综述

使用不同支架行经皮冠状动脉介入治疗患者术后双联抗血小板治疗时程的研究进展

谢剑 刘国庆 农青青 谢郁芊 吴冰玲 林运华 李浪

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引用格式： 谢剑，刘国庆，农青青，等 . 使用不同支架行经皮冠状动脉介入治疗患者术后双联抗血小板治疗时程的研究进展[J/OL]. 中华心血管病杂志（网络版），2021，4:e1000082(2021-08-24). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/ columncon/article_id/250. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000082.

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发布日期： 2021/08/24    浏览量： 4471 次

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使用不同支架行经皮冠状动脉介入治疗患者术后双联抗血小板治疗时程的研究进展
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使用不同支架行经皮冠状动脉介入治疗患者术后双联抗血小板治疗时程的研究进展
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引言


经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI） 由 Grüntzig 于 1977 年首创，旨在为严重的冠状动脉闭塞导致的心肌供血不足区域重建足够的血供 [1]，目前已成为冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）最常用的治疗方法 [2]。然而，新的问题随之而来，例如支架介导的动脉损伤引起内膜增生，从而导致动脉再狭窄。此外，支架血栓形成（stent thrombosis，ST）在 PCI 术后虽相对少见，但考虑到相关的发病率和死亡率，它仍然是最令人担心的并发症之一，因此接受 PCI 的患者往往需要抗栓治疗 [3]。与此同时，抗栓药物的应用将不可避免地导致出血风险的升高，这使得 PCI 术后抗栓策略的核心在于根据临床实际情况平衡缺血与出血的风险。当前 PCI 术后抗栓治疗已经取得了巨大进展，如吲哚布芬作为一种抗血小板及新型的抗凝药物，可以有效地阻断血小板聚集，减少血栓的形成，更适用于高龄、有出血风险的患者 [4]；基于 CYP2C19 基因型和血小板功能的个体化抗血小板治疗，对 PCI 术后的不良心血管事件具有良好效果，但其费用较高，也限制了其作为筛查氯吡格雷疗效常规检测的应用 [5]。目前国内外指南一致将阿司匹林联合 P2Y12 受体拮抗剂的抗血小板方案作为二级预防的首选推荐 [6]，关注重点仍然是双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）的时程，主要是因为其持续治疗时间是可变的，这取决于临床表现、使用的支架类型和持续的缺血风险 [1]。

裸金属支架（bare-metal stent，BMS）作为最早的冠状动脉支架，可降低心肌梗死（myocardial infarction，MI）和紧急冠状动脉旁路移植术的发生率，并在患者使用抗凝药物的情况下显著降低了亚急性血栓的发生率 [7]。但 BMS 作为永久异物嵌入血管中，刺激血管内膜增生，导致 20%~30% 的再狭窄发生 [8]。与 BMS 相比，第一代药物洗脱支架 (drug-eluting stents，DES）显著降低了 PCI 术后再狭窄和重复血运重建的发生率 [9]。然而，在第一代 DES 推出几年后，研究发现其与晚期 ST 的发生率显著升高有关 [10]。这些安全问题也进一步推动了DES 的发展，新一代 DES 采用了新型支架平台、聚合物和抗增殖药物来改善支架性能。DES 的种类可以根据聚合物类型进行分类：具有耐用聚合物的第一代 DES，具有生物相容性聚合物的第二代 DES，具有可生物降解聚合物的第三代 DES，以及具有无聚合物支架的第四代 DES[11]。而生物可吸收支架（bioresorbable scaffolds，BRS）作为一种较新的冠状动脉支架，其目标是在抗增殖药物洗脱过程中暂时支撑狭窄或闭塞的冠状动脉，最终完全溶解，有望成为目前主流金属支架的有效替代物 [12]。

本文旨在回顾近 10 年使用不同支架行 PCI 患者术后 DAPT 时程的相关研究，总结和分析目前的临床研究证据，以期对未来 PCI 患者术后抗栓个体化治疗带来新的思路及方向。

文献检索及分析


检 索 PubMed、Cochrane Library、Embase、中 国知网、万方数据库、重庆维普数据库，收集使用不同支架行 PCI 患者术后 DAPT 时程的荟萃分析（meta-analysis） 或 随 机 对 照 试 验（randomized controlled trial, RCT），检索时限为 2011 年 4 月 至 2021 年 4 月。中文检索词包括：经皮冠状动脉介入治疗、PCI、抗栓、抗凝、支架；英文检索词包括：anticoagulant、antithrombotic、antiplatelet、percutaneous coronary intervention、percutaneous coronary revascularization、PCI、stent、scaffold。

