综述

2019年家族性高胆固醇血症相关心血管疾病风险评估研究进展

程仕彤 田聪阳 王绿娅

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引用格式： 程仕彤，田聪阳，王绿娅 . 2019年家族性高胆固醇血症相关心血管疾病风险评估研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网 络 版 ),2020,3:e1000061(2020-10-30). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/228. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000061.

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发布日期： 2020/10/30    浏览量： 3533 次

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2019 年经导管主动脉瓣置换术研究进展
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引言


家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是严重的显性遗传代谢性疾病，以血清中低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein chesterol，LDL-C）水平大幅增高、皮肤 / 肌腱多部位黄色瘤及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为特征 [1-2]。现世界范围内 FH 普遍检出率和治疗达标率仍非常低，有些患者在出现 ASCVD 等严重并发症时才得到确诊，错过了早期治疗的时机 [3]。近年来，FH 导致 ASCVD 的风险增加已经受到关注，但 FH 相关心血管疾病风险评估尚不明确。FH 相关心血管疾病风险评估有助于临床确定具有较高心血管疾病风险的个体，优先或提早尝试新型疗法，如前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂，能够更经济有效地治疗这些高风险患者 [1]。因此，本文对新近报道的 FH相关心血管疾病风险评估体系和相关风险因素进行综述，旨在加强临床对 FH 相关心血管疾病风险评估模型的了解，指导建立针对我国 FH患者的相关心血管疾病风险评估体系，推动我国 FH 患者的精准风险分层以及个体化治疗方案的制定和实施，从而进一步改善 FH 患者预后和生活质量，降低医疗支出。

我们检索了 PubMed 数据库，在题目或摘要字段中以 FH 相关的主题词为检索条件，检索时间为 2019 年 1 月 1 日至 12 月 31 日，共检索到文献 367 篇。初步浏览题目和摘要后，排除非英文文献 8 篇，综述或会议摘要 43 篇，非 FH 主题的文献 74 篇。余下的 242 篇 FH相关文献中，研究涉及探讨 FH 相关心血管疾病风险评估和相关风险因素的仅 31 篇，本文对此进行综述。

FH 是早发心血管疾病的高危人群


目前认为，血清中 LDL-C 水平增高是 ASCVD 的病因，FH 患者由于其出生就处于高血清 LDL-C 水平暴露状态，ASCVD 风险明显增高 [1-2]。纯合型 FH（homozygote FH，HoFH）患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛、急性心肌梗死、猝死等心血管事件，ASCVD 发生率为正常人群 100 倍。若不加以干预，HoFH 多于 20~30 岁之前死亡。杂合型 FH（heterozygote FH，HeFH）在自然人群中发病率为 1/250~1/200，在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）人群中发病率高达 4.7%，且在 45 岁前早发 ACS 人群中发病率高达 13.7%[4]。FH 患者中有 45％的男性和 20％的女性会在50岁之前出现冠状动脉硬化症状[5]。据估计，每年有 5％的早发心肌梗死（60 岁前）和 20% 的极早发心肌梗死（45 岁前）发生于 FH 患者 [6]。

2016年，国际动脉粥样硬化学会（International Atherosclerosis Society，IAS）提出了重症 FH（severe FH，SFH） 的 概 念： 如 果 LDL-C>10 mmol/L（400 mg/dl）；或 LDL-C>8.0 mmol/L（310 mg/dl）且有一项高风险特征；或 LDL-C>5 mmol/L（190 mg/dl）且有两项高风险特征，则可诊断为重症 FH。高风险特征包括：年龄 >40 岁且未接受治疗；吸烟；男性；脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]>75 nmol/L（50 mg/dl）； 高 密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein chesterol，HDL-C） <1 mmol/L（40 mg/dl）；高血压；糖尿病；早发 ASCVD 家族史（一级亲属，男性 <55岁，女性 <60 岁）；慢性肾病；体质量指数（body mass index，BMI）>30 kg /m2。IAS 强调重症 FH患者应进行更为早期和积极的降胆固醇治疗，如PCSK9 抑制剂 [7]。Humphries 等 [8] 学者在基于2 929 例确诊或疑似 FH 患者的研究中证实，即使接受了降胆固醇治疗，FH 患者的 ASCVD 死亡风险仍显著升高，重症 FH 则更高。

