综述

2019 年非 ST 段抬高型心肌梗死研究进展

解玉泉 卜军

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引用格式： 解玉泉 , 卜军 . 2019 年非 ST 段抬高型心肌梗死研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版 ),2020,3:e1000068(2020-12-12). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/235. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000068.

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发布日期： 2020/12/12    浏览量： 4181 次

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引言


来自瑞典的最新注册研究数据表明，自 1995 年以来，无论是 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）还是非 ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者，其 6 个月和 1 年内死亡率均普遍下降，但是 2010 年以来，NSTEMI 患者无论是否接受经皮冠状动脉介入治疗（ percutaneous coronary intervention，PCI），其 6 个月死亡率都没有得到明显改善，而 STEMI 患者死亡率持续下降 [1]。根据目前的指南建议，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI） 患者的早期风险分层有助于早期识别需要立即或尽快行 PCI 治疗的患者。

本文回顾了 2019 年 NSTEMI 方面的重要研究。在 PubMed 网站，以“ACS”“NSTEMI”“STEMI”作为关键词，检索了 2019 年权威期刊上发表的高影响因子论文（例如 European Heart Journal、Journal of the American College of Cardiology、Circulation 等），排除流行病学研究和公共卫生研究（表 1）。筛选出在影响因子 15 以上的杂志以及心血管领域权威杂志上发表的论文 16 篇，包括临床研究和基础研究，主要方向涉及心肌损伤 - 炎症反应、免疫学、血管生物学、辅助检查手段与药物治疗策略等领域。本文将从 NSTEMI 的发生机制、检测手段以及药物治疗 3 个方面展开论述。

NSTEMI发生机制


一、全身性炎症反应
1. 血清 C 反应蛋白水平：许多临床资料证实，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的高敏感性 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平升高与不良心血管事件明显相关。但是，对 ACS 患者连续进行 hs-CRP 监测，以评估临床危险分层的有效性尚不清楚。近期一项全球临床研究 VISTA-16亚组分析共纳入了 5 145 例 ACS 患者，在发病后 16 周内连续监测hs-CRP 水平，结果发现：尽管临床上的治疗方案相同，hs-CRP 高水平表达与临床主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率、心血管死亡和全因死亡的风险升高明显相关 [2]。因此，ACS 发生后的临床随访期间，连续检测 hs-CRP 有助于确定患者的临床危险分层及判断预后。

2. 胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）： 急 性 心 肌 梗 死（acide myocardial inforction，AMI）常伴随着机体产生大量促炎因子的释放，从而引起全身炎症激活，研究通过测定AMI 患者循环血液中的细胞因子，发现 GLP-1 与白细胞介素-6 等细胞因子密切相关。GLP-1 是一种内分泌激素，摄入食物时胰岛素以葡萄糖依赖的方式分泌，刺激肠上皮细胞中的 L 细胞分泌 GLP-1，是治疗糖尿病的有力靶点 [3]。研究发现，GLP-1 除了血糖调节功能以外，对心血管系统也有重要的保护作用[4]。

还有研究发现，AMI 患者的内源性 GLP-1 浓度升高，并且与炎症标志物水平呈正相关 [5-6]。前期动物实验结果发现，永久性结扎实验小鼠冠状动脉建立心肌梗死模型后，其体内 GLP-1 分泌增加，导致左心室功能增强。AMI 后 GLP-1 分泌量增加进一步通过增强左心室功能从而产生心脏保护作用。此外，GLP-1 是重要的心脏神经调节肽 [5]，可分泌心房利钠肽以促进机体排钠、改善平滑肌功能和降低血压。在 AMI 患者行 PCI 的基础上，推测使用 GLP-1 受体激动剂治疗可以减少心肌梗死面积，进一步改善左心室功能。以上研究表明，激活 GLP-1 系统可以降低糖尿病患者心血管疾病的 MACE 发生风险 [4]。