文献纳入标准 : （1）研究对象为接受 PCI置入支架的患者；（2）患者术后接受 DAPT； （3）临床结局包括相关血栓栓塞或出血不良事件。文献排除标准：（1）重复发表的文献；（2）数据不完整及数据错误的文献；（3）会议摘要，信件，学位论文等；（4）纳入非 RCT 以及期刊影响力较低，研究设计不严谨的荟萃分析；（5）非大样本（研究对象 <1 000）多中心的 RCT。按照作者、发表日期、支架类型、抗栓策略、结果等条目从最终被纳入分析的文献中提取重要信息，对以往的研究进行总结。系统文献检索流程如图 1 所示。检索结果纳入研究的荟萃分析共 14 篇 [13-26]，均来自英文数据库。所有文献均为 PCI 放置 DES，但对于具体支架种类并没有限制。多项研究探讨了DAPT最佳持续时间，结果显示短期（≤6个月）抗凝策略不劣于长期（≥ 12 个月）抗凝策略，且具有出血风险更小等诸多优势；表 1 列出了纳入研究的荟萃分析资料。

检索结果纳入研究的 RCT 研究报道共 12篇 [27-38]。2 篇研究使用了第四代 DES（Biolimus A9 无聚合物涂层支架）[27，29]；2 篇研究使用了第三代 DES[可生物降解 Nobori 药物洗脱支架和可生物降解西罗莫司洗脱支架（bioresorbablepolymer sirolimuseluting stents，BP-SES）][30, 32]； 4 篇研究使用了第二代 DES[依维莫司洗脱支架（everolimus-eluting stent，EES）和佐他莫司洗脱支架（zotarolimus-eluting stent，ZES）][31,34,37-38]； 1 篇研究使用了第一代 DES[ 永久性聚合物涂层药物洗脱支架（durable polymer drug-eluting stent，DP-DES）][28]；3 篇研究并没有提到 DES 的具体种类 [33,35-36]。 就 Biolimus A9 无 聚 合 物 涂 层 支 架 而 言，DAPT 1 个月与 12 个月的死亡率、MI、明确的ST 和出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）3 或 5 级事件发生率相似；而采用 DAPT 全因死亡率或新发的 Q 波心肌梗死发生率，1 个月不高于 12 个月 [27, 29]。对于可生物降解 Nobori 药物洗脱支架，6 个月DAPT 组的净不良临床和脑血管事件（net adverse clinical and cerebral events，NACCE）不劣于 18个 月 DAPT 组。 对 于 BP-SES，6 个 月 DAPT 组 与 12 个月 DAPT 组的靶病变失败率和 NACCE发生率类似 [32]。对于 DP-DES，DAPT 1 个 月与 DAPT 12 个月相比，心血管和出血事件发生率明显降低。对于 EES，术后 6 个月和 24 个 月 DAPT 组的出血和血栓事件发生率差异无统计学意义，对阿司匹林敏感的患者出血和血栓事件发生率 6 个月 DAPT 不低于 24 个 月DAPT[31,34]。对于 ZES，3 个月 DAPT 组的死亡率、MI 或 ST 的综合发生率与 12 个月 DAPT相当 [37-38]。表 2 为纳入研究的 RCT 研究资料。

DAPT 持续时间


国内外指南针对因急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）而置入冠状动脉支架（如第一代 DES 和完全可吸收支架）的患者，一级情况下推荐 DAPT 时程≥ 12 个月，这是基于过早停用氯吡格雷后 ST 风险的观察数据 [39-41]。然而，长期 DAPT 显著增加出血风险 [42-44]。ZEST-LATE 试验表明，在置入 DES 后 DAPT 持续超过 12 个月并不能降低死亡率或 MI 的风险 [45]。在 PRODIGY试验接受6个月DAPT的患者中，复合终点（死亡、MI 或卒中）的风险与接受 24 个月治疗的患者相似，但接受 6 个月治疗的患者出血风险显著降低[46-47]。总体而言，现有证据对于 DAPT 持续时间尚无定论。在本小节中将对不同支架的 DAPT 持续时间展开详细阐述。


一、BMS
2012 年美国指南建议接受 BMS 置入后的患者在术后第 1 个月，使用 DAPT 疗法，即每天75~325 mg 阿司匹林与 75 mg 氯吡格雷联合使用；在接下来的 11 个月，使用小剂量 DAPT，即每天75~100 mg 阿司匹林与 75 mg 氯吡格雷联合使用；随后的 12 个月，进行单独抗血小板药物治疗 [41]。

