综述

心肌病治疗新进展

戴薇 康连鸣

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引用格式： 戴薇，康连鸣 . 心肌病治疗新进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志 (网络版 ),2021,4:e1000074(2020-03-05). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/242. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2021.1000074.

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发布日期： 2021/03/05    浏览量： 4383 次

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引言


心肌病的概念最早于 1957 年由 Brigden 提出 [1]，用以描述一类不常见的非冠状动脉病变所致的心肌疾病。随着对疾病认识的深入，心肌病的概念也不断得到修正与补充。我国自 1999 年经全国心肌炎心肌病学术研讨会专家组讨论，基本采纳 1995 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）/ 国际心脏学会及联合会关于心肌病的定义，即“与心脏功能异常相关的心肌疾病”[2-3]。

2006 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）专家组将心肌病定义为一组由不同原因引起的异质性心肌疾病，与心脏的机械和（或）电活动障碍相关，多表现为不适当的心室肥厚或扩张，病变可局限于心脏本身，亦可为全身系统性疾病的心脏表现，常导致心源性死亡或进行性心力衰竭相关功能障碍 [4]。2006 年 AHA 根据主要器官受累情况将心肌病分为原发性心肌病（主要累及心脏）和继发性心肌病（伴其他器官系统受累）两大类，并将原发性心肌病细分为遗传性、混合性及获得性 3 类。相较于此前基于解剖和病理学的分类标准，该分类法更强调疾病的发病机制及遗传特异，而且首次将离子通道病纳入了心肌病的范畴。

2008 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）则将心肌病定义为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常 [5]。2008 年 ESC 分类方法是基于 1995年 WHO 分类基础上，以临床实用性为导向，依据形态及功能特点将心肌病分为 5 种类型（肥厚型、扩张型、致心律失常性、限制型和未分类），各型又分为家族性和非家族性两个大的亚类，进而分为已知突变基因和基因缺陷未明的疾病亚型。尽管心肌病的定义和分类仍是一个长期争议的问题，但随着心肌病遗传背景和分子机制的研究深入，近年来心肌病的治疗领域有了许多新的发展。

肥厚型心肌病的治疗进展


治疗肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）传统的药物包括一线用药 β 受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米和地尔硫 ）以及Ⅰa 类抗心律失常药物如丙吡安。除了传统治疗药物外，近年来随着对 HCM 遗传背景和病理生理研究的深入，新的药物在 HCM 治疗中表现出巨大潜力。新的治疗靶点和药物是近年研究的热点 [6]。


一、心肌力量调节药物（心肌球蛋白抑制剂）
心肌收缩力的增强是HCM致病的关键机制。HCM 大部分的突变都累及肌小节基因，主要是MYH7 和 MYBPC。MYH7 的突变影响了肌球蛋白腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，导致心肌收缩力增强，而 MYBPC 突变导致肌纤维收缩中的抑制作用消失。HCM 的致病机制假说之一就是肌小节收缩力的增加导致左心室心肌的整体收缩亢进、心肌肥厚、心肌僵硬和舒张功能减低 [7]。

Mavacamten（化学名为 MYK-461）是一种口服的小分子药物，是 β 肌球蛋白的异构体，对肌动蛋白 - 肌球蛋白交联的过程起可逆性的调节作用，可抑制心肌肌球蛋白重链 ATP 酶活性，从而调节心肌收缩力，还可以改善心肌细胞能量代谢异常 [8-9]。在大鼠实验中，对于致病基因携带者可以抑制心肌肥厚表型出现，对于已出现心肌肥厚者可以逆转心肌肥厚、抑制心肌纤维化 [10]。另一种小分子心肌肌球蛋白抑制剂 CK-274 通过减少心肌肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥的数量，从而降低了心肌收缩力，目前已进入Ⅱ期临床试验针对梗阻性 HCM 患者[11]。由于 Mavacamten 的初期研究结果和研究前景甚好，目前有多项临床试验正在进行中（表 1，2）[12]。2020 年 5 月，EXPLORER-HCM 试验的主要结果公布 [13]，该试验达到了主要和次要终点：与安慰剂相比，Mavacamten 改善了复合功能分析结果（P = 0.000 5），改善了纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级（P<0.000 1）、运动后左心室流出道的峰值梯度（P<0.000 1）、堪萨斯城心肌病临床总结评分（P<0.000 1）、峰值 VO2（P = 0.000 6）和 HCM 症状问卷气短分数（P < 0.000 1）。美国食品和药品监督管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 授 予 Mavacamten “突破性疗法认定”，用于治疗有症状的梗阻性HCM。目前，MyoKardia 公司正在准备该药物的新药申请，计划在 2021 年第一季度提交。正在进行的Ⅲ期临床试验将对其有效性和安全性做出进一步的评价。


