综述

丹参来源单体药物治疗肺动脉高压的研究进展

冯华焯 陈豫钦 王健

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引用格式： 冯华焯，陈豫钦，王健 . 丹参来源单体药物治疗肺动脉高压的研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志（网络版），2021，4:e1000091(2021-11-11). http:// www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/267. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000091.

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发布日期： 2021/11/11    浏览量： 3251 次

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丹参来源单体药物治疗肺动脉高压的研究进展
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丹参来源单体药物治疗肺动脉高压的研究进展
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引言


肺动脉高压是指由多种病因或机制导致的肺血管功能和结构改变，引起肺动脉压力升高和肺血管阻力增加的恶性血管疾病，最终可发展成右心衰竭，甚至死亡 [1]。肺动脉高压患病率和发病率高，虽然目前已有多种靶向药物应用于临床治疗，但是患者的长期预后仍没有明显改善，5 年生存率仅为 57%[2]。同时靶向药物治疗费用昂贵，限制了其临床应用 ，亟需研发疗效好、经济负担小的新型药物。中药是我国新药研究的优势，已有大量中药来源的单体药物应用于不同疾病临床治疗的研发先例。近年来，我国研究者发现丹参（Salvia miltiorrhiza）来源的单体药物在肺动脉高压治疗中具有良好的应用前景。本文将结合既往临床研究与基础研究，系统综述丹参来源单体药物在肺动脉高压治疗中的研究进展。

丹参的活性成分及理化性质


丹参又称作红丹、赤参，是唇形科鼠尾草属植物，其根为一种中药。丹参是中医活血化瘀药物之一，有活血通经、除烦清心和凉血消肿等功效，常用于改善和促进血液循环。丹参提取物成分复杂，目前已分离和鉴定出约 50 种亲水性化合物和约 80 种亲脂性化合物。亲水成分包括丹参多酚酸盐、丹酚酸、丹参素、原儿茶醛及岩胆酸等，其生物作用主要是抗凝和抗炎等。亲脂成分包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹参醇 B 和杉酚等，这些成分具有抗炎、抗菌、抗肿瘤和抗氧化作用 [3]。

1. 脂溶性活性物质：亲脂性二萜类化合物是丹参的主要活性成分之一，包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA 和丹参醇 A 等成分，其中丹参酮Ⅱ A已被制成单体药物应用于多种临床疾病研究。丹参酮Ⅱ A 属于邻醌型的丹参酮类二萜，是丹参提取物活性最突出的脂溶性成分，具有保护血管内皮、改善微循环、抗炎、抗感染、抗纤维化及保护神经系统等广泛作用 [4]。丹参酮ⅡA 磺酸钠注射液（sodium Tanshinone ⅡA sulfonate，STS）是丹参酮ⅡA 的主要药制品，已广泛应用于心脑血管疾病、癌症、糖尿病、肝病和关节炎等研究中 [5]。

2. 水溶性活性物质：亲水性化合物的治疗作用逐渐被认识，丹参多酚酸盐、丹酚酸、丹参乙酸镁和丹参素等成分是主要活性物质 [3]。丹参多酚酸盐是丹参发挥活血化瘀的主要功能成分之一，临床上应用于心绞痛、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管疾病。丹参乙镁酸（magnesium lithospermate B，MLB）在抗炎、抗氧化、治疗肾脏疾病、调节骨形成、调节微血管功能等方面体现出巨大的应用潜力 [6-9]。丹酚酸 A（salvianolic acid A ，SAA）和丹酚酸 B（salvianolic acid B，SAB）在治疗糖尿病相关神经炎、肾脏疾病、骨关节炎等方面具有前景 [10-13]。