3. 微 囊 泡（microvesicles，MV）：MV 被 定义为直径小于 1 μm 的细胞衍生小泡，血液循环中 MV 作为动脉粥样硬化的替代生物标志物，可能参与血管的损伤 - 炎症机制，是近年来研究的热点 [7]。MV 不携带细胞核或核残留物，生物学上不具有合成能力，但含有细胞骨架蛋白，可以作为巨噬细胞吞噬的信号，与连接蛋白结合从而进一步加快细胞凋亡过程。凋亡 MV 水平与hs-CRP 水平呈正相关 [8]。近期有研究团队进一步证实，循环血液中凋亡 MV 在 ACS 患者中显著增加，其中凋亡 MV 升高组的 STEMI 患病率比正常对照组增加了 2 倍；进一步分析后发现，凋亡MV 还降低了 NSTEMI 患者支架植入术后的凝血时间 [9]。在动物实验研究中也发现，MV 可抑制大鼠血管内皮依赖性舒张功能 [10]，首次推测血浆循环 MV 水平可能与 ACS 微环境的内皮功能障碍有关，这一观察表明 MV 水平可能与 ACS 患者血栓形成和斑块破裂等冠状动脉不良事件的增加有关，可以作为持续血栓形成的生物标志物 [11]。但MV 所致的内皮功能障碍机制以及与血栓形成的关联性仍需大量研究进一步证实。


二、免疫损伤因素
Beta1 肾 上 腺 素 能 受 体（beta1 adrenergic receptors，β1AR）在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞上表达，机体可以通过调节 β1AR 从而影响心肌的收缩力及心率 [12]。抗 β1AR 自身抗体（antibodies against β1AR，β1AR AB）会影响心肌病的发生发展，在缺血性心肌病中有重要的预后价值 [9]。该抗体通过配体调节免疫细胞的稳态，对机体发挥重要的免疫调节作用，在体内的浓度因年龄、性别和疾病因素而不同，抗体浓度的改变与 ACS 发生发展的高危因素密切相关 [13]。来自德国汉诺威医学院的研究人员通过对 799 例患者的回顾性分析发现 [14]，在 <60 岁的患者中，较低的 β1AR AB 浓度与较高的 MACE 发生率相关。但是在整个队列中，无论是卒中还是 AMI 的发生率都没有观察到明显的差异性。研究认为，年轻 ACS 患者中 β1AR AB 浓度越低，发生再梗死或 MACE 的风险越高，预后越差。但是，在老年ACS 患者中，AMI 发生率基本上与抗体浓度无关。所以，年轻 ACS 患者较低浓度的 β1AR AB 水平与较高的临床不良事件发生率和自发性 AMI 密切相关，但是关于 β1AR AB 在体内发挥作用的确切机制仍需要进一步的基础研究证明。

NSTEMI 检测手段


一、高敏感性肌钙蛋白
高敏感性肌钙蛋白（high-sensitivity troponin，hs-cTn）的测定可以在较短时间内检测到轻微的心肌细胞损伤，在 AMI 患者的诊断中发挥着重要作用。通过对25万余人的多中心回顾性研究发现，无论年龄如何，即使hs-cTn水平仅略高于正常水平，仍然与心脑血管疾病的死亡率增加显著相关[15]。随着临床检测手段的进一步提高，在提高心肌损伤检测敏感性的同时也降低了 AMI 诊断的特异性，心肌细胞坏死和损伤之间的界定十分困难[16]。据估计，多达 1/3 的急性胸痛患者行侵入性冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）检查以明确是否存在明显的冠状动脉疾病。ICA 费用昂贵且存在一定的临床风险 [17]。由于检测出 hs-cTn 阳性胸痛患者的数量不断增加，出于节约有限的医疗资源等因素综合考虑，除 hs-cTn早期诊断外，亟需更有效且更安全的诊断方法对胸痛患者进行早期诊断及正确的临床评估 [18]。


二、血管内超声及光学相干断层成像
血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）在病变识别、血栓识别及易损斑块识别等腔内病变信息方面十分精准，临床上的应用越来越广泛。有学者发现，近红外光谱 IVUS 成像具有检测冠状动脉内富含脂质斑块这一特性 [19]。脂质斑块与ACS 或 AMI 有关，可导致血管再通或心源性猝死，而在非支架部位使用近红外光谱 IVUS 成像行脂质斑块的检测与新发冠状动脉事件之间的相关性尚未阐明。该研究在全球 44 个医疗中心开展，临床入选了 1 563 例初步诊断为冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）并符合 PCI 标准的患者，在非支架部位进行近红外光谱 IVUS显像，发现对于 PCI 患者，非梗阻区域接受近红外光谱 IVUS 成像是安全的，这有助于临床上高危 ACS 患者的早期识别。