二、改善心肌能量代谢的药物
HCM 动物模型及患者的心肌细胞中磷酸肌酸 /ATP 比值下降，提示 HCM 存在能量代谢障碍 [14-15]。

哌克昔林（在我国于 2002 年上市）被用于抗心绞痛的治疗，可增加冠状动脉灌注。其机制是抑制肉碱转移酶Ⅰ活性，进而抑制游离脂肪酸代谢、增加碳水化合物代谢，增加 ATP 含量，改善心肌能量代谢异常 [16]。HCM 动物实验证实哌克昔林可以降低左心室前壁厚度及左心室质量 [17]。2010 年的 METAL-HCM 临床试验也证实哌克昔林可改善舒张功能及运动耐量（表 1）。但另一项近期的临床试验（NCT02862600）因效果不佳及不良反应较多而提前终止。因此，目前哌克昔林暂未应用于梗阻性 HCM 的治疗。

曲美他嗪（在我国于 2000 年上市）是可以改善心肌能量代谢的二线抗心绞痛药物，因不良反应较少也用于研究在 HCM 中的效用。但最近的临床研究（NCT01696370）显示并没有明显作用（表1）。


三、晚钠电流选择性抑制剂
HCM 患者多伴有跨膜电流异常，尤其是晚钠电流的增强导致细胞内钠离子及钙离子超载，影响心肌收缩力、增加心律失常发生、导致心肌细胞能量不足 [18]。

雷诺嗪（FDA 于 2006 年批准上市治疗慢性心绞痛）可选择性抑制晚钠电流。在体外细胞及动物模型中均证实雷诺嗪对 HCM 有效，对携带HCM 突变基因大鼠自出生起给予雷诺嗪，可预防 HCM 表型出现，延缓疾病进展，但无法逆转心肌肥厚 [19]。在开放标签的 RHYME 和随机对照RESTYLE-HCM 研究中，对于左心室质量、峰值摄氧量（peak VO2）、舒张功能、N 末端 B 型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）等指标并没有得出显著差异的结果（表 1）。

Eleclazine （未上市）是新研发的选择性晚钠电流抑制剂，其对晚钠电流的选择性优于雷诺嗪。LIBERTY-HCM 是一项国际多中心随机双盲安慰剂对照临床试验（NCT02291237），计划在 40 多个中心入选 180 例有症状的 HCM（包括梗阻性及非梗阻性）患者，给予 Eleclazine 口服 6 个月，观察 HCM 患者运动耐量、心室舒张及心律失常等改善情况[20]，该试验已于2017年2月28日终止，结果未公布。


四、抑制心肌纤维化的药物
心肌纤维化在 HCM 的病理生理机制中具有重要作用，心肌纤维化导致心脏舒张功能不全，与心脏性猝死、室性心律失常等心血管事件相关 [31]。心脏磁共振成像钆对比剂延迟强化可有效识别心肌纤维化。心肌纤维化机制复杂，包含多种通路及蛋白相互作用，其中肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）通路在其中扮演重要作用。氯沙坦（我国于1998 年上市）是血管紧张素Ⅱ受 体 拮 抗 剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB），已有动物实验证实了其有效性 [32]，但针对 HCM 患者的临床试验结果尚不一致（Shimada等 [26] 的研究和 INHERIT-HCM 研究 [27]）（表 1）。针对另一种 ARB 缬沙坦目前正在进行临床试验（表 2）。

螺内酯（1959 年上市）是 RAAS 中另外一种具有潜力的治疗药物。HCM 中醛固酮及合成醛固酮的 mRNA 水平明显升高。有动物实验显示螺内酯（醛固酮受体拮抗剂）可以改善心肌间质纤维化、心肌细胞排列紊乱以及心室舒张功能 [33]。但近期螺内酯的临床试验并未得出有意义的结果，螺内酯对 HCM 患者的有效性及安全性尚需更多临床试验进一步证实（表 1）。

氧化应激可激活多种信号通路并导致器官纤维化，氧化应激障碍参与了HCM的病理生理机制。抗氧化剂 N- 乙酰半胱氨酸作为谷胱甘肽的前体，具有抗氧化应激的作用，HCM 动物模型试验显示其可逆转心肌肥厚、心肌纤维化和细胞排列紊乱，预防心功能不全 [34]。N- 乙酰半胱氨酸对人体安全，并对多种器官及细胞具有保护作用，且服用方便、安全，可能成为一种具有潜力的药物，但近期一项针对此药的小规模临床试验 HALT-HCM 并未得出显著有效性的结果（表 1）。