丹参来源的单体药物对肺动脉高压临床治疗研究进展


一、丹参酮ⅡA
近年来，丹参酮ⅡA 开始应用于治疗肺动脉高压的临床研究，针对多种临床分型的肺动脉高压患者均取得较好的疗效。Wang 等 [14] 将 5 例重症肺动脉高压患者纳入研究，接受西地那非（20 mg， 3 次 /d）治疗 3 个月以上但效果不佳。予以 STS（诺信康，每日 1 mg/kg 体重）治疗 8 周，治疗前后经右心导管检查和心脏超声检查发现，肺动脉收缩压平均降低 28.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、右心室直径平均减少 4.2 mm，6 min 步行距离平均提升 138.4 m，Brog 呼吸困难评分和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）肺动脉高压功能分级等均有所改善。肖刚 [15] 将 52 例男性和 34 例女性肺动脉高压患者随机分为对照组和治疗组，对照组使用硫酸镁药物治疗（每日 200 mg/kg体重），治疗组使用丹参酮Ⅱ A（40 mg 丹参酮ⅡA + 250 ml 生理盐水），采用超声心动图检查和运动耐量评估治疗效果，发现治疗组治疗有效率达 98.4%（对照组为 76.7%）。因此，丹参酮ⅡA 对不同临床分型的肺动脉高压患者均有明显的治疗效果。

丹参酮ⅡA 还可以作为辅助药物联合其他治疗方法改良肺动脉高压治疗方案。有研究将 80 例急性发作期肺心病患者分为对照组和观察组，对照组使用肺心病急性发作期常用药物卡托普利治疗 2 周（12.5~25.0 mg，3 次 /d），观察组在此基础上加用 STS 治疗 2 周（丹参酮ⅡA 40~80 mg+ 250~500 ml 葡萄糖溶液，1 次 /d）。观察组患者治疗有效率达 97.5%（临床症状或体征消失，心功能改善），对照组为 82.5%[16]。STS 联合前列地尔 [17] 等药物也具有相似效果。当慢性阻塞性肺疾病急性期合并肺动脉高压时，在采用控制感染、化痰平喘及纠正酸碱失衡等基础治疗上，加用 STS（30 mg STS+100 ml 生理盐水，1 次 /d）能够使患者肺动脉压力降低 5 mmHg 以上 [18]。以上研究表明，丹参酮ⅡA 在肺动脉高压治疗中不仅能够单独起效，还可能加强其他药物的疗效，这可能与丹参酮ⅡA 改善微循环、抗血小板聚集、保护内皮屏障和抑制血管重塑等作用有关，未来有可能成为治疗肺动脉高压的新型有效药物。

二、丹参多酚酸盐
丹参多酚酸盐是丹参提取物中水溶性活性物质的主要活性成分，联合其他疗法对多型肺动脉高压患者均有显著疗效。苏国新 [19] 在常规用药基础上，联合使用注射丹参多酚酸盐（200 mg，1 次 /d）治疗特发性肺动脉高压患者 14 d 后，患者肺动脉收缩压 [ 治疗前（62±7）mmHg，治疗后（37±6）mmHg]、肺动脉平均压 [ 治疗前（53±4）mmHg， 治 疗 后（34±7）mmHg] 及肺动脉舒张压 [ 治疗前（41±6） mmHg，治疗后（26±4）mmHg] 均有明显改善（P<0.01）。杨培霞 [20] 在对照组（采用抗生素及多索茶碱）的基础上使用丹参多酚酸盐（100 mg，1 次 /d）对慢性肺心病失代偿期患者治疗 14 d，治疗前后心脏彩超测定肺动脉压力变化，发现加用丹参多酚酸盐能够更有效地降低患者肺动脉平均压，平均降低约 7.4 mmHg（对照组平均降低 5.5 mmHg），P<0.05，差异有统计学意义。此外，阿托伐他汀与丹参多酚联合治疗在慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者中取得显著疗效，对患者肺动脉压力、低氧症状和运动耐量均有改善作用 [21]。

