蛋白
1. 生物标志物特性：cTn 是一种特异性表达在心肌细胞的结构蛋白复合物，包含 cTnI、cTnT和 cTnC 3 个亚基。当心肌细胞坏死、凋亡、更新、细胞膜通透性改变以及膜泡形成时，肌钙蛋白被释放入血，并能够被高敏感度方法检测到。cTn对心肌损伤具有很高的敏感度和特异度，目前是ACS 诊断的首选生物标志物 [3]。近几年，cTn 检测技术经历了突飞猛进的发展，高敏感度肌钙蛋白（high-sensitivity cTn，hs-cTn）的应用，也为ACS 的快速诊疗临床路径带来了革新 [2-4]。基于hs-cTn 连续测定的临床路径包括 0 h/1 h、0 h/2 h和 0 h/3 h 3 种：患者在就诊时完成首次 hs-cTn 检测，结合检测结果及症状发作时间决定是否在 1 h、2 h 或 3 h 后进行第 2 次 hs-cTn 检测，从而根据连续的 hs-cTn 检测对患者进行快速的诊断及排除诊断。

2. 基于 hs-cTn 连续测定的 0 h/1 h 临床快速路径：大量证据支持将基于 hs-cTn 连续测定的快速路径应用于 ACS 的临床诊疗 [4-7]，其中 0 h/1 h 路径或 0 h/2 h 路径被列为Ⅰ级 a 类推荐 [4]。相对于其他快速路径，0 h/1 h 路径在保证诊断敏感度和准确性的前提下，大大提升了诊断效率，缩短了患者在急诊的停留时间，减少了后续不必要的住院和诊疗 [8-11]。但 0 h/1 h 路径既需要具有足够诊断准确性的 hs-cTn 测定方法，也离不开与之配套的完整快速的诊疗平台，且不同节点的界值均有方法学特异度 [4]。因此，在临床应用基于 hs-cTn的 0 h/1 h 路径应当更为谨慎，需要从安全性、可行性和有效性等多方面进行考量。

3. 其他临床路径：相较于对检验方法学要求严格的 0 h/1 h 路径，作为备选的 0 h/3 h 路径具有更强的临床可行性 [4]。首先，与 0 h/1 h 路径相比，0 h/3 h 路径牺牲了一部分有效性，但安全性得到了有力保障，0 h/1 h 路径的阴性预测值近乎100%，而 0 h/3 h 路径也保持在 96% 以上，但快速排除比例有所下降 [12-14]。另外，基于 hs-cTn 建立的 High-STEACS 路径在多项研究中表现出优于0 h/3 h 路径并接近 0 h/1 h 路径的诊断性能 [15-17]。另外，如不能保证 hs-cTn 的测定，将普通敏感度的 cTn 测定与风险评分相结合组成临床决策路径，也受到近期胸痛诊疗指南的推荐 [7, 18]。如将 HEART 评分与 0 h/3 h 普通敏感度 cTn 连续测定联合，其对急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和 30 d 内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的预测敏感度达 100%[19]。


二、脂肪酸结合蛋白
1. 生物标志物特性：脂肪酸结合蛋白广泛存在于各种组织细胞胞质内，其中 H-FABP 是心肌细胞中富含的一种小分子可溶性胞浆蛋白质，具有较强的心肌组织特异性，在 AMI 早期，H-FABP可迅速释放到胞质中，心肌缺血性损伤后 0.5~3 h，H-FABP 即可在血液中被检测到，6~8 h 达到峰值，在 24~30 h 内恢复正常 [20]。H-FABP 在心肌细胞中含量最丰富，但在大脑、肾脏和骨骼组织中也有少量，在急性缺血性卒中和高强度运动时，它的水平亦会增加 [21]。