他汀类药物理论上可通过抑制心肌细胞生长过程中关键调控因子的异戊二烯化以及活性氧的产生改善心肌肥厚、纤维化及舒张功能不全 [35]。但近年针对 HCM 患者的试验结果为阴性，阿托伐他汀对 HCM 治疗无明显疗效（表 1）。


五、钙离子稳态相关药物
基础研究发现，肌小节基因突变后导致肌球蛋白钙离子敏感性增加、肌浆网钙离子重摄取功能下降以及心肌细胞高钙环境。钙离子稳态的紊乱加重心肌肥厚、心肌纤维化程度和舒张功能障碍，导致心肌细胞发生心律失常的易感性增加 [36]。肌球蛋白钙离子抑制剂 blebbistatin 通过抑制横桥的形成及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用，降低心肌钙离子敏感性 [37]。动物实验证实其有抗心律失常作用，为未来治疗 HCM 相关心律失常提供了潜在靶点 [38]。

parvalbumin 为心肌细胞表达的钙离子缓冲分子，钙离子浓度正常时结合镁离子，当钙离子浓度高于阈值时释放镁离子维持心肌细胞的钙稳态。在 HCM 的动物模型中证实它可以降低心肌钙离子敏感性，改善心脏舒张功能，是治疗 HCM 心力衰竭的潜在靶点 [39-40]。


六、介入及外科治疗
最近 10 余年，对于 HCM 介入及外科治疗呈现出快速发展。经皮室间隔心肌消融术是通过导管将酒精注入前降支的一或多支间隔支中，造成相应肥厚部分的心肌梗死，使室间隔基底部变薄，以减轻左心室流出道的瞬时峰值压差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）和梗阻的方法。中短期的研究显示该方法可有效降低LVOTG，改善症状并增加活动耐量。但此介入方法对于梗阻部位及消融血管有着极其严格的要求，同时需要具备经验丰富的专家团队。伴随对 HCM介入治疗的不断探索，一些新的治疗方法也孕育而生，如超声引导下经皮心肌内室间隔射频消融术，即“丽文术式”来治疗梗阻性 HCM 等技术，还需要更多的病例来印证。相对内科介入治疗HCM，外科改良 Morrow 手术更显成熟。国内外大量的队列研究证实，HCM 患者接受外科手术治疗后，远期生存率接近于正常人群。

虽然近年来涌现出许多潜在的靶点和新药，但近期除了心肌肌球蛋白抑制剂的临床试验比较有希望之外，其余药物临床试验大多失败或阴性结果。现有的临床试验多为小样本，尚缺乏大规模临床试验的数据进一步证实。但 HCM 药物临床试验的困境在于，一方面 HCM 干预靶点分散；另一方面针对预后的研究所需的样本量较大且观察时间长。目前药物临床研究多采用替代终点，如左心室流出道压差的下降、心功能分级的改善、运动耐量、左心室质量的下降等指标，故而 HCM药物治疗疗效及预后的评价欠缺 [41]。未来需要更多基础研究及更大的临床研究，以寻求更定量且更易获得的评价指标以评估 HCM 患者心血管死亡等终点事件。

扩张型心肌病的治疗进展


扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种异质性心肌病，以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征，发病时不包括高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病等。主要临床表现为心脏逐渐扩大、心室收缩功能降低、心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死，DCM 是造成心力衰竭和心脏异质的最主要原因。

抗心力衰竭药物治疗是其主要治疗方式，传统药物包括 β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitor，ARNI）、醛固酮拮抗剂、襻利尿剂、地高辛，以及相应的抗凝、抗心律失常药物。随着扩张型心肌病在病理机制及药物作用研究的不断提升，其药物治疗研究也取得了新的进展。


一、免疫吸附治疗
在病理机制研究中显示，扩张型心肌病患者的机体中存在多种抗体，且这类抗体对心肌细胞蛋白质生成具有一定的抵抗作用，对 DCM 晚期患者 β1 受体的自身抗体检测显示其检出率达到 80% 左右。DCM 患者抗 β1 肾上腺素受体抗体和抗 L 型钙通道抗体可引起心肌细胞钙电流增加和早期后除极，引发心肌细胞损害和室性心动过速 [42]。

