引言
数字疗法（digital therapeutics，DTx）是近年在国外兴起的医疗科技新概念，并在新型冠状病毒肺炎疫情期间得到极大发展，其核心是通过高度智能化的医疗软件来驱动对特定疾病的预防、治疗和管理。2020 年 4 月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布了用于治疗心理疾病的数字疗法的紧急审批指南，大大加快了 DTx 产品的审批和上市速度 [1]。德国联邦药品和医疗器械管理局则在 3 个月内完成了 15 款 DTx 产品的审批。我国国家药品监督管理局也于 2020 年开启了数字疗法审批通道。本文将对DTx 技术的发展及其在心血管领域的应用和前景做一简要概述。
数字疗法的概念
国际数字疗法联盟（Digital Therapeutics Alliance）给出的 DTx 定义是“有循证基础的、经临床验证过的用于治疗、管理和预防疾病的软件”(evidence-based，clinically evaluated software to treat，manage，and prevent a broad spectrum of diseases and disorders) [2]。DTx 本质上依然是计算机技术与医疗技术的结合，但与我们耳熟能详的数字医疗和智慧医疗相比，DTx 还具有另外两个特性：（1）它是针对某一具体疾病的干预措施；（2）它的疗效有循证医学证据。从产品形态上来说，DTx 的核心是计算机软件，它可以搭配硬件使用，但核心功能是由软件来驱动的。
例如传统治疗儿童弱视的方法是遮挡，即用一个眼罩挡住孩子的优势眼，以训练大脑的视神经去增强弱势眼。以色列一家公司推出一款 DTx 产品——CureSight，弱视儿童戴上特制眼镜后，计算机算法会利用眼追踪技术，在孩子观看动画片的时候，动态遮挡屏幕局部画面，训练大脑“学习”如何更好地处理单眼和双眼视觉图像信息 [3]。这款 DTx 产品背后的医学原理是神经科学的视知觉学习。所有DTx 产品都有这个特性，即每个 DTx 产品都要有坚实的医学原理和临床证据来验证其有效性和安全性，这也是监管当局在审批相关产品时的主要依据 [4]。在此基础上，DTx 支持者提出了“软件即处方”的观点，强调虚拟的医疗软件未来也可以像处方药一样被临床医生开具给患者使用。
2017 年，美国 FDA 批准了第一款用于治疗药物成瘾的 DTx 软件——Reset，允许其以处方形式（prescription-only）作为药物成瘾的辅助治疗手段上市 [5]，该软件上市前进行了为期 12 周、有 399 例患者入组的临床多中心研究。研究结果显示，使用该产品的患者与对照组（未使用 Reset）相比，其酒精和大麻戒断率高达 40.3%（对照组为17.6%），且未出现任何相关不良反应。由于该产品的新颖性，FDA 采用了“上市前评审”（de novo premarket review）审批通道。这一事件被视为DTx 正式进入公众视野的里程碑。
数字疗法的分类
DTx 可根据其技术原理以及在疾病干预中所起的作用划分为 3 类。
第 1 类可称为“数字药”或“电子药”，即DTx 产品本身是治疗方案的一部分，作用于患者后可产生明确的治疗效果。这类产品主要集中在神经、心理和康复医学等领域。通常是由加载了DTx 的软件或硬件产品通过算法与患者进行智能化交互，改善患者的认知与行为，从而达到治疗效果。2020 年 6 月，美国 FDA 批准上市了一款用于治疗 8~12 岁儿童注意力缺陷多动症的电子游戏——EndeavorRx[6]。该产品曾在多项临床研究中被证明可以显著提高患儿注意力评分和学习成绩，且无严重不良反应。EndeavorRx 由此成为第一款有临床随机对照试验数据支持，并正式获批用于医疗处方的电子游戏。
第 2 类是数字化病程管理，即通过改进疾病管理方式提高患者依从性，改变生活方式，从而提升治疗效果。典型案例如国内芝兰健康与南方医科大学侯金林教授合作开发的小贝壳应用程序（application，APP）。这是一款在规范化临床路径基础上设计的乙型肝炎母婴阻断管理软件，可通过手机 APP 管理目标对象的孕产过程。经大规模临床试验（146个中心，33 450例入组病例）证明，使用该软件可将乙型肝炎母婴传播阻断成功率提升至 99.7%。小贝壳 APP 也因此于 2019 和 2020年先后获批中国国家药品监督管理局医疗器械注册证与生产许可证，成为肝病领域第一个获准上市的 DTx 产品 [7-8]。