OCTORS、ILUMIEN Ⅱ、ILUMIEN Ⅲ 研 究证据表明，光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）在优化支架置入、评估支架置入转归等方面有着优异表现，对患者 PCI 术后即刻影像学评价及患者远期预后等方面具有重要的临床价值。但是对于再发的 ACS 斑块性质及其临床预后尚未进行评价。一项意大利 OCT 注册研究入选了 2009—2016 年 823 例 CAD 患者，对其中105例再发ACS患者进行OCT检查，结果发现，与稳定性心绞痛患者相比，再发 ACS 患者具有明显的动脉粥样硬化表型，包括更高的薄纤维帽斑块的患病率和较低的冠状动脉愈合斑块发生率[20]，这表明动脉粥样硬化特征和愈合斑块可能是导致CAD 患者自然史的一个重要因素。因此，OCT 在认识 ACS 患者不同类型的斑块表型及其预后评估方面奠定了坚实基础。


三、磁共振成像
为避免不必要的 ICA，非侵入性成像正逐渐被用于评估低风险的 hs-cTn 阳性患者，心脏磁共 振 成 像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）已成为 AMI 后评估心肌特性和功能的首选方法 [21]。已有研究证实，采用 CMRI 对心肌和微血管损伤进行标记能够显著优化 STEMI 患者的风险分层和预后评估 [22]，而且预测价值优于左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。应用 CMRI 或冠状动脉 CT 血管造影，在不增加 MACE 发生率的情况下，可以将 ICA 的比例分别降低到 87% 和 66%[23]。

左心房功能和结构研究是近年来的研究热点。目前认为心房容积扩大与缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和心力衰竭等密切相关 [21]。有研究报道了使用心脏磁共振特征追踪（magnetic resonance imaging feature tracking, MRI-FT）技术克服与体积指数相关的限制，用来定量评估心肌功能。研究同时证明，心房功能参数在 AMI 中有重要的预后价值，左心房舒张功能峰值收缩应变低于18.8% 是 AMI 后预后不良的独立预测指标。在已建立的风险指标中增加左心房舒张功能峰值收缩应变性能，包括 LVEF、整体纵向应变率、梗死面积和微血管阻塞，可以提高 MACE 的临床预测价值 [24]。在临床影像学检查上结合 CMRI 测定的心房应变参数，对 AMI 预后评估具有重要的临床参考价值。

CMRI 在 AMI 后的心室功能评估中同样被证明有重要参考价值。首先，MRI 能够在多巴酚丁胺应激期间无创检测心肌活力 [25]。AMI 后 CMRI指标可以提示与心肌损伤有关的 LVEF 降低。Antoni 等 [22] 提出，在 AMI 导致心室泵血功能受损的情况下，心房收缩功能会代偿性增加。因为心肌损伤后首先发生舒张功能受损，为了保证机体整体心、肺功能协调运作，心房主动收缩力代偿性增加。其次，随着损伤 - 炎症反应的进一步加剧，心房主动收缩功能减弱，最终导致机体心、肺功能下降。总之，心房功能下降、心房结构的病理改变是 PCI 术后早期 AMI 的一个明显特征。MRI 对心房肌功能的测量参数可以为 AMI 预后提供重要的预测价值。CMR 虽然具有良好的评估心肌组织特征的能力，但未来仍需要大规模的随机对照研究来确定其是否具有一定的安全性及有效性。