丹参来源的单体药物防治肺动脉高压的基础研究进展


一、丹参酮Ⅱ A
1. 抑 制 平 滑 肌 细 胞 收 缩、 增 殖 和 迁 移：丹参酮Ⅱ A 通过多种机制抑制肺动脉平滑肌细 胞（pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs）增殖和迁移。（1）丹参酮Ⅱ A 调节PASMCs 内 Ca2+ 浓度。黄海乐等 [22] 发现 STS 能够抑制低氧诱导的基质相互作用分子 1（stromal interaction molecule 1， STIM1）和 ORAI 钙释放激活钙分子 1（ORAI calcium release-activated calcium modulator 1，Orai1） 表 达 上 调， 降 低 PASMCs的基础 Ca2+ 水平，对 PASMCs 的增殖有明显抑制 作 用。Wang 等 [23] 使 用 STS 治疗野百合碱（monocrotaline，MCT）诱导的肺动脉高压大鼠，发现能够抑制 PASMCs 中瞬时受体电位阳离子通道（transient receptor potential cation channel，TRPC）1 和 TRPC6 表 达， 降 低 细 胞 内 Ca2+ 水平，从而抑制 PASMCs 增殖和迁移，降低右心室压力，减轻肺血管重构。Jiang 等 [24] 发现 STS能有效逆转低氧条件下 PASMCs 的蛋白激酶 G-过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（protein kinases G-peroxisome proliferators activate receptors-γ，PKG-PPAR-γ）信号通路，降低细胞内 Ca2+ 水平，减轻肺血管重构和右心室压力，应用 PPAR-γ 激动剂和 STS 联合治疗能够明显提高 STS 的疗效。（2）丹参酮ⅡA 调节 PASMCs 胞内 K+ 水平。Huang 等 [25] 发现在缺氧条件下，大鼠 PASMCs低表达 K+ 通道 Kv2.1，STS 治疗后 PASMCs 上调Kv2.1 表达，从而降低右心室压力，改善右心室肥大。（3）丹参酮Ⅱ A 抑制 PASMCs 增殖和迁移相关的信号通路。Luo 等 [26] 发现 STS 能够通过蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）-S 期激酶相关蛋白 2（S phase kinase-associated protein2，Skp2）-p27 蛋白通路抑制 PASMCs 增 殖。STS也能通过调节丝裂原活化蛋白酶激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信 号 通 路， 抑制血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）诱导的血管平滑肌细胞增生 [27]。STS 能够通过抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2 磷酸化和抑制核转录因子（nuclear factor，NF）-κB 与激活蛋白（activated protein，AP）-1 结 合， 降 低 基 质 金 属 蛋 白 酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 表 达， 抑 制肿 瘤 坏 死 因 子（tumor necrosis factor，TNF）-α介导的 PASMCs 迁 移 [28]。（4）丹参酮 Ⅱ A 促 进 PASMCs 凋 亡。Chen 等 [29] 发 现 STS 能够上调胱天蛋白酶（caspase）-3 和降低热休克蛋白 60（heat shock protein，Hsp60）蛋白表达水平，从而促进 PASMCs 凋亡，改善低氧条件下肺动脉重构。这种作用可能通过抑制 JAK2/STAT3 信号通路的相关蛋白磷酸化导致。肺动脉高压靶向药物（如前列环素类似物和内皮素受体拮抗剂等）主要调节血管舒缩功能，但难以改善肺血管平滑肌层重塑，丹参酮Ⅱ A 多靶点调节 PASMCs 功能，为治疗甚至逆转肺血管病变提供了支持。

2. 改善内皮细胞功能：STS 通过抑制肺动脉内皮细胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）外 Ca2+ 内流和部分抑制细胞内钙池释放Ca2+，以及促进 Ca2+ 触发的 K+ 通道激活，调节内皮依赖的血管舒张作用，从而抑制急性或慢性低氧条件下肺血管收缩和重塑过程 [30]。STS 还可以通过抑制骨髓内皮祖细胞增殖和迁移，抑制肺血管内皮增生和血管生成，减少肺动脉高压特征性血管丛状病变 [31]。STS 通过上述机制调节 PAECs的功能，这不同于当前靶向药物，当前靶向药物作用机制是抑制血管收缩、促进一氧化氮（nitric oxide，NO）介导的血管舒张反应，实现肺动脉压力降低 [1]。