FH 相关心血管疾病的风险因素


有学者认为胆固醇而非其他风险因素是导致FH 患者心血管疾病风险的关键因素 [9]，但更多的研究支持血清 LDL-C 水平并不是预测心血管疾病风险的唯一指标，其他风险因素也至关重要。多伦多大学医学院对 27 个相关研究（含 41 831 例入组 FH 患者）进行了 Meta 分析，并得出结论：年龄、男性、高血压、糖尿病、BMI、吸烟、Lp（a）升 高、HDL-C 低 和 心 血 管 疾 病（cardiovascular disease，CVD）家族史是 FH 患者重要的心血管疾病风险因素，其中吸烟、高血压和糖尿病尤为重要 [10]。


一、Lp（a）升高
Lp（a）是 ASCVD 的独立风险因素 [11]，既往有研究报道 25%~30% 的 FH 患者存在 Lp（a）升高 [12]。Cao 等 [12] 学者基于对 393 例 FH 患者进行为期 36.5 个月的随访发现：基线和他汀类药物治疗后的 Lp（a）水平均与 FH 患者的心血管疾病风险增加相关，表明 Lp（a）的检测可能有助于临床进一步对FH患者进行心血管疾病风险分层。此外，研究证实 Lp（a）与 FH 患者发生钙化性主动脉瓣狭窄（calcific aortic valve stenosis，CAVS）及 主 动 脉 瓣 钙 化（calcific aortic valvulopathy，AVC）病变密切相关，是 AVC 的独立危险因素 [13]。Bogsrud 等 [14] 学者以 Lp（a）90 mg/dl 为切分点将 599 例 FH 患者分为 2 组，发现在相似的血脂水平、BMI、吸烟状况、糖尿病和血压的情况下，与低 Lp（a）组相比，高 Lp（a）组 ASCVD 患病率增高了 1 倍（30％ vs. 14％，P<0.001），提示Lp（a）是 FH 患者重要的附加心血管疾病风险因素。这与 Pavanello 等 [15] 学者的研究结论相一致。更有研究发现 Lp（a）的编码基因 LPA 的单个变异位点 rs10455872 能对 FH 患者首次发生 CVD 事件的年龄产生影响（非携带变异者为 43.9 岁，携带变异者为 39.7 岁，P=0.02），提示 Lp（a）对FH 患者 CVD 的发生发展以及风险评估都非常重要 [11]。


二、携带基因突变
多个研究从基因层面探讨了 FH 相关心血管疾病风险因素。Zhao 等 [16] 学者的研究在 LDL-C水平之外又对性别、吸烟、高血压、BMI、糖尿病等风险因素进行了控制后仍得出结论，携带致病突变的 FH 患者均比未携带致病突变的 FH 患者具有更高的早发心肌梗死风险，提示携带 FH 致病基因突变本身就是心血管疾病风险因素之一。Khera 等[17] 学者经研究证实在相同的 LDL-C 水平下，携带致病突变基因者比未携带的 FH 患者具有更高的心血管疾病风险。Lee 等[18] 学者又对 FH致病基因突变对 FH 患者 ASCVD 风险的影响进行了更深入的探索，发现携带 FH 致病突变的患者 ASCVD 风险增加了 4.4~6.8 倍，并且取于突变的类型和严重程度，如低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein chesterol receptor，LDLR）能缺失型突变比功能缺陷型突变更为严重。多基因FH（polygenic FH）患者涉及的基因和位点众多但为多基因变异，而经典 FH 多为单基因致病性突变，对脂代谢稳态的破坏更严重，因此经典FH 患者的心血管疾病风险明显高于多基因 FH患者 [19]。

