综述

心力衰竭生物标志物研究进展

王微 曾春雨

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引用格式： 王微，曾春雨 . 心力衰竭生物标志 物 研 究 进 展 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版),2020,3:e1000062(2020-11-07).http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/229. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000062

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发布日期： 2020/11/07    浏览量： 3742 次

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心力衰竭生物标志物研究进展
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引言


心力衰竭（heart failure，HF）是各种心血管疾病发展的最终临床表现，是由多种原因导致的心脏结构和（或）功能出现异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的复杂的临床综合征
表现 [1-2]。生物标志物在 HF 中的作用日益得到认可，近年来，随着对HF 病理生理过程和发病机制的深入研究，越来越多的 HF 生物标志物不断被发现，这些生物标志物可用于评估 HF 的各种病理生理过程，例如纤维化、重塑、炎症、心肌损伤和氧化应激等，以便于 HF 的诊断、风险分层及预后评估 [3]。本文对近年来 HF 生物标志物相关临床研究和最新临床指南进行回顾分析和系统总结。我们以“心力衰竭（heart failure）”和“生物标志物（biomarker）”为检索词，通过检索中国生物医学数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据资源系统、维普中国科技期刊全文数据库和 PubMed 数据库过去 1 年（2019年 1 月 1 日至 12 月 31 日）相关临床研究，共检索出 1 415 篇文献，文献纳入标准：（1）大样本前瞻性随机对照临床研究；（2）研究结果对 HF 患者的诊治具有指导意义；排除标准：（1）综述、个案报道及荟萃分析；（2）研究结果及结论可靠性不足。最终筛选出满足条件的文献 97 篇，根据生物标志物的生物学效应将其进行分类，预测目前临床中常用的 HF 生物标志物和新兴的生物标志物在 HF 诊断、风险分层、评估预后中的应用前景。

心脏负荷和心肌应力生物标志物


一、利钠肽
目前临床中应用最多的 HF 生物标志物是利钠肽（natriuretic peptides，NPs）系统中的 B 型 利 钠 肽（B-type natriuretic peptide，BNP）以及 N 端前体 B 型 利 钠 肽（N terminal proBNP，NT-proBNP）。2017 美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）和美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、2016欧洲心脏病学会心力衰竭指南和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》均推荐：NPs 检测用于 HF 筛查（Ⅱ a，B）、诊断和鉴别诊断（Ⅰ， A）、病情严重程度及预后评估（Ⅰ，A）[1-2,4]。出院前的 NPs 检测有助于评估 HF 患者出院后的心血管事件风险（Ⅰ，B）。TOPCAT随机临床试验的二级分析，通过对 1 057 例射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者随访 2.4年中发生心血管死亡、HF 再住院或心脏骤停等心脏事件，发现 NPs水平与 HFpEF 预后密切相关 [5]。中段心房利钠肽前体（midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP）是 NPs 系统中的另一种 HF 生物标志物，MR-proANP 凭借其半衰期较长、在血浆中相对稳定成为心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的替代物，是目前 HF 生物标志物研究热点 [6]。当 BNP<100 ng/L 且 NT-proBNP <300 ng/L 时可排除急性失代偿 HF（Ⅰ A 类） ；MR-proANP<120 pmol/L则可作为排除HF的切点。NPs 对 HF 的临床诊断特异度不是 100%，多种因素均会导致 NPs 水平增高，尤其是心房颤动、高龄和肾功能不全 [7]。因此在 HF 诊断中，NPs 的升高并不能确定 HF 诊断，其排除诊断的价值大于其确定诊断的价值。鉴于上述影响 NPs 的临床因素和病理生理过程较多，因此需要其他生物标志物辅助 HF 诊断。


二、血浆生长分化因子
血 浆 生 长 分 化 因 子（growth differentiation factor，GDF）-15 是新兴的心肌负荷标志物，是转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）细胞因子超家族的成员。它是一种分泌型应激蛋白，在心肌缺血、缺氧、压力超负荷等状态下诱导心肌细胞中 GDF-15 表达和分泌。多项临床研究发现，血清 GDF-15 水平与慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）患者的心功能和左心室重构相关，可能作为 CHF 患者诊断、病情评估的标志物。HF-ACTION 随机临床试验通过对 910 例射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF） 患者进行血浆 GDF-15 检测并随访 30 个月后发现，GDF-15 水平与 HFrEF 临床结局之间存在相关性 [8]。PARADIGM-HF 临床研究通过对 1 935 例HFrEF 患者血浆 GDF-15 进行检测，发现 GDF-15与心血管死亡率和预后密切相关，表明 GDF-15是 HFrEF 患者不良预后的标志 [9]。STRONG-HF研究显示，急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者血清 GDF-15 水平明显升高，NT-proBNP、高敏感性肌钙蛋白（high sensitivity troponin I，hs-TnI）联合GDF-15等指标对新发HF有一定的预测作用[10]。因其特异性较差，各个系统损伤时都有升高，故不能作为 HF 诊断的特异性标志物，但其升高对HF 具有一定的预测价值。尚且需要更多大型和多中心的临床研究来验证 GDF-15 与 HF 严重程度及风险分层的相关性。

心肌损伤生物标志物


一、心脏肌钙蛋白
心脏肌钙蛋白（cardiac troponins，cTn） 主要包括肌钙蛋白 T（troponin T，TnT）和肌钙蛋白 I（troponin I，TnI）。cTn 是评估和管理急性冠状动脉综合症（acute coronary syndromes，ACS）不可或缺的生物标志物，亦是 ACS 并发HF 住院治疗的预测指标。而对于无明显心肌缺血的重症 HF 患者，往往也存在着心肌细胞坏死，血清中 cTn 水平可持续升高，检测 AHF 患者血清 cTn 水平有助于评估其严重程度和预后[11]。然而，仅有 6%~10% 的 HF 患者出现 cTn 阳性，其敏感度较低。高敏感性肌钙蛋白（highly sensitive troponin，hsTn） 问 世 以 来，hsTn 在 HF 中的诊断和预后评估优势越来越明显，hsTnT 对无法检测到常规 TnT 的患者具有重要的预测价值。RELAX-AHF 研究通过连续动态观察 1 074 例 AHF患者发病过程中不同时间点（2 d、5 d 和 14 d）高敏感性心脏肌钙蛋白（highly sensitive cardiac troponins，hs-cTn）T 的血浆水平，随访观察后发现：hs-cTnT 在 90%AHF 患者中升高，其与60 d 不良结局及 180 d 死亡风险密切相关 [12]。cTn目前亦被确立为HF患者的重要预测和评估指标，2017 年美国 ACC/AHA 心力衰竭指南 [2] 和《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[4] 分别将心肌损伤标志物 hsTn 列入Ⅱ b 类和 I 类推荐，用于 HF的辅助诊断和预后评估（表 1）。