3. 改善肺血管周围炎症反应：STS 具有明确的抗炎作用。徐磊等 [32] 在 MCT 诱导肺动脉高压大鼠中发现，STS 能减轻大鼠血浆白细胞介素（interleukin，IL）-6 和 IL-8 水 平。 万 利 梅 等[33]在 低 氧 性 肺 动 脉 高 压 大 鼠（hypoxia pulmonary hypertension，HPH） 中 发 现，STS 能够有效抑制 HPH 肺组织 IL-6 表达和释放，肺血管重塑程度减少，肺血管周围炎症细胞浸润也明显减少。STS 能够干预高迁移率族蛋白 1（high mobility group box-1，HMGB1）和 Toll 样受体 4（toll-like receptor 4，TLR4）表达，抑制 PAECs 增生和分泌炎症因子，这种效果呈剂量依赖性 [34]。

4. 改善右心功能：STS 对心脏具有积极的保护作用，包括抗炎症反应、抗心肌肥大、抗氧化应激和抗心脏纤维化等作用。Xu 等 [35] 发现心脏组织发生梗死后使用 STS 治疗，能够通过上调低氧诱导因子（hypoxia induced factors，HIFs）表达，从而促进心脏组织血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达和心脏血管生成，改善缺氧所致心肌损伤。此外，STS 联合葛根素治疗缺血性心脏病能够明显减少心脏组织炎症细胞黏附和浸润、下调炎症因子表达，降低心室收缩压和舒张压，改善心脏重构 [36]。Yuan等 [37] 发现 STS 能够通过上调磷脂酰肌醇 -3- 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）信号通路，NO 合成增加，冠状动脉舒张从而改善心脏缺血情况。Yang 等 [38] 发现 STS 还能够抑制 c-Jun氨基酸末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路蛋白磷酸化，抑制氧化应激反应诱导的心肌细胞凋亡。STS 还能够抑制心脏成纤维细胞增生以及心肌细胞凋亡，抑制右心发生重构 [39-40]。

因此，STS 对多种不同病理特点的肺动脉高压模型均有明确的治疗作用，其机制可能通过抑制肺血管平滑肌增殖迁移、保护内皮功能完整、减轻血管周围炎症及抑制心肌细胞肥厚和心脏成纤维细胞增生，从而在肺动脉高压时实现保护作用。与当前的靶向药物相比，丹参酮Ⅱ A 除了能调节血管的舒缩功能，还具有改善炎症反应和右心重构的功能，多靶点改善肺动脉高压的病理改变。


二、丹参多酚酸盐
丹参多酚酸盐具有较好的抗炎作用，对内皮细胞和心肌细胞也具有积极的保护作用。李胜男等 [41] 发现丹参多酚酸盐通过调节 NF-κB、p38 MAPK 等信号通路，调节炎症反应。唐丹等 [42] 发现丹参多酚酸盐能够促进人血管内皮细胞迁移，可能对内皮屏障功能具有重要意义。陈永忠等 [43]发现丹参多酚酸盐可以通过影响端粒酶活性，抑制内皮祖细胞的衰老，增强内皮祖细胞活性，可能有利于肺动脉内皮屏障修复。李兵 [44] 发现丹参多酚酸盐抑制心肌细胞凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤基因2（B-cell leukemia，Bcl-2）和caspase-3等蛋白表达，从而抑制缺血状态下心肌细胞凋亡。肺动脉高压时，肺血管炎症浸润、内皮功能紊乱、心肌细胞肥大和凋亡是重要的病理改变，丹参多酚酸盐有望在改善以上靶点中发挥重要作用。


三、丹参乙镁酸
MLB 在多种疾病模型中都展现了其抗氧化和抗细胞增殖的作用，在肺动脉高压治疗中具有应用潜力。Li 等 [45] 利用 MLB 治疗低氧性肺动脉高压大鼠，发现 MLB 能够有效降低大鼠右心室收 缩 压（right ventricular systolic pressure，RVSP）并改善肺血管重塑，体外实验发现 MLB 能抑制PASMCs 增殖，这种作用主要是通过 MLB 介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）2/4 蛋白表达下调、减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）和过氧化氢（hydrogen peroxide， H2O2）产生、抑制 ERK 磷酸化来实现，NOX 蛋白抑制剂能够产生类似的效果。此外，Li 等 [46]还发现 MLB 也能通过 NOX/ 血管过氧化物酶 1 （vascular peroxide 1，VPO1）和 NOX/ERK 信号通路，抑制右心室心肌细胞肥大，降低右心室压力，进一步揭示了 MLB 可能通过多靶点治疗肺动脉高压的机制。