鉴于 PRODIGY 试验的支架内再狭窄亚组分析结果，在接受 24 个月 (vs. 6 个月 ) 的患者中，复合终点事件（即死亡、MI 和卒中）发生率显著降低 [48]。因此，延长 DAPT 治疗可能减少 BMS支架内再狭窄的发生风险。但这会增加出血风险，通常发生在高出血风险（high bleeding risk，HBR）的患者身上。目前的临床实践指南建议，对于 HBR 或不确定是否适合长期 DAPT 的 BMS置入患者，使用 1 个月 DAPT[49]。


二、第一代 DES
第一代 DES 为 DP-DES，包括紫杉醇洗脱支架（paclitaxel-eluting stent，PES）及西罗莫司洗脱支架（sirolimus-eluting stent，SES）。与 BMS相比，第一代 DES 可减少支架内内膜增生和血管发生再狭窄，可避免再次进行 PCI[50]。

2007 年，DAPT 的推荐时间分别从 SES 和PES 置入后的 3~6 个月延长到至少 12 个月 [51-52]。2011 年美国指南也建议置入 DES 患者至少接受12 个月的 DAPT 治疗 [39]。目前，第一代 DES 置入后的 DAPT 时程根据支架类型和置入位置的不同，从 6 个月到 12 个月不等 [1, 53]。与标准的12 个月 DAPT 相比，延长 DAPT 晚期 ST 的发生率降低了 67%，但出血率更高，为 62%。短期DAPT 则显示出更低的出血性事件发生率，而死亡率（心血管和非心血管）方面差异无统计学意义 [15, 54]。

Watanabe 等 [28] 在 STOPDAPT 2 中研究了使用 DP-DES 治疗的患者术后进行极短的 DAPT 的可能性，其中 3 045 例患者随机接受 1 个月的DAPT，随后进行氯吡格雷单独治疗。该结果显示，在主要终点（死亡、MI、卒中、ST 或大出血）上，1 个月的 DAPT 既不劣于 12 个月的 DAPT，也不优于 12 个月的 DAPT，而总出血率（大出血和小出血）在 1 个月的 DAPT 中较低。这种差异或许与 PCI 术后不良事件发生的集中时间段有关。另外一项荟萃分析研究纳入了来自 3 个随机试验和4 个注册中心的 11 219 例患者，在置入 DP-DES后随访 2 年，结果显示大多数事件（确定 / 可能ST 发生率）发生在支架置入后 30 d 内，在经过倾向和调整 DAPT 使用的多变量分析后，30 d 前永久停用 DAPT 与 ST 的发生独立相关；而在 90 d后的任何一段时间内永久停用 DAPT 与 ST 之间没有发现相关性 [55]。

此外，还有研究证据表明，DAPT 的持续时间应该基于特定患者的出血和血栓发生风险 [56]。这项研究对大出血高危患者在支架置入后至少维持 1 个月的 DAPT，在停用 DAPT 后的前 3 个月应进行严格的随访，因为这段时间发生 ST 的风险较高。然而，当前研究证据仍然太少，无法建立一个在短期 DAPT（6 个月）基础上继续减少持续时间的权威建议。


三、第二代 DES
第二代 DES 作为目前应用最广泛的支架类型，其金属支架为钴（或铂）- 铬。包括 EES 及ZES。与第一代 DES 的耐用聚合物相比，第二代DES 的聚合物具有更高的生物相容性 [11]。