NSTEMI药物治疗


一、抗血小板治疗
1. 氯 吡 格 雷：ACS 患者推荐应用血小板P2Y12 受体抑制剂联合阿司匹林进行抗血小板治疗。氯吡格雷是一种前体药物，需要在 CYP2C19酶的参与下转化为活性代谢产物发挥作用。研究表明，携带 CYP2C19 等位基因较少的患者会产生较低水平的氯吡格雷活性代谢物，从而增加心脑血管缺血事件的风险 [26]。目前指南建议在 ACS患者中使用更强的 P2Y12 抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷）代替氯吡格雷治疗。Triton-TIMI 试验和PLATO 试验的结果同样显示了与普拉格雷和替格瑞洛相比，氯吡格雷在降低 MACE 风险方面的优越性。然而，对老年患者最佳血小板抑制的研究数据较少，目前美国研究人员通过对 70 岁及以上的 NSTEMI 患者进行连续 5 年的随访，发现氯吡格雷的原发性出血率明显低于替格瑞洛组，但临床获益却不劣于替格瑞洛。因此对于老年患者来说，氯吡格雷可能是一种比较安全的 P2Y12 抑制剂，与替格瑞洛相比，在不增加 MACE 的基础上降低了出血风险。ISAR-REACT 研究显示普拉格雷在减少 ACS 患者死亡、心肌梗死和卒中方面优于替格瑞洛 [27]。但是该研究中只有不到 1% 的患者接受普拉格雷治疗，因此不能完全证明 ACS 患者使用普拉格雷药物的临床获益比。

2. 普拉格雷：普拉格雷作为一种新型 P2Y12抑制剂，具有强大的抗血小板聚集作用，一般用于降低 PCI 术中血栓形成风险。最近的一项研究表明， NSTEMI 患者在服用阿司匹林的基础上，PCI 术前持续使用普拉格雷预处理 2~48 h，与空白对照组相比，在心血管死亡、心肌梗死、卒中、紧急血管重建的主要疗效终点上差异无统计学意义。同时，对于心血管死亡、心肌梗死或卒中、全因死亡、支架内血栓形成和安全性终点等次要终点上，普拉格雷的使用也未明显改善临床预后 [28]。该研究驳斥了此前提出的由于普拉格雷使用时间不够而无抗缺血作用的假说，为 NSTEMI患者的其他药物治疗提供了新的证据。

从既往的 ACCOAST 试验结果提示：术前普拉格雷预防性治疗没有减少任何缺血事件，也不能减少患者死亡率。因此，在接诊 NSTEMI 患者时，48 h 内完成冠状动脉造影前不应过早使用普拉格雷治疗，一定要患者确定接受 PCI 手术，在术前准备时再启动普拉格雷治疗。另外，ACCOAST 亚组分析也得出同样结论。纳入了54 857 例 NSTEMI 患者的 SCAAR 注册研究结果也表明，提前口服替格瑞洛或者氯吡格雷对 30 d及 1 年的死亡率没有影响，反而增加了患者出血的并发症。最后，对于部分研究将 ACS 患者预先静脉使用坎格瑞洛及口服替格瑞洛治疗等作用结果有待于进一步论证 [29]。


二、抗凝治疗
一项来自中国的多中心临床研究纳入了 5 家中心因 ACS 接受冠状动脉介入治疗的 6 804 例NSTEMI 患者，并完成了 PCI 术后随访，平均随访时间 3.25 年，主要分析胃肠外抗凝（磺达肝癸钠或者肝素）与临床预后之间的关系，结果发现在充分抗血小板治疗的基础上，胃肠外抗凝治疗与临床结局改善并无相关性，反而与更高的出血风险相关 [30]，这对目前临床上建议常规对 ACS患者实施胃肠外抗凝的治疗策略提出质疑，但是该研究基于目前观察性研究的结果，需要对胃肠外抗凝治疗在临床上 NSTEMI 患者中的详细作用进行更深入评估，这样才能制订合理有效的抗凝方案来指导临床实践。


三、调脂治疗
1. 依 折 麦 布：EVOPACS 试验评估了 308例 ACS 住院患者在高强度他汀类药物基础上加用依折麦布以降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的可行性、安全性和有效性。主要终点是计算 LDL-C从基线到 8 周的百分比变化。研究发现，依折麦布组百分比变化为 -77.1%±15.8%，安慰剂组为 -35.4%±26.6%，两组差异有统计学意义（P<0.001）。在治疗第 8 周后依折麦布与安慰剂组差异有统计学意义（95.7% vs. 37.6%），且两组患者药物不良事件以及 MACE 发生率相似，表明依折麦布药物治疗具有良好的安全性和降脂有效性 [31]。除此之外，临床治疗过程中还需要考虑患者依从性及药物成本。另外有团队发现，在使用生物标志物评估 ACS 患者危险分层的基础上，高危患者在他汀类药物治疗中加用依折麦布可显著降低心血管事件复发的风险，而低危患者则没有明显的获益。但该研究缺乏反映冠状动脉疾病严重程度的造影数据，可能对试验结果产生一定的影响。