二、心脏型脂肪酸结合蛋白
心脏型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）属于 FABP 家族中的一种水溶性胞浆蛋白，在细胞信号传导、脂质转运和心肌动态平衡中起着重要作用。主要存在于心肌中，发生心肌损伤后可释放至血浆中，即使轻微的心肌损伤也可以被检测到，是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、HF 和心房颤动等早期心肌损伤的生物标志物。Matsumoto等 [13] 的一项随机对照研究通过对 1 283 例 AMI 后患者随访 4.8 年发现，AMI 恢复期的血清高水平H-FABP 患者心血管死亡和 HF 再入院率较高，可用于 AMI 的风险预测和预后评估。在缺血性冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）HF 患者或非缺血性 HF 患者中，发现血浆 H-FABP 水平均有所升高 [14-15]；机械性循环支持的终末期 HF患者高水平的 H-FABP 与其不良预后有关 [16]。目前，H-FABP 主要用于评估不良心脏事件的风险和早期缺血损伤。然而，HF 导致 H-FABP 升高的确切机制尚不清楚，对于 H-FABP 在 HF 患者临床实践中的常规使用仍未达成共识。

心肌纤维化和心脏重构生物标志物


一、可溶性肿瘤发生抑制素 2 和半乳糖凝集素
心肌纤维化和重塑是 HF 病理生理的关键。可溶性 肿瘤发生抑制素 2（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）和半乳糖凝集素 3 （galectin-3，Gal-3）已被用于心室重构和纤维化的生物标志物。2017 年 ACC/AHA 将 sST2 和Gal-3 列入Ⅱ b 类推荐 [2]，2018 年中国心力衰竭诊断和治疗指南也推荐 sST2 和 Gal-3 用于 HF 的辅助诊断和预后评估 [4]。sST-2 是心肌容量或压力负荷发生变化时分泌的一种蛋白，属于白细胞介素-1（interleukin 1，IL-1）家族的一员。PROTECT随机临床试验入选了 2 033 例 AHF 患者，通过检测患者血浆 sST2 等生物标志物水平，发现其与 AHF 预后（30 d 全因死亡率或 30 d 因心血管原因再入院率和 180 d 全因死亡率）之间存在密切的关联 [17]。sST2 是与 BNP 或 NT-proBNP 联合使用能更好地预测 AHF 患者远期死亡风险。一项针对 CHF 患者的小样本临床研究经过长达 6 年的随访 [18] 发现，sST2 水平升高预示其不良预后及心血管事件发生率和全因死亡率增加。sST2 有助于 HF 的诊断和危险分层，尤其在 AHF 的诊断中具有重要的辅助作用，与 BNP 相比，其优势在于 sST2 表达量不受年龄、肥胖、心房颤动等因素的影响，特异性相对较高。但作为 HF 诊断及预后评价的特异性生物标志物尚缺乏确切的临床证据。Gal-3 是半乳糖凝集素家族的一个成员，是由活化的巨噬细胞产生的一种糖蛋白，可诱导胶原沉积及成纤维细胞增生，参与心脏纤维化从而导致心脏舒张功能障碍。CARE-HF 研究 [19-20] 发现，Gal-3 水平与 CHF 患者心功能和长期心血管事件发生存在显著相关性；通过对 CHF 患者住院期间及随访期间一系列生物标志物的检测发现，血清sST2、NT-proBNP、Gal-3 水平明显升高。住院期间 NT-proBNP 变化具有预测短期心血管事件风险的能力，而高 sST2、Gal-3 水平与长期的心血管事件发生风险相关，对新发 HF 或 AHF 治疗效果的评估指导意义不佳。RELAX 随机对照临床试验 [21]发现，Gal-3 对 HFpEF 患者的危险分层和预后评估有一定指导意义；然而，Gal-3 水平与年龄及肾功能不全有关，调整了年龄及肾功能等参数后，Gal-3 与心脏重塑或心脏舒张功能障碍并无直接相关性，因此，Gal-3 对 HF 合并肾功能不全的患者预后评估存在一定局限性。由于研究样本例数较少，随访未动态监测这些标志物水平变化，对于是否具有预测和评估 CHF 患者预后价值，还需大样本长时间队列研究进一步明确 Gal-3 与 HF 和纤维化的相关性。

二、细胞外基质和基质金属蛋白酶
心肌纤维化和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分变化导致心肌僵硬度增加在HF 的发病机制中发挥着重要的作用，ECM 生物标志物对 HF 临床诊断和预后评估具有重要的意义。ECM 分子和生化变化与缺血性 HF 和非缺血性 HF 的发病密切相关，ECM 相关生物标志物水平升高与其预后不良相关 [22]。了解 ECM 在 HF中的作用有助于其诊断和治疗，如通过改善心肌重构从而减轻心肌功能障碍，甚至促进心肌再生。PARADIGM-HF 随机对照试验发现，ECM 的动态平衡与 HFrEF 预后（心血管死亡和 HF 再入院）密切相关，缬沙坦通过改善 ECM 动态平衡抑制心脏纤维化从而改善 HFrEF 预后 [23]。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）作为 ECM 成分的重要调节因子，在 HF 心脏重构过程中发挥重要作用。临床研究中常用的 MMP活性评估指标为 MMP/ 金属蛋白酶的组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP）比值，例如 MMP-9 优先与 TIMP-1 结合，因此常采用MMP-9/TIMP-1比值来评估MMP-9的活性[24]。Aldo-DHF 临床研究 [25] 显示，基于心肌纤维化表型鉴定的生物标志物可确定 HF 患者，螺内酯可以通过抑制心肌纤维化对 HFpEF 患者发挥保护效应。研究发现，纤维化标志物可以更好地反映心脏舒张功能，对诊断 HF（尤其是 HFpEF）具有重要意义，通过抑制心肌纤维化和 ECM 胶原转变可能成为治疗 HF 的新的有效治疗手段。

三、成纤维细胞生长因子
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是第一个被发现的促微血管生成因子。已发现有 23 种 FGF，目前临床研究较多的与 HF 有关的 FGF 是 FGF21 和 FGF23。循环 FGF21 水平与心脏舒张功能的超声心动图参数和左心室舒张末期压力（left ventricular end diastolic pressure，LVEDP）显著相关。通过对HF患者1年随访研究[26]显示，血浆 FGF21 和 NT-pro-BNP 水平均显示出对 HF 患者 1 年不良心脏事件的良好预测能力；这一发现提示 FGF21 可能与舒张性 HF 的病理生理有关。另有研究 [27] 发现，血清 FGF23 水平在充血性 HF 患者显著升高，并且与 HF 的严重程度和全因死亡率独立相关。MESA 临床队列研究 [28]纳入了 6 542 例研究对象，根据其心脏射血分数将人群分为 HFpEF 和 HFrEF，随访 12.1 年后发现，血清 FGF23 水平与 HFpEF 的发生存在相关性。

