综述

冠状动脉慢血流的研究进展

赵健 梁春

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引用格式： 赵健，梁春 . 冠状动脉慢血流的研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志（网络版），2021，4:e1000095(2021-12-03).http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/271.DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000095.

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发布日期： 2021/12/03    浏览量： 4546 次

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冠状动脉慢血流的研究进展
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冠状动脉慢血流的研究进展
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引言


冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）的概念由 Tambe 等[1]于 1972 年首次提出，描述了在冠状动脉造影过程中血管管腔无明显阻塞但造影剂充填延迟和血流减慢的一种现象，可累及单支或多支血管。CSF 在冠状动脉造影中的检出率为 1%~7%，患者多表现为胸痛、胸闷等疑似冠状动脉粥样硬化性心脏病症状 [2]。由于患者冠状动脉无明显狭窄，过去认为 CSF 是一种良性病变，但近些年的观察性研究显示，CSF 与患者的不良预后显著相关，甚至会导致心肌梗死、猝死和其他心血管不良事件 [3-4]。因此，临床上 CSF 得到了越来越多的重视，在其病理机制、诊断和治疗等多个方面也不断有新的进展，为此，本文对该领域的最新研究进行综述，以期为临床诊疗提供参考。

冠状动脉慢血流的临床特征


已有多个观察性研究通过比较 CSF 患者和冠状动脉血流正常者间的临床资料差异，确定了 CSF 人群的部分共性特征。多数研究报道 CSF 多见于男性、吸烟以及体重指数高的患者。Yilmaz 等 [5] 的研究结果显示，在疑诊冠状动脉粥样硬化性心脏病行冠状动脉造影检查的患者中，CSF 人群相比冠状动脉血流速度正常人群的代谢综合征发生率更高，表现为高血糖、高血脂和超重。一项最新纳入 124 例样本的横断面研究报道 CSF 患者多是男性、有吸烟和高血压病史，此外患者实验室检查指标有血脂、平均血小板体积等指标升高，心脏超声则表现为舒张功能的轻度减退和整体纵向应变的减小 [6]，这也与 Huang等 [7] 的研究结果相一致。队列研究显示，约 2/3 的 CSF 患者表现为急性冠状动脉综合征，不稳定型心绞痛与心肌梗死的比例为 9:1[8-9]。其典型表现为反复发作的胸痛，主要发生在休息时，并伴有心电图改变。大多数 CSF 患者在主要心血管事件方面预后良好，但持续性胸痛发作引起的不适可显著损害其生活质量。此外，多个病例报道指出 CSF的临床表现也包括恶性心律失常和猝死 [10-11]。

冠状动脉慢血流的诊断和评价


CSF 最初是在冠状动脉造影过程中通过视觉观察来判断，应用心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级来半定量评价冠状动脉血流速度，它反映了造影剂充填冠状动脉血管分支的速度和完整性，TIMI 血流分级小于 3 级可诊断为 CSF。尽管 TIMI 血流分级可粗略比较血流速度，但视觉评估的主观性限制了其临床应用。后来引入了校正 TIMI 帧数法（corrected TIMI frame count，cTFC）作为冠状动脉血流的客观定量指标，它表示造影剂首次到达远端冠状动脉所需的帧数。由于左前降支（left anterior descending branch，LAD）较左回旋支（left circumflex branch，LCx） 和 右 冠 状 动 脉（rightcoronary artery，RCA）长，因此将其 TIMI 帧数除以 1.70 得到 cTFC 值 [12]。一般将 cTFC>27 帧定义为 CSF，cTFC 有利于标准化评价具体血流速度，已作为诊断 CSF 的主要指标。

然而，冠状动脉造影是一种有创检查，难以用于临床随访和动态评价。经胸多普勒超声心动图（transthoracic Doppler echocardiography，TTDE）的最新进展使无创显示冠状动脉 LAD 的血流速度成为可能，TTDE 可作为 CSF 治疗效果监测和长期随访的有效工具 [13]。但是 TTDE 对操作者的要求较高，稳定性容易受影响，且仅能评价LAD，因此其在 CSF 诊断中的应用还有待进一步的评价。