近年来，免疫吸附和免疫球蛋白补充治疗DCM 的模式逐渐成熟，开展了大量单中心小样本临床试验，研究显示清除抗组蛋白抗体可获得良好治疗效果 [43]。


二、生长激素与类胰岛素样生长因子-1 的治疗
有研究结合生长激素在机体分泌对局部器官或中枢神经的刺激导致类胰岛素样生长因子 -1 与胰岛素样生长因子结合蛋白生产水平增加作用，通过对该作用机制的合理运用能够在实现患者心脏后负荷改善与心脏收缩功能增加等方面起到积极作用 [44-45]。


三、细胞因子治疗
肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与心力衰竭关系密切， 心力衰竭时 TNF-α水平升高，随着心功能好转，TNF-α 水平下降。TNF-α 拮抗剂己酮可可碱通过抑制 TNF-α 的产生，降低细胞凋亡受体 -1 水平 [46]，因此在联合应用ACEI、地高辛、卡维地洛时可以显著改善患者的症状及左心室功能，从而治疗 DCM 患者心力衰竭。


四、钙离子拮抗剂
DCM患者血清抗腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）/ATP 载体抗体升高会导致心肌细胞膜钙电流以及胞浆游离钙浓度上升，而机体中过量钙离子以及其他细胞毒性物质的介导作用会导致心肌细胞受损加重 [47-48]。因此，采用钙离子拮抗剂，与患者机体内自身抗体进行钙离子通道竞争可减少心肌细胞的损害。

致心律失常性心肌病的治疗进展


与 致 心 律 失 常 性 心 肌 病（arrhythmogenic cardiomyophthy，ACM）相关的详细临床报道源于 20 世纪 80 年代，24 例平均年龄为 39 岁的患者临床表现为室性心动过速、室上性心律失常和右心衰竭，其心脏组织病理显示右心室心肌被脂肪和纤维组织广泛替代 [49]。当时认为右心室的这种特征性病理表现是由先天性心肌发育不良导致的，故称其为“右心室发育不良”。

对患者的基因型 - 表型分析发现，这是一种由基因突变导致的右心室结构改变的心肌疾病，又由于此类患者常表现为心律失常，故又被称为致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）。但之后有研究证实，类似的病理改变也可发生于左心室或双心室，并导致左心室 / 双心室功能障碍和心律失常事件 [50]，为了涵盖更多的表型，这类疾病逐渐被称为 ACM[51]。

ACM 的治疗核心是控制威胁生命的恶性心律失常并改善心力衰竭症状，主要包括生活方式的改变、药物治疗、射频消融、植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）植入和心脏移植。


一、限制运动
多个研究显示 ACM 表型的出现及病情的进展与高强度运动有关。建议 ACM 患者不参加竞技性或高强度耐力运动，否则可能加速 ACM 疾病进展，甚至诱发致命性室性心律失常 [52-53]。


二、药物治疗
主要目的是为了缓解心力衰竭的症状，并预防或治疗心律失常，还应对相关并发症行抗凝或抗栓治疗。β 受体阻滞剂、胺碘酮和索他洛尔是一线用药。有研究表明索他洛尔最为有效，效果优于倍他乐克联合胺碘酮。对于合并心力衰竭的患者，可联合应用利尿剂、ACEI、ARB、洋地黄等药物，对合并房颤、心腔内血栓或动 / 静脉血栓的 ACM 患者，应进行抗凝治疗 [54]。


三、导管射频消融治疗
1. 适应证：（1）反复发作的持续性单形性室性心动过速，但胺碘酮治疗无效或不能耐受的患者；（2）伴室性期前收缩或持续性室性心动过速，且由于心脏负荷过大而出现心力衰竭症状，但抗心律失常药物治疗无效或不能耐受的患者；（3）反复发作的持续性室性心动过速患者，在药物治疗辅助下可尝试行导管消融治疗。

2. 疗效：导管消融可减少室性心动过速发作的频率，进而提高患者生活质量。但 Dalal 等 [55]通过 3 年随访发现室性心律失常的复发率高达90%。Philips 等 [56] 进行的一项 80 个电生理中心自 1992 年起 19 年间进行的 ARVC 室性心动过速射频消融研究发现，平均随访（88.3±66）个月，室速无复发的比例分别是 47%（1 年）、21%（5 年）和 15%（10 年）。


四、ICD
ICD 是预防心脏性猝死的有效手段，可以降低死亡率，改善长期预后，观察性研究发现植入ICD 的 ACM 患者发生心脏性猝死的概率显著低于未植入 ICD 的 ACM 患者 [57]。