IMPROVE-IT 研究共纳入 18 144 例受试者，其中辛伐他汀单药治疗组 9 077 例，依折麦布联合用药组 9 067 例，中位随访时间 6 年 [32]。该研究认为 ACS 患者接受辛伐他汀及依折麦布联合强化降脂治疗比单一的辛伐他汀治疗更有利于降低MACE 发生率，但是对于 75 岁以上人群的作用及安全性尚未评价。但该研究将临床数据随机分为65~74 岁组（5 173 例，占 28.5%）与 75 岁以上组（2 798 例，占 15.4%）进行亚组分析时，发现依折麦布联合强化治疗的不良反应在老年人群中并没有增加 [33]。因此，这些结果支持临床指南推荐强化降脂治疗带来的益处，而且对老年人群中的临床安全性也提供了一定的临床证据。

2.PCSK9 抑制剂：自从 FOURIER 研究之后，ODYSSEY 心血管终点研究再次证实在他汀药物治疗基础上应用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 /kexin 9 型（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9，PCSK9）抑制剂治疗可以显著降低主要心血管复合终点事件发生率，并且两种药物对LDL-C 的降低幅度以及对终点事件的降低幅度均很相似。这一研究结果证实，PCSK9 抑制剂具有良好的临床类效应。因此，目前 ACS 患者血脂管理模式倾向于递增的策略，包括早期启动高强度的他汀类药物，然后再增加依折麦布药物，若 LDL-C 水平持续升高，可以使用 PCSK9 抑制剂治疗。研究表明，PCSK9 抑制剂在 ACS 临床应用实践中，在不增加临床不良事件的基础上，可显著减少患者心血管和非心血管因素的死亡率 [34]。ACS 患者多合并有糖代谢异常，与无糖尿病的 ACS 患者相比，合并有糖尿病的 ACS 患者再发缺血心血管事件的风险更高。ODYSSEY OUTCOMES研究设计了糖尿病的预设亚组分析，主要评估 PCSK9 抑制剂在强化他汀治疗基础上对 ACS 合并糖尿病患者心血管终点事件及糖代谢安全性的影响，随访时间为 2.8 年。亚组分析结果显示，PCSK9 抑制剂可使 ACS 合并糖尿病患者的 MACE 相对风险下降 16%，绝对风险下降2.3%，以上结果显示 PCSK9 抑制剂治疗糖尿病合并 ACS 患者获益更大，而且对机体糖代谢影响小 [35]。

小结


以上总结了 2019 年全球范围内关于 NSTEMI方面发表的高水平论文，研究主要集中在 ACS、NSTEMI 的发生、发展新机制及新药物治疗等方面，给我们在 NSTEMI 的临床诊断和治疗上带来一定的启发。早期发现 NSTEMI 发生和发展的预测因子，是今后 ACS 临床诊断与早期干预措施中的重点；其次，无创性检测方法成为研究热点，由心电图、超声心动图、冠状动脉 CT 血管造影和 CMRI 组成的无创策略作为未来 NSTEMI 的诊断策略，在临床上可能具有更大的价值。最后，在药物治疗中抗血小板药物及新型的调脂药物治疗策略的优化为 NSTEMI 的综合管理提供了重要的临床实践。

  • 作者： 解玉泉    卜军   

  • 作者单位： 上海交通大学医学院附属仁济医院心内科   

  • 通信作者： 卜军，Email:pujun310@hotmail.com

  • 关键词： 急性冠状动脉综合征;非ST段抬高型心肌梗死;药理作用分子作用机制

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000068

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-07-22

  • 录用日期： 2020-09-11

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

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    无

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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