四、丹酚酸
SAA 主要通过抑制肺动脉内皮间充质转换（endothelial-mesenchymal transition，EndoMT）、抑制 PASMCs 增殖、抑制肺血管周围纤维化和改善心肌损伤等机制治疗肺动脉高压。Chen 等 [47]利用 SAA 治疗 MCT 诱导肺动脉高压大鼠，发现SAA 能有效降低大鼠 RVSP，减轻 MCT 介导的心肌损伤、肺血管周围胶原纤维沉积和肺血管细胞凋亡等病理改变，同时还能部分改善 MCT 介导的肺组织骨形成蛋白Ⅱ受体（bone morphogenetic protein type Ⅱ receptor，BMPR2）下调和 Smad1/5磷 酸 化。Yuan 等 [48] 发 现 SAA 能够通过降低PAECs 内 ROS 水平，从而抑制 EndoMT 过程。


五、其他单体药物
此外，丹参素可能通过抑制低氧条件下肺组织转化生长因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）-Smad3 信号通路，并抑制 PASMCs 增殖，改善低氧性肺动脉高压大鼠的肺动脉结构重塑及肺血管压力升高 [49]。

小结


肺动脉高压靶向药物治疗价格昂贵、疗效有限，无法延长患者的长期生存时间，是肺动脉高压临床诊疗水平提高的瓶颈。因此亟需研发有效、经济且适合我国国情的新型靶向药物。目前较多研究发现，丹参来源的单体药物不仅能够直接调节 PAECs、PASMC 等细胞的离子通道，改善血管的舒缩功能，还能抑制肺血管周围炎症浸润和肺动脉高压相关右心重构，从多靶点缓解肺动脉高压的病理改变。虽然丹参来源的单体药物在治疗肺动脉高压的基础研究和临床研究中均展现积极的作用，以丹参酮ⅡA 为首的多种单体药物已经在肺动脉高压治疗研究中得到应用，但目前还缺乏高级别循证医学证据的临床研究支撑该类药物对肺动脉高压的确切疗效及临床使用方案。因此，加强丹参来源的单体药物治疗肺动脉高压的分子机制研究，积极推动多中心的随机对照研究，将有望推动该类药物在肺动脉高压治疗领域的临床应用，为广大肺动脉高压患者带来福音。

  • 作者： 冯华焯    陈豫钦    王健   

  • 作者单位： 国家呼吸医学中心 广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 / 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 广东省血管疾病重点实验室 粤港澳呼吸系统传染病联合实验室   

  • 通信作者： 王健，Email：jiw037@ucsd.edu

  • 关键词： 高血压, 肺性；丹参酮；药物疗法

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000091

  • 基金项目： 国家自然科学基金重点项目 （81630004）；国家自然科学基金面上项目（81970057）；国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”专项项目（2016YFC1304102）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2021-08-04