四、其他纤维化生物标志物
富含半胱氨酸蛋白 61（cysteine-rich protein 61，CYR61，又称 CCN1）是结缔组织生长因子家族基质蛋白的成员，参与纤维化的调控。近年来发现 CCN1/CYR61 在动脉粥样硬化、心肌纤维化中具有重要的生物学作用。CCN1/CYR61 在缺血性心肌病和急、慢性 HF 患者血清中均显著增加，CCN1 可以强烈预测 AHF 患者 6 个月心血管病死率，提示血清 CCN1 是评估 AHF 患者预后的生物标志物。CCN1/CYR61 水平与 NT-proBNP 水平相关，且不受 AHF 患者的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、 肾 功 能、年龄或心房颤动等因素的影响。因此，CCN1/CYR61 相对于 NT-proBNP 在评估 HF 预后方面具有优势 [29]。松弛素（relaxin-1，RLN1）已成为心肌纤维化的潜在治疗靶标。随机临床试验显示，外源性 RLN1 对 CHF 患者具有一定的治疗作用。Simon 等 [30] 发现，冠心病和 HFrEF 患者心肌纤维化升高伴随 RLN1 水平降低，循环 RLN1 水平是HFrEF 心肌纤维化的替代标志。YKL-40 是由活化的巨噬细胞分泌的糖蛋白，循环中 YKL-40 水平与纤维化、组织重塑和炎症有关。研究显示，CHF 患者血清 YKL-40 水平升高预示其不良临床结局。CORONA 临床研究 [31] 对 1 344 例接受瑞舒伐他汀或安慰剂的 HF 患者评估了血清 YKL-40水平与预后之间的关联性，结果显示对 YKL-40水平低的HF患者给予他汀类药物治疗预后较好。但 HF 患者循环中多种纤维化标志物升高的机制仍不明确，作为 HF 纤维化相关生物学指标，代表了 HF 的预防、诊断和治疗新方向，有待大规模临床研究和基础研究来进一步验证其升高的机制。

心肌炎症和氧化应激生物标志物


近年来，随着对 HF 发病机制研究的不断深入，心肌炎症和氧化应激在 HF 的病理生理过程中的重要作用不断被发现。氧化应激是机体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）合成增加而抗氧化系统能力下降的一种失衡状态，进一步研究发现由各种刺激因素引起的过量 ROS 产生与炎症的严重程度密切相关，氧化应激可以削弱抗炎细胞因子的释放，也可以通过激活核因子（nuclear factor，NF）-κB 系统增加促炎细胞因子，从而加剧心脏炎症反应 [32]。

一、C 反应蛋白和高敏感性 C 反应蛋白
全身性炎症是 HF 的重要危险因素和不良后果的驱动因素，已证明多种炎症因子与急、慢性 HF 有关。炎性标志物升高，如 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、 白 细 胞 介 素 6 （interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与缺血性和非缺血性病因的 CHF 的发病率和死亡率增加相关 [33]。Bio-SHiFT 前瞻性临床研究 [34] 通过对稳定的 CHF患者门诊随访观察 30 个月，发现基线 CRP 水平与心功能密切相关，CRP 和循环高敏感性 C 反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)可以作为 HF 患者再入院和全因死亡率的独立预测因子。IMPROVE-IT 研究 [35] 通过对 7 195 例ACS 后 HF 患者联合 hs-CRP 和经典 HF 生物标志物 hs-cTnT、NT-proBNP 及 GDF-15，对 ACS 后 HF发生有良好的预测作用。CRP主要在细胞因子(如IL-6 和 TNF-α) 的影响下由肝细胞产生，代表全身性炎症，因此作为 HF 生物标志物的实用性容易受到伴随感染的影响，而感染在失代偿 HF 状态中很常见，亦是 CHF 急性发作的常见诱因。

二、炎性细胞因子
循环中炎性细胞因子可能通过调节炎症、氧化应激、心肌细胞损伤和凋亡、成纤维细胞活化及细胞外基质重塑参与 HF 的发生和发展 [27]。TNF-α 由巨噬细胞产生，是机体在创伤刺激后最早产生的炎性介质，进而引起 IL-6 的释放，扩大炎性反应。研究表明，CHF 患者 TNF-α 和IL-6 水平明显升高，并且与 HF 严重程度显著相关，表明 TNF-α 和 IL-6 具有生物标志物的潜力，尤其是 IL-6 对新发 HF 预测作用最强。BIOSTAT-CHF 队列研究中，2 329 例 HF 患者超过50% 者发现 IL-6 水平升高，IL-6 水平与患者心功能和不良临床预后显著相关[36]。另外，某些趋化因子配体如 CXCL 家族中 CXCL16 和 CXCL12 作为炎症趋化因子在心肌损伤时能够快速表达上调，与 HF 发生密切相关。一项纳入 1 351 例 ACS 患者的临床研究 [37] 发现，循环中 CXCL16 水平明显升高，是 ACS 患者 HF 发生和心血管死亡的独立预测因子。CXCL12 也被称为基质细胞衍生因子 -1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1），近年来研究显示，循环中高水平的 SDF-1 与 HF 严重程度以及全因死亡率相关。一项来自美国 Franmingham心脏病研究中心纳入 3 359 例研究对象的前瞻性研究 [38] 显示，随访长达 9.3 年后有 200 例 HF 新发患者，校正因素分析后发现 SDF-1 的水平与 HF进展及全因死亡率密切相关。SDF-1 是 HF 死亡率的独立预测因子，可以作为 HF 危险分层的一种生物标志物。

三、氧化应激生物标志物
研究表明，氧化应激在 HF 发生发展中起重要作用。多项基础研究和临床研究证实，基于抗氧化剂的药物对 HF 治疗有一定疗效。Guan 等[39] 发现，法舒地尔可以显著促进超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）的活性，并显 著 降 低 丙 二 醛（malondialdehyde，MDA） 含量。BIOSTAT-CHF 临床研究显示，ROS 代谢产物——三甲胺 N- 氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）循环水平升高与 HF 患者不良预后相关，通过对 2 234 例 HF 患者随访检测循环中 TMAO水平发现，在 1、2 和 3 年内 TMAO 水平与不良事件（死亡率和 / 或再住院率）密切相关[40]。髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）属于血红素过氧化物家族，血清 MPO 水平在 ACS、HF 等疾病中显著升高。MERLIN-TIMI 36 临床试验 [41]采用多种心脏生物标志物，对 4 300 例非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合征患者进行评估，发现MPO 与 ACS 患者的预后和不良心血管事件存在独立相关性 [41]。