基于初步研究的结果，RESET 试验比较了Endeavor® ZES 后 3 个月 DAPT 与其他 DES 置入后 12 个月 DAPT 的疗效。1 年后，发现两组的ST 发生率和靶血管血运重建相似，且观察到 3 个 月 DAPT 组停止氯吡格雷后，ST 也没有进一步发生 [38]。在 OPTIMIZE 试验中也发现了 Endeavor®ZES 后 3 个月与 12 个月 DAPT 的相似疗效和安全性 [37]。SECURITY 随机试验比较了心绞痛或无症状缺血患者置入第二代 DES 后 6 个月和 12 个月的 DAPT。两种策略在 1 年和 2 年时确定或可能 ST 的发生率相似 [35]。另外，一项荟萃分析结果表明，第二代 DES 置入术后 6 个月的 DAPT 的安全性及有效性不劣于 12 个月的 DAPT。短期DAPT 治疗降低了总出血事件的发生率，且未增加全因死亡率、心源性死亡率、非心源性死亡率，以及 MI、ST、靶血管再次血运重建（target vessel revascularization，TVR）、主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率 [57]。另一项研究结果也显示，在接受第二代合并 PCI 治疗的糖尿病患者中未能找到将 DAPT 延长到 6 个月以后的任何优势 [58]。在ITALIC 试验中，2 031 例接受第二代置入 DES 的患者随机接受 6 个月或 24 个月的 DAPT。该试验显示，即使在高危 ACS 患者中，主要终点（包括死亡、MI、紧急 TVR、卒中和支架置入术后 12个月大出血的综合终点）、ST 和出血并发症方面也没有差异 [59]。同样在我们所筛查的 RCT 中，多项研究使用了第二代 DES 研究 DAPT 最佳持续时间 [31,34,37-38]，结果也表明短期 DAPT（3~6 个月）并不逊色于长期 DAPT。

以上研究支持第二代 DES 置入术后缩短DAPT 时间的理念。随着证据的积累，未来将制定更明确的短期 DAPT 指南。


四、第三代 DES
DP- DES 置入后可由于聚合物的存在引起患者血管慢性炎症和内皮化不全，导致晚期支架内再狭窄及 ST[60]。为解决这一问题，可生物降解聚合物药物洗脱支架（biodegradable polymer drug-eluting stent，BP-DES）应运而生。目前广泛使用的 BP-DES 主要是基于氟聚合物的 EES[61] 和基于Biolinx 聚合物的 ZES[62]。二者均采用可降解的聚合物载药，药物完全释放后聚合物会降解，骨架上不存在聚合物残留物，仅留下金属支架，可以降低支架置入后期不良事件的发生率，并且术后晚期 ST、支架晚期获得性贴壁不良发生率明显降低 [63-64]。

Nakamura 等 [30] 进行的纳入了 3 773 例受试对象的 RCT 结果表明，置入可生物降解的 Nobori支架后进行 6 个月 DAPT 组的 NACCE 不劣于 18个月 DAPT 组。Han 等 [16] 进行的纳入了 1 829 例受试对象的 RCT 结果表明，置入新一代 BP-SES的 PCI 患者中，6 个月的 DAPT 似乎不劣于 12 个月的 DAPT。

目前国际指南推荐 PCI 置入可降解聚合物 DES的稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病 ( 以下简称冠心病 ) 患者进行 DAPT 6 个月 [6, 65-66]。但 BPDES 置入术后所需的 DAPT 时程需要综合考虑所覆盖聚合物的降解时间以及不同患者的个体化临床特征，因此置入 BP-DES 后 DAPT 时程尚未有明确标准，其具体时程仍未有定论。


五、第四代 DES
无聚合物涂层药物洗脱支架（polymer-free drug-eluting stent，PF-DES）的出现，主要是避免因考虑聚合物降解时间而延长 DAPT 治疗时间所带来的 HBR。一项网状荟萃分析（network meta analysis，NMA） 表 明， 与 BMS 相 比，PF-DES和 BP-DES 的 MACE 发生率有所下降，而其他各项结果均相似 [67]。

一项研究随访观察到在 HBR 患者中使用Biolimus A9 无聚合物涂层支架可缩短 DAPT，并且安全性和疗效可维持 2 年 [68]。此外，在另一项观察性研究中，针对 ACS 且被认为不适合长期 DAPT 的患者使用 Biolimus A9 无聚合物涂层支架置入后，按照医生推荐给予（2.9±3.9）个月的 DAPT，最终该临床结果与 DES 置入后接受（11.3±2.4）个月的患者临床结果相似 [69]。故建议将 PF-DES 作为 HBR 患者的最佳支架选择并在 PF-DCS 置入后接受短期 1~3 个月 DAPT[70]。但在我们所筛查的 RCT 中，Takahashi 等 [27] 和Vranckx 等 [29] 使用 Biolimus A9 药物涂层支架研究了 DAPT 最佳持续时间，两项研究结果不一致。考虑到样本量及试验设计等因素，DAPT 1 个月加替格瑞洛单独治疗 23 个月的疗效可能不优于DAPT 12 个月再加阿司匹林单独治疗 12 个月。因此，仍需大量研究去证实 1 个月 DAPT 的效果，为缩短 DAPT 持续时间提供强有力的证据。