五、心脏移植
心脏移植是终末期难治性 ACM 患者的最后选择，可提高患者的生活质量，但供体心脏供不应求，极大地限制了心脏移植在临床的广泛开展 [58]。

限制型心肌病的治疗进展


限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）无特异性治疗方法，预后不良。目前临床治疗原则：改善心脏舒张功能不全 , 控制心律失常，防治栓塞并发症。但应注意过度应用利尿剂将引起有效循环血量不足，导致低血压及肾功能受损。心房颤动是限制性心肌病最常见的心律失常，一方面可使心室舒张功能障碍进一步加重，另外一方面也增加了血栓栓塞事件。因此抗凝剂防治血栓形成就显得格外重要。对此类患者采取外科治疗，如心内膜及心内膜下心肌纤维化较严重时，外科手术切除心内膜；房室瓣受损严重者行瓣膜置换术；终末期需考虑进行心脏移植等需要内外科联合讨论评估。

关于基础研究也仅停留在肌钙蛋白 T（cardiac troponin T，cTnT）方面，cTnT 限制性心肌病突变位于 TnT N 端区域，推测 cTnT 上的突变可能会破坏 TnT-TM 之间的通信，从而影响肌凝蛋白的相互作用和细丝的协同激活 [59]。因此，进一步明确和改善 cTnT N 末端区域的调节作用和功能可能对疾病有益，故而新的治疗手段集中于针对这些方面进行改善。目前相关研究仍然处于基础研究阶段，需要进行更多的机制和临床探索，从而发现新的治疗策略。

心肌致密化不全的治疗进展


心肌致密化不全（noncompaction of ventricular myocardium，NVM）尚无特定治疗方法，以对症治疗为主，患者心力衰竭的治疗与一般心力衰竭的治疗无差别。对于心房颤动或已确定心房或心室血栓的患者，建议口服抗凝药治疗。导管消融可成功治疗室性心律失常。植入 ICD 应遵循心肌病植入除颤器的一般指导原则。对于心力衰竭、收缩功能降低和心室内传导延迟的患者，心脏的再同步化治疗可能有益。需要进行心脏移植的患者应注意 NVM 常与神经肌肉疾病相关，且免疫抑制剂导致的心肌毒性可能使临床表现或亚临床神经肌肉疾病出现恶化 [60]。

传统的药物和手术治疗均有局限性，亟需将基因工程等新的技术和方法应用到心肌病的研究及临床诊疗中。基因编辑是一种在基因组上对DNA 序列进行精确敲除、插入和替换，从而实现基因组序列稳定改造的技术，目前以 CRISPR/Cas9 最常用，其原理是在目的基因序列上产生DNA 双链断裂，激活细胞的 DNA 修复系统，在修复过程中改变 DNA 序列 [61]。2017 年，Ma 等 [62]利用 HCM 的致病基因 MYBPC3 第 16 外显子缺失的人类受精卵，基于 CRISPR/Cas9 技术引入单链寡核苷酸，获得了该基因的野生型纯合子，证实此技术能够提高胚胎质量，为遗传性心血管病治疗提供了一种高效、准确的新方法。然而多数心肌病的致病机制复杂，且在生殖细胞系或胚胎细胞基因组中进行基因编辑面临较大的伦理争议。

小结


目前心肌病的治疗研究进展与其遗传背景研究和分子机制研究进展紧密相连，HCM 的遗传基因和致病机制研究相对较为清楚，研究热点集中在新药的应用和新的药物靶点的开发；ACM 的研究热点在其分型以及基因型和临床表现之间的关联，治疗上尚未有新的突破；DCM 和 RCM 由于其病因的异质性和复杂性，病因机制研究仍很不足，新的药物治疗方面也大多处于基础研究阶段。将基础遗传、分子机制的研究成果转化为临床治疗应用是未来的发展方向，对于已转化的新的治疗方式则需要更多、更大规模的临床试验去探索和验证其安全性和有效性，为心肌病的诊疗提供新思路。

  • 作者： 戴薇    康连鸣   

  • 作者单位： 中国医学科学院阜外医院心内科   

  • 通信作者： 康连鸣，Email:lianmingkang@126. com

  • 关键词： 心肌疾病；心肌病, 肥厚性；心肌病, 扩张型；心律失常性右心室发育不良；心肌病, 限制性；孤立性心室肌致密化不全

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2021.1000074

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-06-01

  • 录用日期： 2020-10-12

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无




    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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    • 点评 1
      作者对心肌病的治疗进展进行了系统阐述，主要阐述了药物治疗的进展，同时阐述了基因编辑技术的应用。本文紧贴研究前沿，条理清晰，表述准确，引证充分，格式规范。本文对HCM新药临床试验进行了系统化梳理，让读者一目了然，受益匪浅。
      新桥医院全军心血管病研究所 黄岚
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