四、其他新兴的心力衰竭炎症标志物
高迁移率族 B1 蛋白（high-mobility group box 1 protein，HMGB1）作为一种炎症介质，通过与Toll 样受体结合诱导炎症反应。HMGB1 已被确定为心肌炎症的重要介质，与 HF 进展有关。最新临床研究 [42] 表明，HF 患者血浆中 HMGB1 水平升高与恶化的心功能和左心室射血分数降低相关，可作为一种反映心肌炎症活动程度的 HF 生物标志物。亲环素 A（cyclophilins A，CypA）可由血管平滑肌细胞、炎性细胞、活化的血小板和心脏成纤维细胞分泌，参与多种心血管疾病的发生发展。研究表明 [43]，冠心病、肺动脉高压和 HF 患者的血浆 CyPA 水平升高，可见血浆 CyPA 水平可以预测 HF 患者的全因死亡率。中性粒细胞 / 淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一种复合性炎症标志物，相比其他的炎症标志物，NLR 整合了两个不同但互补的免疫途径。HF是一种轻度的全身性炎症状态，而 NLR 是一种非特异性炎症标志物，对 HF 的诊断和预后评估具有一定价值。终末期 HF 患者给予左心室辅助装置支持治疗期间，血清 NLR 水平升高提示预后不佳，与 HF 死亡率独立相关[44]。新蝶呤反映了心脏疾病恶化过程中持续的炎症过程。一项纳入3 946 例 ACS 受试者的临床研究 [45] 采用 Cox 回归模型分析发现，新蝶呤与 HF 再住院以及心血管死亡密切相关。降钙素原（procalcitonin，PCT） 在 AHF 患者鉴别感染、指导抗生素治疗和评估预后中均有重要的临床应用价值。IMPACT-EU 试验显示，以 PCT 指导的抗生素治疗可以减少 AHF的 90 d 全因死亡率，PCT 可作为炎症生物标志物改善 HF 患者的管理 [46]。但由于其影响因素较多，临床应用存在局限性。目前 PCT 需要结合临床症状、体征、辅助检查和其他生物标志物以增加其对 HF 诊断、预后、危险分层评估的敏感度及特异度。炎症标志物在 CHF 患者中的预后指导意义比 AHF 患者更为一致。上述临床研究存在一定局限性，样本量较小，因此，在常规临床实践中使用炎症和氧化应激生物标志物需要进一步的大规模临床研究。

神经激素类生物标志物


机体功能障碍与血液循环中神经激素水平升高相关。即便是无症状的左心室功能障碍患者，其血液循环中的神经激素水平也会升高；当患者出现 HF 症状时，神经激素水平会随着症状的严重程度相应升高。因此，血液中神经激素水平与HF 患者的临床病程和严重程度密切相关 [47]。

一、内皮素 -1
内皮素 -1（endothelin-1，ET-1）可以引起心脏正性变力、变时性反应以及心肌肥大，内源性ET-1 可能参与多种心血管疾病的发生和发展。ASCEND-HF 随机临床研究显示 [48]，AHF 患者的血清 ET-1 水平升高与短期临床结局和 180 d 死亡率之间存在独立相关性。由 ET 前体合成 ET-1 的过程中产生的 ET-1 和相关肽的循环水平已被广泛用于心血管疾病的潜在生物标志物，对冠状动脉性疾病、心肌梗死和 HF 的诊断、治疗及预后评估发挥重要的作用 [49]。

二、肾上腺髓质素和中段肾上腺髓质素前体
BIOSTAT-CHF 临床研究 [50] 对 2 179 例新发或恶化的充血性 HF 患者进行了血浆生物标志物肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）检测，发现血浆 ADM 水平与充血性 HF 预后相关。一项临床研究通过检测 ACS 患者中血浆 ADM，发现 ADM 水平与 ACS 患者 AHF 的发生存在一定相关性，ADM 是与 ACS 患者 AHF 严重程度相关的标志物 [51]。TIM-HF2 试验结果显示，生物标志物中段肾上腺髓质素前体（mid-regional pro-adrenomedullin，MR-proADM）和 NT-proBNP的组合使用可以更加个性化地指导 HF 治疗，但有必要进行进一步的前瞻性研究 [52]。

三、精氨酸加压素与和肽素
精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）是下丘脑产生的一种九肽，是水平衡调节激素之一，与相应受体结合后引起血管收缩、心脏后负荷增加和心肌肥厚而加重心功能不全 [53]。AVP 的半衰期短，分子质量小且体外稳定性差，体外检测困难，因而在 HF 检测应用中受到限制。肽素（copeptin，CP）是 AVP 原Ｃ端的部分肽段，半衰期较长且稳定，较 AVP 更稳定且更容易检测，能可靠地反映 AVP 有效浓度，因而可作为 AVP的替代标志物。研究发现，血浆 CP 水平在急、慢性 HF 中均显著升高，并且与 HF 预后相关[54]。CP 与其他生物标志物的结合可能是 HF 严重程度的有效标志物，可作为HF预后和生存的预测指标。

四、脑啡肽酶
脑啡肽酶（neprilysin，NEP）是一种膜结合的金属内肽酶。近些年来，脑啡肽酶作为 HF诊断的新靶点受到了极大的关注。研究人员已合成 NEP 抑制剂并与血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）制成联合制剂—血管紧张素受体 - 脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI），多项临床试验将 ARNI 用于治疗 HF 患者并取得了一定进展[55-56]。NEP 可以作为一种诊断 HF 的新的生物标志物。然而，目前关于监测治疗效果仍然存在不确定性，各种检验 NEP 水平的实验需要进一步的完善和验证。

五、肾素 - 血管紧张素系统
肾素 - 血管紧张素系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）在 HF 的发生和发展中发挥重要作用。经典 RAAS 系统中肾素、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）水平和活性增加与心脏重构和 HF 严重程度相关，可作为HF 的诊断、治疗及预后评估的指标 [57]。除了经典 RAAS 途径外，Ang Ⅱ可通过血管紧张素转换酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）分解产生血管紧张素（angiotensins，Angs），研究发现血浆 ACE2、Ang1-7 和 Ang1-5 水平与 HF 严重程度和预后相关，可替代经典 RAAS 系统作为HF 尤其是 HFpEF 患者的预后评估指标 [58]。