此外，也有研究发现 Lp（a）的编码基因LPA 的单个变异位点 rs10455872 与 FH 患者首次发生 CVD 事件的年龄有关 [11]。Miramontes González 等 [20] 学者的研究也发现血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）基因多态性（OPG rs2073618 和 VEGFR2 rs2071559） 与 FH 患者的 ASCVD 风 险 相 关， 其 中 OPG rs2073618 多态性的纯合 GG 基因型和 G 等位基因的携带可增加发生冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC） 的 风 险，VEGFR2 rs2071559 多态性的纯合 GG 基因型和 G 等位基因的携带则可降低发生 CAC 和冠状动脉狭窄的风险。


三、其他风险因素
日本北里医学院的报道指出，跟腱增厚（achilles tendon thickening，ATT）患者比无 ATT患者的 ASCVD 患病率更高，且与疾病的严重程度和斑块易损性（plaque vulnerability）相关[21]。

中国医学科学院阜外医院的李建军团队[22] 报道指出 PCSK9 水平升高与 ASCVD 的发展和未来心血管事件的发生呈正相关，Reeskamp 等 [23] 学者也对此结论进行了讨论并赞同 PCSK9 浓度或可用于完善 FH 患者的心血管疾病风险评估体系，但如何应用以及应用标准还需进一步的探讨和研究。

Suades等[24]学者研究了循环微囊泡（circulating microvesicles，cMVs）对 FH 患者未来发生心血管事件（cardiovascular Event，CVE）的预测作用。选取 140 例携带致病基因突变的 FH 患者，根据入组后平均（3.3±2.6）年内是否发生 CVE 事件，分为 CVE 组（92 例），年龄 / 心血管危险因素 /治疗相匹配的非 CVE 组（48 例）；采用流式细胞术对样本 cMVs 进行表型鉴定，研究发现与非CVE 组患者相比，CVE 组患者先天免疫细胞及活化的血小板来源的 cMVs 的数量显著升高，其cMVs 基线数量与死亡率呈正相关（P<0.05），表明发生 CVE 的患者尽管已按照指南进行了降脂治疗，但仍具有持续的先天免疫细胞和血小板活化的功能，提示 cMVs 的特征和状态可用于预测 FH患者 ASCVD 进展、CVE 预后和风险评估。

Miname 等[25] 学者对接受标准降脂治疗的 FH患者进行研究发现 CAC 评分与 ASCVD 的发生相关，有 CAC 是 ASCVD 事件的独立相关因素[26]。Shapiro 和 Blankstein[3] 也认为 CAC 评分或可用于完善个性化的FH相关心血管疾病风险评估体系，并可能有助于临床医疗决策的共认。新近发现的 FH 相关心血管疾病风险因素众多，但哪些指标更为关键、哪些指标或组合应当加入以及如何应用于现有风险评估体系都需要进一步的研究和验证。

FH 相关心血管疾病风险评估体系


目前临床广为应用的心血管疾病风险评估体系，例如美国佛明翰危险评分（Framingham Risk Score，FRS），美国心脏病学会 / 美国心脏协会汇集队列方程（American College of Cardiology/American Heart Association Pooled Cohort Equations，ACC/AHA PCE），以及欧洲危险评估模型（Systematic Coronary Risk Evaluation，SCORE），都是为评估普通人群中的心血管疾病风险而建立的，并不适用于 FH 患者。

近期，多个研究团队针对这一问题设计并建立了适用于 FH 患者的心血管疾病风险评估体系，主要包括蒙特利尔 - 家族性高胆固醇血症 -评分体系（Montreal-FH-SCORE，MFHS）、西班牙家族性高胆固醇血症队列研究风险预测公式（Spanish familial hypercholesterolaemia cohort study-risk equation，SAFEHEART-RE）、 加泰罗尼亚初级保健系统临床记录数据库 - 家族性高胆固醇血症表型预测模型（Catalan primary care system ′s clinical records database-familial hypercholesterolemia phenotype，SIDIAP-FHP）和多基因风险评分（genome-wide Polygenic Scores，GPS）等。