近 些年， 生 物 标 志 物 研 究 已 筛 选 到 部 分对 CSF 有诊断价值的指标，比如嗜酸性阳离子蛋白诊断 CSF 的敏感度和特异度分别为 73.3% 和 66.7%[14]。其他的血清标志物包括细胞游离DNA[15]、 脂蛋白相关磷脂酶 A2[16]、微小 RNA（microRNA，miR）-22[17]、 miR-126[18]、 miR-155[19]、 同型半胱氨酸 [20-21] 、Salusin-β[22] 、adropin[23] 、endocan[24] 、碱性磷酸酶 [25] 及血栓调节蛋白 [26] 等，但这些生物标志物独立诊断的价值有限，未来联合多个指标可能提高其诊断的准确性。此外，应用极速脉搏波技术检测颈动脉弹性则是可以用来评价 CSF 患者的微循环障碍状态 [27]，也为无创评估 CSF 患者微循环情况提供了一种方法。

冠状动脉慢血流形成的病理机制


越来越多的证据表明，内皮细胞在调节血管张力、血小板活性、白细胞黏附、血管平滑肌增生中起着不可或缺的作用，并与动脉粥样硬化的发展密切相关。据报道，CSF 患者肱动脉内皮依赖性血流介导扩张（flow mediated dilation，FMD） 减小 [28]，提示内皮功能障碍与 CSF 的病因有关 [29]。值得注意的是，最近的研究结果表明，CSF 患者的血浆基线和峰值内皮素 -1 浓度升高，而血浆一氧化氮浓度降低。Li 等 [30] 进一步发现 CSF 患者存在内皮祖细胞数量减少。此外，CSF 患者血浆同型半胱氨酸和不对称二甲基精氨酸（一种一氧化氮合酶抑制剂）水平升高 [31]，而这两种物质对内皮功能都有不利影响。Amirzadegan 等 [32] 发现CSF 组患者相比对照组微量白蛋白尿的发生率显著升高，而微量白蛋白尿与血管内皮功能障碍紧密相关，提示内皮功能障碍是 CSF 的致病因素之一。Kanar 等 [33] 应用光学相干断层成像发现 CSF患者的凹下脉络膜和视盘周围视网膜神经纤维层厚度变薄，提示 CSF 患者存在广泛的内皮功能障碍和微血管阻力增加。

二、冠状动脉微血管功能障碍
冠状动脉系统不仅有心外膜大血管，还包括大量的 <400 μm 的微血管，它们起到调节心肌血流的作用。自从 CSF 首次被提出以来，微血管功能障碍一直是 CSF 发病机制中的一个重要因素。Mangieri 等 [34] 在 CSF 患者心内膜肌活检中发现微血管壁增厚、管腔减小、线粒体异常、糖原含量减少等微血管病变的直接证据。Beltrame 等 [35]指出，CSF 与静息状态下冠状动脉微血管张力慢性升高有关，其特征是冠状动脉窦血氧饱和度低以及对内皮刺激（如冷加压或乙酰胆碱试验）反应减弱。殷培明等 [36] 发现 CSF 患者冠状动脉微血管阻力指数（index of microvascular resistance，IMR）与 TIMI 血流帧数成显著正相关（r =0.766， P=0.019），证实了 CSF 与冠状动脉微循环障碍间的紧密关系。Zhang 等 [37] 应用不同方法研究了CSF 患者的甲襞微血管，均发现微血管内径显著扩张，这可能是对血流减慢的代偿性反应。本课题组对 CSF 患者的皮肤微循环功能进行检测，并与冠状动脉血流速度正常的对照组进行比较分析，显示 CSF 患者的皮肤微血管功能减退，且微血管功能与平均 TIMI 帧数成显著负相关 [38]。综合这些研究结果，可看出 CSF 患者的微血管结构和功能都存在异常，微血管结构的变化和对调节血流起到关键作用的舒张反应减弱可能是 CSF 发病的重要病因。

三、亚临床的动脉粥样硬化
Pekdemir等[39-40]利用血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）技术和流速测量证实 CSF 患者有弥漫性内膜增厚、冠状动脉壁广泛钙化和非阻塞性粥样硬化改变。Akkaya 和 Güntürk[41] 以及Dong 等 [42] 的研究则指出，CSF 患者的颈动脉等大血管硬度增加，提示早期动脉粥样硬化在 CSF的病因中扮演一定角色。

四、炎症
炎症是多种心血管疾病的危险因素，在 CSF中也观察到了炎症反应。CSF 患者血浆可溶性黏附分子和炎症指标水平显著升高，包括 C 反应蛋白和白细胞介素 -6[43]、血小板 / 淋巴细胞比值 [44]、中性粒细胞 / 淋巴细胞比值 [45]、基质金属蛋白酶 9 （matrix metallopro-teinase-9，MMP-9）和可溶性CD40 配体（soluble CD40 ligand，sCD40L）[46] 等。但这些研究仅是对患者的血清进行检测，未能提供炎症激活的直接证据，且炎症标志物的升高是CSF 的原发还是继发性改变尚不清楚。炎症机制在 CSF 中的具体作用还未见相关报道，未来还需进一步的研究。