微小 RNA 和长链非编码 RNAs


循环微小 RNA（microRNA，miRNA）具有生物学稳定性和易于在体液中获得的优势，因此具有作为表观遗传疾病生物标志物的潜力，有望成为一种新型 HF 标志物。近年来，多种 miRNAs已被应用于 AMI 和 HF 等心血管疾病的遗传标志物， 特 别 是 miR-208、miR-499、miR-155、miR-1、miR-21、miR-133 和 miR-30 等 在 MI 和 HF 的诊断中已得到广泛认可 [59]。血浆心脏特异性miR-208和miR-499升高是心肌损伤早期标志物，通过检测 AMI 患者血浆 miR-1、miR-133a、miR-499 和 miR-208a 发 现，miR-208a 对 AMI 的诊断敏感度和特异度更高，miR-208b 水平与 MI后 6 个月死亡风险和 HF 发生相关 [60]。研究发现，血浆 miR-155 水平在病理性心肌肥大和 HF 显著升高，抑制内源性 miR-155 可以改善 HF 患者的心肌重构 [61]。miR-30 是心脏中最丰富的 miRNA之一，可以通过调节自噬、细胞凋亡、氧化应激和炎症参与心室重塑。miR-30 家族主要包括miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d 和 miR-30e，在心肌肥大和心肌缺血 / 再灌注后其表达显著降低 [62]。一项随机对照研究通过对 96 例 AHF 患者随访 1 年发现，循环 miR-30d 水平降低与 AHF 患者预后不良和全因死亡率增加相关。但该临床研究样本量少，尚须进行大样本多中心研究进一步验证 miR-30 作为 HF 生物标志物的临床应用价值[63]。不同 miRNAs 谱与 HF 亚型有关，一项 HF 回顾性队列研究 [64] 通过检测 HFrEF 和 HFpEF患 者 miRNAs 发现，差异表达排名前 5 位 的miRNAs 有 miR-30c、miR-146a、miR-221、miR-328 和 miR-375，差异 miRNAs 可能对不同HF 类型诊断和预后评估有一定价值。Masson 等通过分析 CHF 患者循环中的 microRNA-132 水平，发现其可作为 HF 再住院的风险预测 [65]。长链非编码 RNAs（long noncoding RNAs，LncRNAs）的异常表达与心血管疾病的发生密切相关。临床 研 究 显 示，HF 患者循环 LncRNA-Heat2、 活化 T 细胞核因子非编码基因（noneoding repressor of nuclear factor of activated T cells，NRON） MHRT（myosin heavy-chain-associated RNA transcripts）水平显著升高，可作为 HF 的新型遗传标志物 [66-67]。环状 RNA（circular RNAs，circRNAs）也与 HF 发生相关。cANRIL（circular antisense non-coding RNA in the INK4 locus）调节核糖体 RNA 的成熟并赋予其抗动脉粥样硬化作用，研究表明 lncRNA 的环化遗传与 HF 等多种疾病相关[68]。循环 miRNAs 拥有可作为生物标志物的特性，如稳定性、具有组织细胞特异性和高度的敏感度及特异度。然而同样也存在挑战：首先，血液中总 RNA 含量低，不能直接从循环中检测 miRNAs 的含量。再者，目前其快速检测手段尚不成熟。因此，检测需要标准化。结合多组学和系统生物学研究的结果，miRNAs 作为诊断 HF的生物标志物，其特异度及敏感度将会大大提高。

肾损伤相关生物标志物


晚期 HF 由于肾灌注不良或利尿剂使用过量等原因均可造成肾功能不全，肾损伤早期相关标志物揭示了心脏和肾脏之间存在的相互作用 [69]。CHF 患者尿白蛋白与尿肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，UACR） 明 显 升 高，UACR 与心功能分级相关，临床上可用于评估 HF 的严重程度 [70]。HFpEF 患 者 中，UACR 与 LVEF、左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、NT-proBNP 和左心室舒张功能障碍密切相关，可作为 HF 患者预后评估的重要预测指标。其中值得注意的是半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C（cystatin-C，CysC）、中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)和肾损伤分子 -1（kidney injury molecule-1，Kim-1）。一项多中心 CARRESS-HF 临床试验 [71] 显示，急性失代偿HF患者利尿剂过量使用后血容量减少，导致肾损伤标志物 NGAL 显著升高，可见尿中NGAL 水平升高与 HF 患者肾损伤显著相关。一项针对轻中度 CHF 患者的前瞻性队列研究 [72]发现，与健康对照组相比，CHF 患者血清 CysC水平显著增加，通过多元回归分析发现，CysC 水平与 CHF 死亡风险呈正相关。Kim-1 是肾小管损伤的标志，HF 患者血清 Kim-1 水平升高预示其预后不良及 HF 再入院风险增加 [73]。另外，一项来自意大利心脏病研究中心 GISSI-HF 临床试验发现，高尿酸血症对 CHF 患者长期临床结局的预后有一定影响，尿酸水平显著升高的 HF 患者全因死亡率或再入院风险增加 10％ [74]。

糖类抗原 125


糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA-125）一直以肿瘤标志物被人们广泛认知，近年来发现与 HF 的严重程度有关。CHANCE-HF 研究发现，血浆 CA-125 水平升高与 AHF 患者的不良预后相关，并证明是 6 个月随访期间死亡率的独立预测因子 [75]。血清 CA-125 水平升高预示晚期HF 患者在随访中预后更差。中重度充血性 HF 患者，其反常增高的 CA-125 在积极的药物治疗下明显降低，与此同时伴随 HF 临床症状的改善以及血液动力学、心脏收缩和舒张功能相关的超声参数的改变，CA125 在 HF 患者诊疗过程中具有一定的指导意义 [76]。一项基于 CA125 与 HF 的RCT 临床研究的荟萃分析表明，血清 CA-125 与CHF 的严重程度和短期预后存在相关性，高水平CA125 与 AHF 症状、HF 再入院和全因死亡率有关，是一个有前景的 HF 生物标志物 [77]。

小结


近年来，生物标志物在 HF 诊断、治疗和预后评估中的应用越来越广泛 [78-79]。由于 HF 的病因复杂，大多数生物标志物并不能提示心脏特异性事件，而是针对 HF 的一般病理过程，如心肌负荷和压力、心肌损伤、炎症、氧化应激和纤维化等（表 2）。目前临床实践中，心脏特异性生物标志物只有 NPs 和 cTn 得到广泛应用，NPs 仍 是 HF 的金标准生物标志物，可独立应用于 HF 的诊疗和预后评估。cTn 是评估和管理 ACS 不可或缺的生物标志物，亦是 ACS 并发 HF 住院治疗的预测指标。近年来 cTn、Gal-3 和 sST2 在 HF 中的应用越来越多，Gal-3 和 sST2 可预测 HF 再住院和死亡率，联合经典 HF 标志物评估效果更佳。其他多种 HF 生物标志物的临床实用性有待进一步确认，因缺乏心脏组织特异性，大多数都不能满足 HF 的确诊诊断标准 [80]。因此，未来 HF 生物标志物有关的基础研究和临床研究有必要进一步筛查更加具有心脏特异性的标志物；另外，鉴于 HF 病因的复杂性，结合 HF 病因进行个体化的生物标志物的选择十分必要。需要将更全面的基础研究纳入到 HF 动物模型中，了解诸多 HF 生物标志物在不同病理生理过程之间的相关性。基于单一因素的预后评估具有挑战性，多种生物标志物联合的策略对 HF 的诊断、治疗和预后评估意义更大。RELAX-AHF 试验使用了 7 种循环生物标志物后得出结论：综合应用多种生物标志物（包括 NT-proBNP、hscTnT、sST2、GDF-15、hs-CRP、Gal-3 和胱氨酸 -C）为 HF 诊断、治疗和预后评估提供了更强且更有效的指导，这是以往的基于单一生物标志物策略无可比拟的 [81]。因此，联合应用多种生物标志物可能是未来 HF 生物标志物应用的方向。虽然上述标志物有着或多或少的缺陷，但这些标志物仍然具有不可替代的临床价值，为 HF 的诊断治疗提供新思路。

  • 作者： 王微    曾春雨   

  • 作者单位： 陆军军医大学大坪医院心血管内 科   

  • 通信作者： 曾春雨，Email:chunyuzeng01@ 163.com

  • 关键词： 心力衰竭;生物学标记, 药理学;；诊断

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000062

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-06-02

  • 录用日期： 2020-10-12

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

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    摘要英文

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    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