一、蒙特利尔 - 家族性高胆固醇血症 - 评分体系
MFHS 是由 Paquette 等[27] 学者于 2017 年基于 670 例的 FH 患者队列建立并发表的第一个针对 FH 患者开发的心血管疾病风险评估体系 / 工具，使用年龄、HDL-C、性别、高血压及吸烟状况这 5 个风险因素，以计分的方式对 FH 患者的心血管疾病风险进行评分，并依据评分对 FH 患者进行风险分层，结果显示 MFHS 具有良好的预测准确性，且该模型的大部分预测价值来自年龄，HDL-C 在该评分中的重要性也很高，同时该研究表明高分（总分 >20）FH 患者的心血管疾病发病风险比低分 FH 患者高 10.3 倍（评分方法见表 1）。此后，该团队又在 718 例 FH 患者队列中对 MFHS 进行了验证，并考虑加入 Lp（a）以完善该体系，最后证实 MFHS 可靠，可对 FH 患者的心血管疾病风险进行分层，且 Lp（a）的添加对评分的判别有较小的改善[5]。MFHS 评分体系的应用并不会改变 FH 患者需尽早启动他汀类药物治疗的临床决策，但提示了 MFHS 高分的 FH患者具有更高的心血管疾病风险且最有可能从更积极的治疗方案中获益，如加大用药剂量或应用PCSK9 抑制剂新型药物等。同时，MFHS 也具有一定的局限性，这是一项回顾性队列研究，该研究结果需在 FH 患者的大样本前瞻性队列中进行验证才能应用于临床，此外该研究仅包括携带LDLR 基因突变的 FH 患者，是否适用于携带载脂蛋 白-B（apolipoprotein B，Apo B） 或 PCSK9 基因突变的 FH 患者仍有待验证。


二、西班牙家族性高胆固醇血症队列研究风险预测公式与 FH 相关心血管疾病风险评估模型
SAFEHEART 是西班牙的一项全国性、多中心、长期的前瞻性队列研究，其研究对象是2 404例明确携带致病基因突变的成年FH患者（包括有或没有 ASCVD 既往病史），该研究通过统计分析来定义 FH 相关心血管疾病的风险因素，建立风险预测公式（SAFEHEART-RE），并对该公式进行测试以明确 SAFEHEART-RE 对发生ASCVD 事件患者与未发生 ASCVD 事件患者的区分能力 [28]。该研究明确了年龄、性别（男性）、ASCVD 既往病史、高血压、BMI 增加、吸烟、血浆 LDL-C 和 Lp（a）水平是 FH 患者 ASCVD风险增加的独立预测因素，并根据这 8 个风险因素建立了 SAFEHEART-RE，用来预测和评估 FH患者未来发生 ASCVD 事件的概率，经验证后，该团队认为 SAFEHEART-RE 是一种可靠且准确的临床应用工具，其有望改善 FH 患者的心血管疾病风险分层，并可用于指导 FH 患者治疗方案的制定[28]。本研究是一项前瞻性队列研究，但仍具有一定的局限性。该研究缺乏儿童及青少年的数据，此外尽管进行了内部验证，但仍需要进行外部验证才能进一步明确 SAFEHEART-RE 在其他 FH 人群中的预测能力。2019 年，西班牙的 Ramos 等 [29] 学者对 8 976例成年 FH 表 型（familial hypercholesterolemia phenotype，FHP）患者（一级预防即无 ASCVD病史患者 7 432 例，二级预防即有 ASCVD 病史患者 1 544 例）进行了系统研究，并建立了全新的 FH 相关心血管疾病风险评估模型，命名 为 SIDIAP-FHP（线上工具应用网站：http://isvgirona.net/SIDIAP-FHP_score/）。SIDIAP-FHP将年龄、糖尿病、吸烟、性别（男性）、高血压、基线 LDL-C 水平纳入一级预防队列评估模型中，将年龄、糖尿病、吸烟、疾病特征（包括疾病进展、新近发生心血管事件、心肌梗死等情况）纳入二级预防队列评估模型中。此外，该团队又在 3 847例成年 FHP 患者队列（一级预防患者 3 189 例，二级预防患者 658 例）中进行了验证，最后又与SAFEHEART-RE 的评估结果进行了对比，研究发现 SIDIAP-FHP 可以准确地预测一级预防人群发生 ASCVD 的风险及二级预防人群复发 ASCVD 的风险，尤其适用于二级预防人群，且 SIDIAP-FHP的预测能力更优于 SAFEHEART- RE[29]。但本研究数据均来自于初级保健机构就诊患者，存在一定的局限性，如缺乏基因检测的数据等，因此该模型是否适用于专科门诊就诊患者有待进一步验证。