  • 录用日期： 2021-10-26

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

    [1] 中华心血管病杂志编辑委员会 , 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组 . 中国肺高血压诊断和治疗指南 2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(12):933-964.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.12.006.
    [2] 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组 , 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会 , 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组 , 等 . 中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）[J]. 中华医学杂志 ,2021,101(1):11-51. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20201008-02778.
    [3] Nwafor E, Lu P, Li J, et al. Traditional Chinese medicine of Salvia miltiorrhiza Bunge: a review of phytochemistry, pharmacology and pharmacokinetics[J]. Tradit Med Res, 2021, 6(4):35.DOI:10.12032/TMR20201027204.
    [4] Ansari MA, Khan FB, Safdari HA, et al. Prospective therapeutic potential of Tanshinone IIA: an updated overview[J]. Pharmacol Res, 2021,164:105364. DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105364.
    [5] Zhou ZY, Zhao WR, Zhang J, et al. Sodium Tanshinone IIA sulfonate: a review of pharmacological activity and pharmacokinetics[J]. Biomed Pharmacother, 2019,118:109362. DOI:10.1016/j.biopha.2019.109362.
    [6] Liu YL, Zhou XY, Xuan LJ. Magnesium lithospermate B ameliorates microcirculation perfusion in rats by promoting vascular NO production via activating the PI3K/AKT pathway[J]. Acta Pharmacol Sin, 2019,40(8):1010-1018. DOI: 10.1038/s41401-018-0203-7.
    [7] Wang M, Yang L, Yang J, et al. Magnesium lithospermate B attenuates renal injury in 5/6 renal ablation/infarction rats by mitochondrial pathway of apoptosis[J]. Biomed Pharmacother, 2019,118:109316. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109316.
    [8] Wang J, Wu X, Duan Y. Magnesium lithospermate B protects against lipopolysaccharide-induced bone loss by inhibiting RANKL/RANK pathway[J]. Front Pharmacol, 2018,9:64. DOI: 10.3389/fphar.2018.00064.
    [9] Gao F, Li JM, Xi C, et al. Magnesium lithospermate B protects the endothelium from inflammation-induced dysfunction through activation of Nrf2 pathway[J]. Acta Pharmacol Sin, 2019,40(7):867-878. DOI: 10.1038/s41401-018-0189-1.
    [10] Feng S, Cong H, Ji L. Salvianolic acid a exhibits anti-inflammatory and antiarthritic effects via inhibiting NF-κB and p38/MAPK pathways[J]. Drug Des Devel Ther, 2020,14:1771-1778. DOI: 10.2147/DDDT.S235857.
    [11] Wu Y, Wang Z, Lin Z, et al. Salvianolic acid a has anti-osteoarthritis effect in vitro and in vivo[J]. Front Pharmacol, 2020,11:682. DOI: 10.3389/fphar.2020.00682.
    [12] Liu CD, Liu NN, Zhang S, et al. Salvianolic acid A prevented cerebrovascular endothelial injury caused by acute ischemic stroke through inhibiting the Src signaling pathway[J]. Acta Pharmacol Sin, 2021,42(3):370-381. DOI: 10.1038/s41401-020-00568-2.
    [13] Zhang HF, Wang JH, Wang YL, et al. Salvianolic acid A protects the kidney against oxidative stress by activating the Akt/GSK-3β/Nrf2 signaling pathway and inhibiting the NF-κB signaling pathway in 5/6 nephrectomized rats[J]. Oxid Med Cell Longev, 2019,2019:2853534. DOI: 10.1155/2019/2853534.
    [14] Wang J, Lu W, Wang W, et al. Promising therapeutic effects of sodium Tanshinone IIA sulfonate towards pulmonary arterial hypertension in patients[J]. J Thorac Dis, 2013,5(2):169-172. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.02.04.
    [15] 肖刚 . 丹参酮对肺动脉高压的疗效分析 [J]. 中国中医药现代远程教育,2014,12(19):98-100. DOI: 10.3969/j.issn.1672-2779. 2014.19.054.