冠状动脉慢血流治疗


迄今为止，还没有经大规模随机对照试验证实可有效治疗 CSF 的药物，目前的相关证据主要来自一些具有异质性的小型研究。CSF 患者以反复心绞痛发作为特征，导致生活质量的严重降低。传统的用来改善心肌缺血症状的硝酸酯类药物只能扩张直径 >200 μm 的动脉，对于 < 200 μm 的动脉功能性阻塞则效果甚微，另一种扩张冠状动脉药物潘生丁则被证实可有效缓解患者症状 [47]。钙离子拮抗剂可能对 CSF 有一定治疗作用，口服地尔硫卓可改善血流速度和缓解心绞痛 [48]，冠状动脉内注射尼卡地平可部分逆转慢血流现象[49]。多种其他药物也在 CSF 人群中显示出治疗价值。他汀类药物似乎对 CSF 患者有益，部分原因可能是其抗炎特性和对内皮祖细胞的激活 [50-51]。奈比洛尔作为一氧化氮供体和具有内皮依赖性血管舒张作用的β受体阻滞剂已被证明能改善患者症状，缩短 QT 间期，提高生活质量 [52-53]。替米沙坦能改善 CSF 患者的内皮功能障碍，减少冠状动脉微血管张力和增加血流灌注 [54]。尼可地尔是近几年研究较多的可改善微血管性心绞痛的药物，兼具开放钾离子通道和类硝酸酯的血管扩张作用，临床研究显示尼可地尔对 CSF 同样具有治疗效果。Sani 等 [55] 通过随机对照试验比较了口服尼可地尔或硝酸甘油对 CSF 患者心绞痛症状的影响，发现尼可地尔可显著减少 CSF 患者心绞痛的发作频率和降低疼痛程度。Sadamatsu 等 [56] 比较了 CSF患者冠状动脉内注射尼可地尔或硝酸异山梨酯后冠状动脉血流速度的变化，冠状动脉造影显示尼可地尔相比硝酸异山梨酯可显著加快血流速度，表现为 TIMI 帧数的降低。中药对 CSF 也有一定治疗作用，本课题组前期动物研究发现，麝香通心滴丸可通过上调组织硫化氢水平显著改善微血管功能障碍 [57]。宁波第一医院开展的临床小样本随机对照研究发现舌下含服麝香通心滴丸可即时加快 CSF 患者的冠状动脉血流速度 [58-59]。由海军军医大学第二附属医院牵头的麝香通心滴丸改善CSF 的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究（注册号 ChiCTR-IPR-16008950）也已完成患者的入组， 中期分析已显示良好的治疗效果，本研究还会对患者进行较长时间的随访，以明确麝香通心滴丸对 CSF 的远期疗效和预后的影响。运动康复对 CSF 的症状改善有积极意义，已有研究指出科学专业的心脏康复运动能明显改善 CSF 现象，加快冠状动脉血流速度 [60]。

小结


综上所述，CSF 并不罕见，且可严重影响患者预后，主要依靠校正 TIMI 帧数法诊断，其发病机制可能与冠状动脉微循环障碍和内皮功能紊乱等相关，目前尚无经广泛临床证据证实的有效药物，未来需要更多的大型随机对照研究来确定CSF 的有效治疗模式。

  • 作者： 赵健    梁春   

  • 作者单位： 海军军医大学第二附属医院心血管内科   

  • 通信作者： 梁春，Email:chunliangliang1985@ 163.com

  • 关键词： 血流速度；冠状动脉疾病；慢血流

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000095

  • 基金项目： 国家自然科学基金（82104588）； 长征医院人才建设三年行动计划——“金字塔人才工程”优秀青年医师项目（YQ662）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2021-09-17

  • 录用日期： 2021-11-25

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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    • 点评 1
      冠状动脉血流缓慢slowflow现象已经早被注意，其评价方法，临床意义，预后转归也都很清楚，近年的一些进展集中在方法学评价及其相互关系上，以及一些生物标记物与其关系及新的药物干预上。该综述从诊断方法，临床意义，治疗措施上进行了较为系统的综述。
      上海胸科医院 何奔
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