三、遗传变异的评估体系
Khera 等 [30-31] 学者基于 18 万参与者的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据，建立了一套覆盖 663 万个遗传变异的评估体系（即 GPS），可识别出那些未检测到致病突变基因但其心血管疾病风险等同于单基因突变导致的 FH 患者的 FHP 人群，即心血管疾病风险高于正常人群 3 倍以上，研究中发现普通人群中约有 8% 符合此条件。随后，Wünnemann等 [32] 学者在 3 个队列研究人群中（包含 3 639 例心血管疾病患者和 7 382 名对照组个体）对 GPS体系进行了验证，并证实 GPS 体系可以预测心血管疾病风险。这再一次证明了常见基因变异同样可能影响临床 FH 患者的 LDL-C 水平及其心血管疾病风险，提示了基于 GWAS 研究数据中常见变异建立的 GPS 体系同样可以应用于临床未发现致病突变的 FH 患者以及与 FH 患者拥有同样高风险的 FHP 患者的确诊及心血管疾病风险的评估，并可用于指导临床治疗方案的制订[33-35]。但由于GPS 体系是基于欧洲血统人群数据建立的，且验证队列的研究人群也均为欧洲血统，因此该体系对于其他种族人群的预测能力会有所下降，未来应在该体系中纳入不同种族人群的相关数据，从而改善其对不同种族人群的预测准确性。

以上介绍了新近报道的 4 个 FH 相关心血管疾病风险评估体系，每个体系在其研究队列中均表现出良好的预测准确性，但这些体系的建立均基于国外人群的相关数据，其在中国人群中是否能够得到很好的应用，还需国内临床研究的验证。这些模型在经过大样本队列的验证及改良后，预计可用于评估我国FH患者相关心血管疾病风险，尽早筛查出高风险人群，并对其进行医疗手段的干预，从而进一步改善患者的预后和生存质量，降低医疗支出，减轻患者负担，提高治疗成本效益。

小结


FH 患者的心血管疾病风险评估以及关键风险因素的管理都是心血管疾病预防的重要基础，尽管针对 FH 患者已经建立了多个心血管疾病风险评估体系，但尚不能完整解释和预测 FH 患者的心血管疾病风险，仍有其他关键的风险因素有待进一步探索和研究。本文对新近报道的 FH 相关心血管疾病风险评估体系和相关风险因素做了简要汇总，旨在加强临床对 FH 相关心血管疾病风险评估体系的了解，但这些风险因素的可靠性及在 FH 相关心血管疾病风险评估中的重要程度和应用价值还需要未来进一步的深入研究和扩大样本量的验证，经验证的指标如何与现有风险评估体系相结合来进一步提高现有体系的预测准确度也还需要大量研究和验证。更完善的风险评估体系在临床上的应用与推广都将有利于 FH 患者的精准风险分层以及个体化治疗方案的制定，使高风险 FH 患者尽早被识别并开始更为积极有效的治疗方案（如使用 PCSK9 抑制剂），这将极大程度地改善这部分患者的预后和生存质量，降低医疗支出，减轻患者负担，提高治疗成本效益。

  • 作者： 程仕彤 1    田聪阳 2,3    王绿娅 1,2   

  • 作者单位： 辽宁省沈阳市中国医科大学附属第一医院检验科 1    首都医科大学附属北京安贞医院动脉粥样硬化研究室 2    北京中医药大学中医学院 3   

  • 通信作者： 王绿娅，Email：wangluya@126.com

  • 关键词：

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000061

  • 基金项目： 国家自然科学基金（81670811）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-06-12

  • 录用日期： 2020-10-12

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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    • 点评 1
      选题关注FH相关心血管疾病风险评估的进展，具有一定的先进性。
      解放军总医院 董蔚
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