2. 临床应用：一项研究 [22] 评估了 H-FABP 是否能在hs-cTn基础上进一步正确识别低风险患者。该研究通过探索 H-FABP、hs-cTn 和心电图的最佳组合，希望达到最大化识别低风险患者的同时保持诊断敏感度的目标。研究发现，以 3.0 μg/L作为 H-FABP 的诊断阈值与 hs-cTn 和心电图进行组合，可达到 98% 的诊断敏感度，而 MACE 发生率不足 1%，达到目前临床指南能接受的程度 [22]。但是，近期两项荟萃分析 [23-24] 分别纳入了 22 项研究共计 6 602 例患者和 8 项研究共计 3 395 例患者，表明 H-FABP 相对于 hs-cTn 的诊断准确性增加并不显著，其临床意义尚存争议，在实践中进一步应用推广仍需更多高质量证据支持。


三、心肌肌球蛋白结合蛋白 C
1. 生物标志物特性：cMyo-C 在心脏中特异性表达，是心肌细胞粗肌丝结构的主要组成部分，具有很高的心肌特异性。更重要的是，心肌损伤的情况下 cMyo-C 在血液中开始升高的时间比 cTn更早，速度和早期幅度比 cTn 更大 [25]。

2. 临床应用：一项研究纳入了 High-STEACS队列中 174 例在症状发作 3 h 以内就诊的患者，回顾性地分析了患者基线、3 h 和 6~12 h 的cMyo-C 以及 hs-cTn 水平。该研究发现 AMI 患者基线 cMyo-C 与 hs-cTn 比值明显高于患者晚期水平，也明显高于对照组患者的同期水平 [26]。另一项回顾性研究从 APACE 注册队列中纳入了1 954 例疑似 AMI 的 患 者，cMyo-C 的受试者操作特性曲线下面积（area under the receiver-operating characteristic curve，AUC）优于普通敏感度的 cTn。将 cMyo-C 分别与 hs-cTnT 或普通敏感度的 cTn 联合使用，AUC 均有明显提升（cMyo-C与 hs-cTnT 的 AUC 为0.927~0.931，P<0.000 1；cMyo-C 与普通敏感度 cTn 的 AUC 为 0.909~0.926， P=0.003）。这提示我们 cMyo-C 与 cTn 联合应用，可能提升 AMI 的诊断效率，尤其是症状发作早期的患者，但其实际诊断价值仍需更多循证医学证据支持 [27]。

急性冠状动脉综合征的预后评估


一、酯蛋白磷酯酶 A2
1. 生物标志物特性：Lp-PLA2 是由动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞等分泌，在人体中，超过80% 的 Lp-PLA2 与低密度脂蛋白颗粒结合，并被发现在易损和破裂斑块的巨噬细胞附近大量聚集。Lp-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂，生成脂类促炎物质，进而参与内皮细胞死亡，内皮功能异常，刺激黏附因子和细胞因子的产生等多种生物学效应。因此，Lp-PLA2 在动脉粥样硬化斑块的形成中发挥了关键作用 [28]。

2. 临床应用：一项研究利用血管内超声观察ACS 患者介入术后非罪犯病变斑块的自然演变[29]。该项腔内影像学研究发现，与基线时相比，6 个月时非罪犯病变的斑块体积缩减与 Lp-PLA2 水平的降低直接相关。这提示我们可以通过测定 Lp-PLA2水平来评估ACS患者的斑块负荷及稳定性，进而对后期的 MACE 等临床结局进行预测。但Circulation 发表的一项研究发现基线的 Lp-PLA2 水平与 16 个月内的临床结局并没有显著的关系 [30]，因此，Lp-PLA2 水平与心血管时间的因果关系需要更进一步的研究证明。


二、髓过氧化物酶
1. 生物标志物特性：MPO 由多形核白细胞、中性粒细胞和单核细胞产生，常在炎症条件下释放，能激活基质金属蛋白酶，诱导低密度脂蛋白的氧化修饰，被认为是促进动脉粥样硬化形成的关键因子，与心血管疾病风险密切相关 [31]。