    [1] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail, 2016,18(8):891-975. DOI: 10.1002/ejhf.592.
    [2] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACC/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Circulation, 2017,136(6):e137-e161. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000509.
    [3] Chow SL, Maisel AS, Anand I, et al. Role of biomarkers for the prevention, assessment, and management of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation, 2017,135(22): e1054-e1091. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000490.
    [4] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会 . 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志 ,2018,2(4):196-225. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253- 3758.2018.10.004.
    [5] Myhre PL, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Association of natriuretic peptides with cardiovascular prognosis in heart failure with preserved ejection fraction: secondary analysis of the TOPCAT randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiol, 2018,3(10):1000-1005. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.2568.
    [6] Zelenak C, Chavanon ML, Tahirovic E, et al. Early NT-proBNP and MR-proANP associated with QoL 1 year after acutely decompensated heart failure: secondary analysis from the MOLITOR trial[J]. Biomark Med, 2019,13(17):1493-1507. DOI: 10.2217/bmm-2019-0083.
    [7] Myhre PL, Vaduganathan M, Claggett B, et al. B-type natriuretic peptide during treatment with sacubitril/valsartan: the PARADIGM-HF trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2019,73(11):1264-1272. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.018.
    [8] Sharma A, Stevens SR, Lucas J, et al. Utility of growth differentiation factor-15, a marker of oxidative stress and inflammation, in chronic heart failure: insights from the hf-action study[J]. JACC Heart Fail, 2017,5(10):724-734. DOI: 10.1016/j.jchf.2017.07.013.
    [9] Bouabdallaoui N, Claggett B, Zile MR, et al. Growth differentiation factor-15 is not modified by sacubitril/valsartan and is an independent marker of risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial[J]. Eur J Heart Fail, 2018,20(12):1701-1709. DOI: 10.1002/ejhf.1301.
    [10] Kimmoun A, Cotter G, Davison B, et al. Safety, Tolerability and efficacy of Rapid Optimization, helped by NT-proBNP and GDF-15, of Heart Failure therapies (STRONG-HF):rationale and design for a multicentre, randomized, parallel-group study[J]. Eur J Heart Fail, 2019,21(11):1459-1467. DOI: 10.1002/ejhf.1575.
    [11] Shah KS, Maisel AS, Fonarow GC. Troponin in heart failure[J]. Heart Fail Clin, 2018,14(1):57‐64. DOI: 10.1016/j.hfc.2017.08.007.
    [12] Felker GM, Mentz RJ, Teerlink JR, et al. Serial high sensitivity cardiac troponin T measurement in acute heart failure: insights from the RELAX-AHF study[J]. Eur J Heart Fail, 2015,17(12):1262‐1270. DOI: 10.1002/ejhf.341.
    [13] Matsumoto S, Nakatani D, Sakata Y, et al. Elevated serum heart-type fatty acid-binding protein in the convalescent stage predicts long-term outcome in patients surviving acute myocardial infarction[J]. Circ J, 2013,77(4):1026-1032. DOI: 10.1253/circj.cj-12-0999.
    [14] Rezar R, Jirak P, Gschwandtner M, et al. Heart-type fatty acid-binding protein (h-fabp) and its role as a biomarker in heart failure: what do we know so far?[J]. J Clin Med, 2020,9(1):164. DOI: 10.3390/jcm9010164.
    [15] Sun YP, Wei CP, Ma SC, et al. Effect of carvedilol on serum heart-type fatty acid-binding protein, brain natriuretic peptide, and cardiac function in patients with chronic heart failure[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2015,65(5):480-484. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000217.
    [16] Cabiati M, Caselli C, Caruso R, et al. High peripheral levels of h-FABP are associated with poor prognosis in end-stage heart failure patients with mechanical circulatory support[J]. Biomark Med, 2013,7(3):481‐492. DOI: 10.2217/bmm.13.6.
    [17] Aimo A, Vergaro G, Passino C, et al. Prognostic value of soluble suppression of tumorigenicity-2 in chronic heart failure: a meta-analysis[J]. JACC Heart Fail, 2017,5(4):280-286. DOI: 10.1016/j.jchf.2016.09.010.
    [18] Barutaut M, Fournier P, Peacock WF, et al. sST2 adds to the prognostic value of Gal-3 and BNP in chronic heart failure[J]. Acta Cardiol, 2019,1-9. DOI: 10.1080/00015385.2019.1669847.
    [19] Lopez-Andrès N, Rossignol P, Iraqi W, et al. Association of galectin-3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction, and dyssynchrony: insights from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial[J]. Eur J Heart Fail, 2012,14(1):74‐81. DOI: 10.1093/eurjhf/hfr151.
    [20] 刘洪智 , 郝家亮 , 张春丽等 . 慢性心力衰竭患者血清标志物的变化及预后价值 [J]. 武汉大学学报 ( 医学版 ), 2019,40(4):609-612. DOI: 10. 14188/j. 1671-8852. 2019. 0122.
    [21] AbouEzzeddine OF, Haines P, Stevens S, et al. Galectin-3 in heart failure with preserved ejection fraction. A RELAX trial substudy (phosphodiesterase-5 inhibition to improve clinical status and exercise capacity in diastolic heart failure)[J]. JACC Heart Fail, 2015,3(3):245-252. DOI: 10.1016/j.jchf.2014.10.009.
    [22] Frangogiannis NG. The extracellular matrix in ischemic and nonischemic heart failure[J]. Circ Res, 2019,125(1):117-146.DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.311148.
    [23] Zile M R, O’Meara E, Claggett B, et al. Effects of sacubitril/valsartan on biomarkers of extracellular matrix regulation in patients with HFrEF[J]. J Am Coll Cardiol, 2019,73(7):795-806. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.042.
    [24] Morishita T, Uzui H, Mitsuke Y, et al. Association between matrix metalloproteinase-9 and worsening heart failure events in patients with chronic heart failure[J]. ESC Heart Fail, 2017,4(3):321-330. DOI: 10.1002/ehf2.12137.
    [25] Ravassa S, Trippel T, Bach D, et al. Biomarker-based phenotyping of myocardial fibrosis identifies patients with heart failure with preserved ejection fraction resistant to the beneficial effects of spironolactone: results from the Aldo-DHF trial[J]. Eur J Heart Fail, 2018,20(9):1290-1299. DOI: 10.1002/ejhf.1194.
    [26] Chou RH, Huang PH, Hsu CY, et al. Circulating fibroblast growth factor 21 is associated with diastolic dysfunction in heart failurepatients with preserved ejection fraction[J]. Sci Rep, 2016,6:33953. DOI: 10.1038/srep33953.
    [27] Stanciu AE. Cytokines in heart failure[J]. Adv Clin Chem, 2019,93:63-113. DOI: 10.1016/bs.acc.2019.07.002.