六、BRS
血管成形术后必须使用坚固的支撑支架以防止血管弹性回缩，但支架作为异物永久存留于血管内，长期刺激血管壁会引起内皮损伤，导致 ST和再狭窄等问题 [71]。BRS 能够提供临时的血管支撑，并在一定时间内被完全吸收，有望成为目前主流金属支架的有效替代物，但目前缺乏长期的临床安全性和有效性数据来支撑其代替可降解聚合物和无聚合物涂层 DES。

（一）可生物降解聚合物 BRS
目前，最广泛置入和评估的可生物降解聚合物 BRS 是雅培的 Absorb，Absorb 是一种基于左旋聚乳酸聚合物的 BRS[72]。尽管在该领域已经取得了很大的发展，但是仍然存在诸多挑战，例如组成、相容性和药代动力学 [73]。一项多中心研究表明，Absorb 的 ST 风险是金属支架的 2 倍 [72]，以至于该支架目前还没有取得很好的临床效果。此外，由于可生物降解聚合物 BRS 与 BP-DES 的血栓风险和 DAPT 持续时间相似 [6]，因此建议可生物降解聚合物BRS的抗栓策略与BP-DES相同[74]。
最新研究建议在接受生物可吸收性聚合物支架 DES 治疗的患者中，DAPT 持续时间至少 12个月或更长时间 [6, 75]。而当前荟萃分析及 RCT 中尚无有关具有可生物降解聚合物的支架可能需要较短 DAPT 持续时间的理论概念的研究报道，未来的研究需要使用这些支架确定 DAPT 的理想持续时间，以验证其理论优势并提高其适用性。

（二）可生物吸收合金 BRS
第一个完全可生物吸收合金 BRS 是德国Biotronik 公司的 Magmaris RMS[76]，它由镁和稀土金属制成并通过西罗莫司洗脱，可以在 3 个月内降解。针对该支架进行的 4 期临床多中心研究发现，该支架在 12 个月及 24 个月的 BIOSOLVE-Ⅱ试验中，血管重建率及预期的临床结果均令人满意 [77]，并且理论上生物可吸收的合金支架的机械性能类似于不锈钢金属支架 [78]，在强度上会比可生物降解聚合物支架更好。然而，Marynissen 等 [79]报道了当前可吸收镁支架（resorbable magnesium scaffold, RMS）的一些潜在缺陷，他们报道了因Magmaris RMS 的早期塌陷导致 1 名年轻患者发生阻塞性狭窄。Barkholt 等 [80] 也描述了 1 名 65岁患者在置入 Magmaris RMS 7 个月后，RMS 发生了部分塌陷。这些案例引起了人们对于 RMS 可能由于径向强度不足而导致早期支架塌陷的担忧。目前该类支架处于起步阶段，仍需要大量前瞻性研究去评估其安全性并制定具体抗栓策略。

小结


回顾近 10 年来大型研究的荟萃分析及 RCT研究，可以看出第二代 DES 已成为主流支架，置入 DES 后的抗栓策略倾向于安全性及有效性兼顾的短期 DAPT（≤ 6 个月），而针对因冠心病而置入冠状动脉支架的患者，一般情况下仍然按照国内外指南推荐，视情况选择短期 DAPT（≤ 6 个月）或长期 DAPT（≥ 12 个月）。随着医疗科技水平的发展，BMS 将逐渐淘汰，过渡到 ST 及再狭窄风险小、强度高、完全生物可吸收的 DES。但当前缺乏关于置入不同支架后减少DAPT 持续时间的临床指南，且不同临床类型的冠心病 DAPT 治疗策略不同所产生的疗效对比研究仍有限。随着新型支架安全性和有效性的提高以及短期 DAPT 的证据积累，将为短期 DAPT 的应用建立更明确指南建议，以减少出血并发症，降低医疗费用。

  • 作者： 谢剑 1    刘国庆 2    农青青 2    谢郁芊 2    吴冰玲 2    林运华 2    李浪 1   

  • 作者单位： 广西医科大学第一附属医院心血管内科 1    广西医科大学 第一临床医学院 2   

  • 通信作者： 李浪，Email：drlilang@163.com

  • 关键词： 支架；经皮冠状动脉介入治疗；血小板聚集抑制剂

  • DOI： 10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000082

  • 基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （81770346）；广西自然科学基金创新研究团队项目（2018GXNSFGA281006）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2021-05-21

  • 录用日期： 2021-08-12

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

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    本研究主要材料与器材

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    参考文献

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