第 3 类产品主要用于预防或预警疾病的发生及发展，有人称之为“数字疫苗”。这类产品主要依托物联网与可穿戴设备等技术来采集海量数据，对疾病的发生和发展做智能分析，个性化推荐和预警。例如，美国 Propeller Health 公司开发了一款呼吸系统健康管理应用产品。该产品有一个配套的硬件，是个很小的传感器，可置入吸入器的顶部。支气管哮喘或慢性阻塞性肺病患者每次使用设备时，传感器便会采集大量数据，发送到手机 APP，再汇集到后台，由算法进行大数据挖掘，再将个性化诊疗建议精准推送给用户 [9-11]。
数字疗法与心血管医学
一、数字疗法在心血管医学领域中的应用
目前主要集中在 3 个领域：（1）心律监测；（2）心血管危险因素管理；（3）生活方式干预。
1. 心律监测：长程心律监测和预警对管理心律失常患者的病程很有意义。近年来有许多可穿戴设备公司和算法公司联手推出具有人工智能分析和预警功能的心电贴及运动手表等产品。其中最著名的就是美国苹果公司与美国 AliveCor 公司合作推出的带心电监测的智能手表。这款开创性的产品可以通过对用户心率的初步分析，筛查出有心房颤动风险的患者，并提醒其用苹果手表自带的心电传感器采集心电信号，并给出智能解读 [12-14]。中国国家药品监督管理局已于 2021 年 6 月批准苹果手表的心电图心房颤动筛查功能在我国上市[15]。
国内现有多家公司推出类似的可采集多项生理信号的可穿戴设备，包括各种单导和多导心电仪，并搭载人工智能算法以提高产品性能。从DTx 角度来看，关键在于这些产品在临床使用中是否能对患者产生真实医疗干预效果，是否经得起前瞻性随机对照试验的检验，单纯的信号采集与分析并不构成 DTx。
2. 心血管危险因素管理：高血压、高血糖和高血脂是心血管疾病最主要的危险因素，也是慢性病管理竞争最激烈的领域之一。大批公司致力于通过技术创新来提升慢性病管理效率。美国Livongo 公司的糖尿病和高血压预防管理软件被Evidera 评为该领域首选的 DTx 产品。类似的还有 WellDoc 公司推出的 BlueStar 糖尿病管理平台与 Omada Health 的高血压管理 APP。
这些慢性病管理平台的共同特点是采用数字设备采集健康大数据，通过人工智能算法提供个性化与即时的医疗干预和指导，同时也会结合一些行为科学、认知科学与健康教育工具来影响用户行为习惯与认知，达到提升主动性与依从性的效果。这与传统慢性病管理平台重度依赖人工服务的运营模式有很大不同，也是区分以“连接”为主的互联网医疗平台与以“干预”为主的 DTx软件的主要差别之一。
目前国内一些专注于互联网医疗运营与随访的公司已先后加入国际 DTx 联盟，成为其会员机构。这些企业通过与医院合作，搭建互联网医疗运营平台，完成业务与数据的闭环，并在此基础上，寻求与 DTx 创新团队合作，来提升其运营智能化水平。
3. 心血管患者生活方式干预：大多数心血管疾病是生活方式病。养成坚持运动、健康饮食及正常作息等良好生活习惯对预防心血管疾病发生及病后康复十分重要。2020 年 11 月，国内第 1款个性化生活方式干预 DTx 产品术康 APP 通过中国国家药品监督管理局审批上市，成为心肺运动康复领域的首款“数字药”。医生可使用该产品对患者进行心肺功能智能评估、制定个性化运动处方，远程指导患者居家康复。
术康 APP 上市前所做的 10 余项临床试验中包括与解放军总医院、北京大学人民医院及四川大学华西医院合作的多个远程监控下居家运动康复效果研究。研究发现，与对照组相比，使用术康 APP 个性化运动处方和远程监控下的运动训练可有效地降低糖尿病患者的体重指数（body mass index，BMI）（试验组下降 0.89%，对照组上升0.03%）与糖化血红蛋白水平（试验组下降 1.34%，对照组下降 0.34%）[16]。
与心血管健康密切相关的其他生活方式干预，如营养、减重及睡眠管理等领域，也有许多创新产品涌现。例如，苹果手表 2020 年又推出一个新的 DTx 产品 Nightware，用于治疗创伤后应激障碍患者的睡眠不宁。该产品被 FDA 认证为“突破性设备”(break through device)[17]。
二、心血管医学领域数字疗法的未来
与神经、精神及康复等领域相比，DTx 在心血管医学中的应用才刚刚起步，未来发展空间很大。笔者认为，以下几个方向尤为值得关注。
1. 心脏病患者的双心治疗：心理干预是 DTx应用最广泛也是最成功的临床领域。过去几年间，正在研究和已上市的心理类 DTx 产品数量远在其他领域之上，这是由心理疾病的特点所决定的 [18]。另一方面，据估计，我国心血管病患者中，焦虑发生率为 42.5%，抑郁发生率为 7.1%，但心血管医生对焦虑 / 抑郁的诊断率只有 2.5% 和 3.7% [19]。