2. 临床应用：一项在 1 090 例 ACS 患者完成的研究中发现，MPO 水平虽然与 cTn、C 反应蛋白和心电图 ST 段改变等传统风险预测因子不直接关联，但高水平的 MPO 患者发生 MACE 的风险是低水平患者的 2.25 倍，在低 cTn 水平的患者中 MPO 能有效地对患者进行更进一步的风险分层 [32]。更具临床意义的是，有研究证明在胸痛症状发作 16 h 内 MPO 的水平变化具有较强的诊断和预后价值，并且能够避免一部分单独使用 cTn时的漏诊 [33]。因此 MPO 可作为 cTn 的有力补充，在 ACS 患者的诊断和风险分层中起到重要作用。


三、生长分化因子 -15
1. 生物标志物特性：GDF-15 以前被称为巨噬细胞抑制因子 1，是细胞因子超家族转化生长因子-β 的成员，由活化的巨噬细胞表达，与组织缺血及细胞氧化应激相关 [34]。

2. 临床应用：FRISC-Ⅱ研究 [35] 中发现，在随机分组的 NSTEMI 患者中，GDF-15 可有效预测药物治疗组的死亡或复发 AMI，但未表现出对有创介入组患者的预测能力，这表明 GDF-15 可对ACS 患者的自然临床进程进行评估，更重要的是GDF-15 可辅助 ACS，尤其是 NSTEACS 患者早期诊疗策略的制定，而这类患者的早期诊疗策略的选择对改善患者的临床预后至关重要。然而，GDF-15 对 ACS 的特异度并不强，在泌尿系统及消化系统等多种恶性肿瘤中均有升高。


四、肽素
1. 生物标志物特性：copeptin 是精氨酸加压素原 C 末端的一部分，它和精氨酸加压素、神经垂体素运载蛋白Ⅱ共同组成前精氨酸加压素原，被认为是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺激活的新标志，并且其较为稳定，在血浆中的半衰期为数天，而精氨酸加压素的半衰期为 5~20 min。因此 copeptin可替代精氨酸加压素作为预测心血管疾病预后的可靠生物标志物 [36]。

2. 临床应用：有研究发现，相对于 copeptin水平在最低四分位数部分的患者，copeptin 水平在最高四分位数的患者心血管疾病的死亡风险增加 70%，并且在糖尿病和非糖尿病患者中均可预测患者的冠状动脉粥样硬化性心脏病进展。亦有研究发现心肌梗死患者的copeptin水平显著升高，但升高的 copeptin 并非来自心脏。因此，copeptin在 ACS 诊断及预后评估中的临床应用，尤其是其特异度仍需进一步研究。

小结


综上所述，生物标志物的合理应用，可以为ACS 患者的临床诊疗提供更客观的依据，有利于提高诊断评估的准确性，避免漏诊和误诊，在改善危险分层及预后判断能力的同时可减少不必要的过度检查，缩短医疗机构内停留时间，减少医疗资源的浪费。但是，现有循证医学证据表明，大部分情况下 cTn 仍然是 ACS 患者诊治体系的基石，其余生物标志物或是存在固有缺陷，或是缺乏更进一步的高质量证据，或是仅与 cTn 联用，针对 cTn 在心肌损伤早期的局限性提供补充性的评估信息。因此，针对 ACS 患者，不能简单地对每一位患者都同时测定多种生物标志物，应根据医疗机构的客观条件、疾病的发生发展阶段以及患者的自身临床特点，结合每种标志物的生物学特点及临床证据，灵活地进行有针对性的联合应用，并酌情进行进一步临床综合评估及影像学等其他检查。

  • 作者： 周伽    赵佳    李春洁   

  • 作者单位： 天津市胸科医院急诊科   

  • 通信作者： 李春洁，Email: zhoujiasirius@126. com

  • 关键词： 生物标记；急性冠状动脉综合征；诊断, 鉴别

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000100

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2021-11-01

  • 录用日期： 2021-12-07

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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      参考文章较全面，文章逻辑性较强，主题有较大的临床指导意义。
      河北医科大学第二医院 李拥军
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