    [28] Almahmoud MF, Soliman EZ, Bertoni AG, et al. Fibroblast growth factor-23 and heart failure with reduced versus preserved ejection fraction: MESA[J]. J Am Heart Assoc, 2018,7(18):e008334. DOI: 10.1161/JAHA.117.008334.
    [29] Liu C, Cao Y, He X, et al. Association of Cyr61-cysteine-rich protein 61 and short-term mortality in patients with acute heart failure and coronary heart disease[J]. Biomark Med, 2019,13(18):1589-1597. DOI: 10.2217/bmm-2019-0111.
    [30] Simon J, Nemeth E, Nemes A, et al. Circulating relaxin-1 level is a surrogate marker of myocardial fibrosis in HFrEF[J]. Front Physiol, 2019,10:690. DOI: 10.3389/fphys.2019.00690.
    [31] Arain F, Gullestad L, Nymo S, et al. Low YKL-40 in chronic heart failure may predict beneficial effects of statins: analysis from the controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure (CORONA)[J]. Biomarkers, 2017,22(3-4):261-267. DOI: 10.1080/1354750X.2016.1204003.
    [32] Ayoub KF, Pothineni NVK, Rutland J, et al. Immunity, inflammation, and oxidative stress in heart failure: emerging molecular targets [J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2017,31(5-6):593-608. DOI: 10.1007/s10557-017-6752-z.
    [33] 王延博 , 李宇球 , 王蓓 . 心力衰竭炎症标志物研究进展 [J].心血管病学进展 ,2018,39(6):983-987. DOI: 10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2018.06.029.
    [34] van Boven N, Battes LC, Akkerhuis KM, et al. Toward personalized risk assessment in patients with chronic heart failure: Detailed temporal patterns of NT-proBNP, troponin T, and CRP in the Bio-SHiFT study[J]. Am Heart J, 2018,196:36-48. DOI: 10.1016/j.ahj.2017.10.008.
    [35] Qamar A, Giugliano RP, Bohula EA, et al. Biomarkers and clinical cardiovascular outcomes with ezetimibe in the IMPROVE-IT trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2019,74(8):1057-1068. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.06.038.
    [36] Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, Ouwerkerk W, et al. The clinical significance of interleukin-6 in heart failure: results from the BIOSTAT-CHF study[J]. Eur J Heart Fail, 2019,21(8):965-973. DOI: 10.1002/ejhf.1482.
    [37] Jansson AM, Aukrust P, Ueland T, et al. Soluble CXCL16 predicts long-term mortality in acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2009,119(25):3181-3188.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.806877.
    [38] Subramanian S, Liu C, Aviv A, et al. Stromal cell-derived factor 1 as a biomarker of heart failure and mortality risk[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014,34(9):2100-2105. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303579.
    [39] Guan P, Liang Y, Wang N. Fasudil alleviates pressure overload-induced heart failure by activating Nrf2-mediated antioxidant responses[J]. J Cell Biochem,2018,119(8):6452-6460. DOI: 10.1002/jcb.26662.
    [40] Suzuki T, Yazaki Y, Voors AA, et al. Association with outcomes and response to treatment of trimethylamine N-oxide in heart failure: results from BIOSTAT-CHF[J]. Eur J Heart Fail, 2019,21(7):877-886. DOI: 10.1002/ejhf.1338.
    [41] Scirica B M, Sabatine M S, Jarolim P, et al. Assessment of multiple cardiac biomarkers in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: observations from the MERLIN-TIMI 36 trial[J]. Eur Heart J, 2011, 32(6):p.697-705. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq468.
    [42] Volz HC, Laohachewin D, Schellberg D, et al. HMGB1 is an independent predictor of death and heart transplantation in heart failure[J]. Clin Res Cardiol, 2012,101(6):427-435. DOI: 10.1007/s00392-011-0409-x.
    [43] Satoh K. Development of novel therapies for cardiovascular diseases by clinical application of basic research[J]. Circ J, 2017,81(11):1557-1563. DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1029.
    [44] Sundararajan S, Kiernan MS, Couper GS, et al. The neutrophil-lymphocyte ratio and survival during left ventricular assist device support[J]. J Card Fail, 2019,25(3):188-194. DOI: 10.1016/j.cardfail.2019.01.005.
    [45] Demir Ş, Ede H, Kaplan M, et al. Neopterin as a novel marker; well correlated with mortality and morbidity in patients with advanced systolic heart failure[J]. Acta Cardiol, 2019,74(3):216-221. DOI: 10.1080/00015385.2018.1478266.
    [46] Möckel M, Slagman A, Vollert JO, et al. Rationale and design of the IMPACT EU-trial: improve management of heart failure with procalcitonin biomarkers in cardiology (BIC)-18[J]. Biomarkers, 2018,23(1):97-103. DOI: 10.1080/1354750X.2017.1420823.
    [47] 李为民, 何蕊. 2017AHA关于生物标志物在心力衰竭预防、评估以及管理中作用的科学声明的解读 [J]. 中国循环杂志 , 2017, 32:23-28. DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2017.
    [48] Perez AL, Grodin JL, Wu Y, et al. Increased mortality with elevated plasma endothelin-1 in acute heart failure: an ASCEND-HF biomarker substudy[J]. Eur J Heart Fail, 2016,18(3):290-297. DOI: 10.1002/ejhf.456.
    [49] Jankowich M, Choudhary G. Endothelin-1 levels and cardiovascular events[J]. Trends Cardiovasc Med, 2020,30(1):1-8. DOI: 10.1016/j.tcm.2019.01.007.
    [50] Ter Maaten JM, Kremer D, Demissei BG, et al. Bio- adrenomedullin as a marker of congestion in patients with new-onset and worsening heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2019,21(6):732-743. DOI: 10.1002/ejhf.1437.
    [51] Arrigo M, Parenica J, Ganovska E, et al. Plasma bio- adrenomedullin is a marker of acute heart failure severity inpatients with acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol Heart Vasc, 2019, 22:174-176. DOI: 10.1016/j.ijcha.2019.02.011.
    [52] Möckel M, Koehler K, Anker SD, et al. Biomarker guidance allows a more personalized allocation of patients for remote patient management in heart failure: results from the TIMHF2 trial[J]. Eur J Heart Fail,2019,21(11):1445-1458. DOI: 10.1002/ejhf.1530.
    [53] Goldsmith SR. Arginine vasopressin antagonism in heart failure:current status and possible new directions[J]. J Cardiol, 2019,74(1):49-52. DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.03.001.
    [54] Balling L, Gustafsson F. Copeptin in Heart Failure[J]. Adv Clin Chem, 2016,73:29-64. DOI: 10.1016/bs.acc.2015.10.006.
    [55] Bayés-Genís A, Barallat J, Galán A, et al. Soluble neprilysin is predictive of cardiovascular death and heart failure hospitalization in heart failure patients[J]. J Am Coll Cardiol, 2015,65(7):657-665. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.11.048.