    [16] 曾志明 . 卡托普利联合丹参酮治疗急性发作期肺心病的临床疗效分析 [J]. 中国实用医药 ,2017,12(28):99-100. DOI: 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.28.058.
    [17] 邓军 . 前列地尔联合丹参酮 ⅡA 治疗肺动脉高压患者的临床效果评价 [J]. 现代诊断与治疗 ,2017,28(4):654-655. DOI: 10.3969/j.issn.1001-8174.2017.04.040.
    [18] 俆冬才 . 丹参酮 ⅡA 注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺动脉高压疗效观察 [J]. 现代诊断与治疗 , 2014(13):3004-3005.
    [19] 苏国新. 丹参多酚酸盐对慢性肺动脉高压患者的疗效观察[J].河北医药,2014,36(15):2341-2343.
    [20] 杨培霞 . 丹参多酚酸盐对慢性肺心病失代偿期肺动脉高压的影响 [J]. 山东医学高等专科学校学报, 2012,34(6):443-445.
    [21] 陈献祥 , 韩正芬 . 阿托伐他汀与丹参多酚联合治疗慢阻肺合并肺动脉高压的效果 [J]. 中国保健营养 ,2019,29(26):314.
    [22] 黄海乐 , 李静 , 高兴林 , 等 . 丹参酮 ⅡA 磺酸钠抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞中 STIM1/Orai1 的表达 [J]. 中华结核和呼吸杂志 ,2016,39(1):62-65.DOI:10.3760/cma.j.issn. 1001-0939.2016.01.017.
    [23] Wang J, Jiang Q, Wan L, et al. Sodium Tanshinone IIA sulfonate inhibits canonical transient receptor potential expression in pulmonary arterial smooth muscle from pulmonary hypertensive rats[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2013,48(1):125-134. DOI: 10.1165/rcmb.2012-0071OC.
    [24] Jiang Q, Lu W, Yang K, et al. Sodium Tanshinone IIA sulfonate inhibits hypoxia-induced enhancement of SOCE in pulmonary arterial smooth muscle cells via the PKG-PPAR-γ signaling axis[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2016,311(1):C136-C149. DOI: 10.1152/ajpcell.00252.2015.
    [25] Huang YF, Liu ML, Dong MQ, et al. Effects of sodium Tanshinone II A sulphonate on hypoxic pulmonary hypertension in rats in vivo and on Kv2.1 expression in pulmonary artery smooth muscle cells in vitro[J]. J Ethnopharmacol, 2009,125(3):436-443. DOI: 10.1016/j.jep.2009.07.020.
    [26] Luo Y, Xu DQ, Dong HY, et al. Tanshinone IIA inhibits hypoxia-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation via Akt/Skp2/p27-associated pathway[J]. PLoS One, 2013,8(2):e56774. DOI: 10.1371/journal.pone.0056774.
    [27] Lu J, Shan J, Liu N, et al. Tanshinone IIA can inhibit angiotensin II-induced proliferation and autophagy of vascular smooth muscle cells via regulating the MAPK signaling pathway[J]. Biol Pharm Bull, 2019,42(11):1783-1788. DOI: 10.1248/bpb.b19-00053.
    [28] Jin UH, Suh SJ, Chang HW, et al. Tanshinone IIA from Salvia miltiorrhiza BUNGE inhibits human aortic smooth muscle cell migration and MMP-9 activity through AKT signaling pathway[J]. J Cell Biochem, 2008,104(1):15-26. DOI: 10.1002/jcb.21599.
    [29] Chen M, Liu Y, Yi D, et al. Tanshinone IIA promotes pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis in vitro by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway[J]. Cell Physiol Biochem, 2014,33(4):1130-1138. DOI: 10.1159/000358682.
    [30] Wang J, Dong MQ, Liu ML, et al. Tanshinone IIA modulates pulmonary vascular response to agonist and hypoxia primarily via inhibiting Ca2+ influx and release in normal and hypoxic pulmonary hypertension rats[J]. Eur J Pharmacol, 2010,640(1-3):129-138. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.04.047.
    [31] Lee HP, Liu YC, Chen PC, et al. Tanshinone IIA inhibits angiogenesis in human endothelial progenitor cells in vitro and in vivo[J]. Oncotarget, 2017,8(65):109217-109227. DOI: 10.18632/oncotarget.22649.
    [32] 徐磊 , 付秀华 , 王立红 , 等 . 丹参酮 ⅡA 减轻野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型 IL-6 和 IL-8 的表达 [J]. 华南国防医学杂志 ,2015,29(7):503-506. DOI: 10.3969/j.issn.1009-2595. 2015.07.005.