近年来许多医院改变了心血管疾病的治疗模式，强调“双心医学”，重视对心血管病合并精神心理障碍的及早识别、及早诊断和及早治疗，这给引入 DTx 创新创造了极好的机会。如能针对心血管病患者常见多发的心理疾病与心理症状研发数字化临床管理方案和工具，借助互联网的低成本传播机制，以及人工智能的大数据挖掘能力，定可大力改善心血管病患者的心脏与心理健康。
2. 心脏病患者的个性化精准用药：大多数心血管病患者需要长期服药。个性化精准用药与用药依从性管理是心血管医生非常关注的两个问题。传统管理手段，如医生宣教、电话随访及门诊复诊等均效果欠佳。背后一个重要原因就是相关信息缺失，而收集成本太高，而这正是 DTx 创新的用武之地。
为提高用药依从性开发的 DTx 产品近年来日益受到市场青睐，并得到监管机构如 FDA 支持，允许这些辅助用药软件与药品配套使用，给医生和制药公司带来一系列科研与专利上的获益 [20]。如何通过数字化工具为心血管病患者提供精准、个性化的用药建议与用药依从性管理，是一个大有可为的研究方向。
3. 心脏病患者的术后康复管理：近年来，心脏康复逐渐受到广大心血管医生和患者的重视，并在有条件的医疗机构和医生指导下蓬勃发展。心脏康复需要多学科团队合作，以患者为中心来开展。这个过程复杂而漫长，存在一系列管理问题：如患者的转诊通道、数据的收集分析以及线上和线下诊疗的衔接等，亟需好的数字化工具来提升康复效果。
机遇与挑战
总的说来，DTx 作为一个医疗科技新概念，与过去数十年风起云涌的互联网医疗、移动医疗和智慧医疗浪潮密不可分。从记录、连接，到推理、识别，再到疾病干预，DTx 是数字技术与医疗技术结合链的进一步延伸（图 1）。这个延伸强化了相关技术的医疗属性，对产品的临床效果提出了更高要求，也相应提高了监管门槛。
DTx 的兴起给临床医生提供了新的创新机会，包括研发、临床与科研等各个方面。在研发层面，DTx 产品需有循证医学证据，需经临床验证其疗效，并接受监管部门的监管。它们从产品前期的设计、研发，到后期的审批、上市，都需要临床医生密切参与和指导。
DTx 大量使用各种新型软硬件技术，如传感器、大数据及人工智能，采集的多为院外真实世界数据，与院内常用的临床数据如实验室数据互为补充。新的数据带来新的课题，也意味着拓展医学知识新边界的可能。
最后，优秀的 DTx 产品可以帮助临床医生提高医疗服务水平、服务可及性和服务效率，成为临床好帮手。这一优点在新型冠状病毒肺炎疫情期间尤为突出，也是 DTx 自 2020 年以来迅速崛起的重要原因之一。
随着数字技术向万事万物渗透，人们的健康管理也在迅速地数字化。从这个角度来看，“软件成为处方”并非耸人听闻的新概念，而是未来大健康行业的常态。当然，作为一个新生事物，DTx 也面临诸多挑战。
首先，也是最主要的，是其临床适应证和有效性还有待探索。大量 DTx 产品建立在对大脑处理信息的方式与机制进行干预的基础上，对与感知和认知相关疾病的干预过程结合较好，而对人体其他的生理病理过程影响有限，只能起间接作用。反映在心血管医学上，现有 DTx 技术大多围绕疾病管理的外围如危险因素和生活方式干预来开展，未触及心血管病治疗的核心。
其次，作为软件产品，DTx 疗效建立在与医患互动基础上，深受医患双方的认知与行为方式影响，这与传统药物的起效方式不同。另外，与传统药品研发的长周期、高风险相比，软件产品的快速迭代特性也给DTx的监管带来了新的挑战。
最后，DTx 作为一个跨医学与计算机科学的技术新概念，业界对其内涵尚无广泛共识或明确界定，易给临床医生带来辨识上的困扰。许多DTx 产品上市前所做临床试验的规模较小，时间较短，对结论可靠性有一定影响。
小结
医学博大精深。成千上万种疾病，每种都有其独特的生物学特性和理化基础，而疾病的进展又深受个人生活习惯与社会经济条件影响。虽然数字技术有强大的数据收集、分析和处理能力，但这种能力能在多大程度上与临床结合，甚至成为临床医学的一部分，还有待感兴趣的专家学者和工程师一起去发掘。
作者：
童清霞
作者单位：
杭州医素科技有限公司
通信作者：
童清霞，Email：qtong@ethosth.com
关键词：
软件；心血管疾病；数字疗法
DOI：
10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000085
基金项目：
无
利益冲突：
无
收稿日期：
2021-08-03
录用日期：
2021-09-07
本文编辑：
史红
参考文献
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