    [56] Kodziszewska K, Sochanowicz B, Hryniewiecki TT, et a l . Searching for optimal prognostic marker of heart failure progression in the era of ARNI[J]. J Am Coll Cardiol, 2019,74(1):164-165. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.04.044.
    [57] Oudit GY, Pfeffer MA. Plasma angiotensin-converting enzyme 2: novel biomarker in heart failure with implications for COVID-19[J]. Eur Heart J, 2020,41(19):1818-1820. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa414.
    [58] Binder C, Poglitsch M, Agibetov A, et al. Angs (Angiotensins) of the alternative renin-angiotensin system predict outcome in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Hypertension, 2019,74(2):285-294. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12786.
    [59] Huang YM, Li WW, Wu J, et al. The diagnostic value of circulating microRNAs in heart failure[J]. Exp Ther Med, 2019,17(3):1985-2003. DOI: 10.3892/etm.2019.7177.
    [60] Wang GK, Zhu JQ, Zhang JT, et al. Circulating microRNA:a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans[J]. Eur Heart J, 2010,31(6):659-666. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq013.
    [61] Seok HY, Chen J, Kataoka M, et al. Loss of microRNA-155 protects the heart from pathological cardiac hypertrophy[J]. Circ Res, 2014,114(10):1585-1595. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.114.303784.
    [62] Zhang X, Dong S, Jia Q, et al. The microRNA in ventricular remodeling: the miR-30 family[J]. Biosci Rep, 2019,39(8):BSR20190788. DOI: 10.1042/BSR20190788.
    [63] Xiao J, Gao R, Bei Y, et al. Circulating miR-30d predicts survival in patients with acute heart failure[J]. Cell Physiol Biochem, 2017,41(3):865-874. DOI: 10.1159/000459899.
    [64] Watson CJ, Gupta SK, O’Connell E, et al. MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2015,17(4):405‐415. DOI: 10.1002/ejhf.244.
    [64] Chen YT, Wong LL, Liew OW, et al. Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and preserved ejection fraction (HFpEF): the diagnostic value of circulating microRNAs[J]. Cells, 2019,8(12):1651. DOI: 10.3390/cells8121651.
    [65] Masson S, Batkai S, Beermann J, et al. Circulating microRNA-132 levels improve risk prediction for heart failure hospitalization in patients with chronic heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2018,20(1):78-85. DOI: 10.1002/ejhf.961.
    [66] Uchida S, Dimmeler S. Long noncoding RNAs in cardiovascular diseases[J]. Circ Res, 2015,116(4):737-750. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.302521.
    [67] Xuan L, Sun L, Zhang Y, et al. Circulating long non-coding RNAs NRON and MHRT as novel predictive biomarkers of heart failure[J]. J Cell Mol Med, 2017,21(9):1803-1814. DOI: 10.1111/jcmm.13101.
    [68] Holdt LM, Stahringer A, Sass K, et al. Circular non-coding RNA ANRIL modulates ribosomal RNA maturation and atherosclerosis in humans[J]. Nat Commun, 2016,7:12429. DOI: 10.1038/ncomms12429.
    [69] Shirakabe A, Hata N, Kobayashi N, et al. Worsening renal failure in patients with acute heart failure: The importance of cardiac biomarkers[J]. ESC Heart Fail, 2019,6(2):416-427. DOI: 10.1002/ehf2.12414.
    [70] Shuvy M, Zwas DR, Lotan C, et al. Albuminuria: associated with heart failure severity and impaired clinical outcomes[J]. Can J Cardiol, 2020,36(4):527-534. DOI: 10.1016/j.cjca.2019.09.001.
    [71] Oikonomou E, Tsalamandris S, Karlis D, et al. The association among biomarkers of renal and heart function in patients with heart failure: the role of NGAL[J]. Biomark Med, 2018,12(12):1323-1330. DOI: 10.2217/bmm-2018-0100.
    [72] Nedeljkovic BB, Loncar G, Vizin T, et al. Relationship of high circulating cystatin C to biochemical markers of bone turnover and bone mineral density in elderly males with a chronic heart failure[J]. J Med Biochem, 2019,38(1):53-62. DOI: 10.2478/jomb-2018-0011.
    [73] Emmens JE, Ter Maaten JM, Matsue Y, et al. Plasma kidney injury molecule-1 in heart failure: renal mechanisms and clinical outcome[J]. Eur J Heart Fail, 2016,18(6):641-649. DOI: 10.1002/ejhf.426.
    [74] Mantovani A, Targher G, Temporelli PL, et al. Prognostic impact of elevated serum uric acid levels on long-term outcomes in patients with chronic heart failure: A post-hoc analysis of the GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nella Insufficienza Cardiaca-Heart Failure) trial[J]. Metabolism, 2018,83:205-215. DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.007.
    [75] Núñez J, Llàcer P, Bertomeu-González V, et al. Carbohydrate antigen-125-guided therapy in acute heart failure: CHANCE-HF: a randomized study[J]. JACC Heart Fail, 2016,4(11):833-843. DOI: 10.1016/j.jchf.2016.06.007.
    [76] Núñez J, Llàcer P, García-Blas S, et al. CA125-guided diuretic treatment versus usual care in patients with acute heart failure and renal dysfunction[J]. Am J Med, 2020,133(3):370-380.e4. DOI: 10.1016/j.amjmed.2019.07.041.
    [77] Llàcer P, Bayés-Genís A, Núñez J. Carbohydrate antigen 125 in heart failure. New era in the monitoring and control of treatment[J]. Med Clin (Barc), 2019,152(7):266-273. DOI: 10.1016/j.medcli.2018.08.020.
    [78] 郑博， 刘耀琨， 霍勇 . 2019 年中国心血管领域主要临床研究回顾 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版 ), 2020,3:e1000044.(2020-07-16)[2020-08-03]. http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/210.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000044.
    [79] 王怡玫，张岩 . 2019 年中国心血管领域主要基础研究回顾 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版 ), 2020,3:e1000038.(2020-05-19)[2020-08-03]. http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/204. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000038.
    [80] 中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会 , 海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会 . 心力衰竭生物标志物中国专家共识 [J]. 中华检验医学杂志 , 2020,43(02):130-141. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2020.02.007.
    [81] Demissei BG, Cotter G, Prescott MF, et al. A multimarker multi-time point-based risk stratification strategy in acute heart failure: results from the RELAX-AHF trial[J]. Eur J Heart Fail, 2017,19(8):1001-1010. DOI: 10.1002/ejhf.749.
    • 点评 1
      本文通过文献检索和归纳从“心脏负荷和心肌应力生物标志物”、“心肌损伤生物标志物”、“心肌纤维化和心脏重构标志物”、“心肌炎症和氧化应激生物标志物”等几个方面对目前常用以及研究中的心力衰竭标志物进行了归纳阐述，最终通过对目前已用于临床及新型心衰标志物的归纳总结，得到“联合应用多种生物标志物可能是未来心衰生物标志物应用的方向”的结论。 从文章结构与分析思路上来看，本文结构完整，思路严谨，对目前临床常用的以及研究较为火热的标志物有着较为完整的论述。各大段落最前段简要的理论阐述也能很好地阐明该段所描述的标志物的临床意义。
      复旦大学附属中山医院 潘柏申
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