    [33] 万利梅 , 林纯意 , 陈豫钦 , 等 . 丹参酮ⅡA 磺酸钠抑制低氧性肺动脉高压大鼠模型白细胞介素 6 的表达 [J]. 中华生物医学工程杂志 ,2012,18(3):169-172.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1927.2012.03.001.
    [34] Fu DY, Lou HY, Hu RC, et al. Tanshinone-IIA inhibits the inflammatory response and proliferation of PAECs under hypoxic conditions by repressing HMGB1 via the TLR4/NF-κB signalling pathway[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2021:101990. DOI: 10.1016/j.pupt.2021.101990.
    [35] Xu W, Yang J, Wu LM. Cardioprotective effects of Tanshinone IIA on myocardial ischemia injury in rats[J]. Pharmazie, 2009,64(5):332-336.
    [36] Gao S, Li L, Li L, et al. Effects of the combination of tanshinone IIA and puerarin on cardiac function and inflammatory response in myocardial ischemia mice[J]. J Mol Cell Cardiol, 2019,137:59-70. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.09.012.
    [37] Yuan X, Jing S, Wu L, et al. Pharmacological postconditioning with Tanshinone IIA attenuates myocardial ischemiareperfusion injury in rats by activating the phosphatidylinositol 3-kinase pathway[J]. Exp Ther Med, 2014,8(3):973-977. DOI: 10.3892/etm.2014.1820.
    [38] Yang R, Liu A, Ma X, et al. Sodium Tanshinone IIA sulfonate protects cardiomyocytes against oxidative stressmediated apoptosis through inhibiting JNK activation[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2008,51(4):396-401. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3181671439.
    [39] Chan P, Liu JC, Lin LJ, et al. Tanshinone IIA inhibits angiotensin II-induced cell proliferation in rat cardiac fibroblasts[J]. Am J Chin Med, 2011,39(2):381-394. DOI: 10.1142/S0192415X11008890.
    [40] Chen YF, Day CH, Lee NH, et al. Tanshinone IIA inhibits β-catenin nuclear translocation and IGF-2R activation via estrogen receptors to suppress angiotensin II-induced H9c2 cardiomyoblast cell apoptosis[J]. Int J Med Sci, 2017,14(12):1284-1291. DOI: 10.7150/ijms.20396.
    [41] 李胜男 , 王蓉 , 吴斌 , 等 . 注射用丹参多酚酸盐通过调节NF-κB/IκB 和 p38 MAPK 信号通路防治胆汁淤积性肝损伤[J]. 中南药学 ,2019,17(3):332-337.
    [42] 唐丹 , 阳艳 , 曾绍丽 . 丹参多酚酸盐对人血管内皮细胞迁移的影响 [J]. 健康必读, 2020(26):243.
    [43] 陈永忠 , 陈慧 , 林秀明 , 等 . 丹参多酚酸盐对内皮祖细胞衰老和端粒酶活性的影响 [J]. 福建中医药 ,2019,50(3):35-37.
    [44] 李兵 . 丹参多酚酸盐对大鼠心肌缺血再灌注后心肌细胞凋亡的抑制作用及机制研究 [J]. 中西医结合心脑血管病杂志 ,2019,17(2):192-195. DOI: 10.12102/j.issn.1672-1349.2019. 02.008.
    [45] Li T, Luo XJ, Wang EL, et al. Magnesium lithospermate B prevents phenotypic transformation of pulmonary arteries in rats with hypoxic pulmonary hypertension through suppression of NADPH oxidase[J]. Eur J Pharmacol, 2019,847:32-41. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.01.020.
    [46] Li T, Peng JJ, Wang EL, et al. Magnesium lithospermate B derived from Salvia miltiorrhiza ameliorates right ventricle remodeling in pulmonary hypertensive rats via inhibition of NOX/VPO1 pathway[J]. Planta Med, 2019,85(9-10):708-718. DOI: 10.1055/a-0863-4741.
    [47] Chen YC, Yuan TY, Zhang HF, et al. Salvianolic acid A attenuates vascular remodeling in a pulmonary arterial hypertension rat model[J]. Acta Pharmacol Sin, 2016,37(6):772-782. DOI: 10.1038/aps.2016.22.
    [48] Yuan T, Chen Y, Zhang H, et al. Salvianolic acid A, a component of Salvia miltiorrhiza, attenuates endothelial-mesenchymal transition of HPAECs induced by hypoxia[J]. Am J Chin Med, 2017,45(6):1185-1200. DOI: 10.1142/S0192415X17500653.
    [49] 张宁 . 丹参素对低氧性肺动脉高压的防治作用及其机制研究 [D]. 石家庄：河北医科大学 , 2018.
    • 点评 1
      本文较为全面的总结了丹参来源单体药物在肺动脉高压治疗中的研究现状，对于读者深入了解此方面研究进展具有一定帮助。
      河北省人民医院 郭艺芳
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