综述

冠状动脉微循环研究进展

蒋越 何奔

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引用格式： 蒋越，何奔 . 冠状动脉微循环研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版 ),2020,3:e1000056(2020-10-12). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/223. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000056.

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发布日期： 2020/10/12    浏览量： 5080 次

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引言


冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）是指冠状动脉微循环结构和功能的障碍，进而引起心绞痛、缺血性心电图改变和心肌灌注减少，并最终导致左心功能不全。在过去的数十年中，许多因胸痛接受冠状动脉造影的患者发现冠状动脉无明显狭窄，或狭窄程度与症状不匹配，既往称为“X 综合征”，随着对微循环的认识加深，我们将这种现象命名为“冠状动脉微循环障碍”。由于在临床上检测 CMD 手段较少，因此常常被忽视。然而，既往研究指出，CMD 可以改变患者的治疗方案，并对预后产生影响。近年来越来越多对 CMD 的研究使我们能更好地认识这一疾病。笔者搜集了以 2019 年冠状动脉微循环相关研究为主的一系列文献，对冠状动脉微循环的研究进展进行综述。

冠状动脉微循环的生理与病理


一、冠状动脉微循环的生理
冠状动脉主要由心外膜动脉（＞400 μm）、前微动脉（100~400 μm）、微动脉（40~100 μm）和毛细血管网（＜ 40 μm）构成。其中，前微动脉、微动脉、毛细血管与微静脉共同组成了冠状动脉微循环系统。心外膜动脉仅提供不到 10% 的冠状动脉循环阻力，而 80% 的阻力来自前微动脉与微动脉。心外膜冠状动脉主要由传导性血管组成，在没有狭窄的情况下，其阻力几乎可以忽略不计；前微动脉主要位于心肌外，主要对血流和血管内压力做出反应，从而维持合适的压力范围并传递给远端的微动脉；微动脉多为壁内小动脉，其主要作用是使血液供应与心肌耗氧量相匹配；远端毛细血管和小静脉系统是低阻力的容量血管，最多可容纳心肌总血容量的 90％ [1]（图 1） 。

在正常情况下，前微动脉和微动脉系统存在良好的自主调节机制，可在较大的灌注压力范围内稳定地维持冠状动脉血流。例如，在低血压的情况下，驱动压力将降低，自主调节机制将降低微血管阻力，从而维持足够的冠状动脉血流量。同时存在多种调节动脉张力的自主调节机制：（1）远端前微动脉有肌源性收缩，以应对压力增加；（2）微动脉可以根据流量变化而减小或增大直径，从而改变局部剪切应力，引起显著的传导性血管扩张；（3）当心肌需氧量增加时，微动脉可以通过心肌代谢调节血流 [1]。


二、冠状动脉微循环的病理
超过 40% 的心绞痛患者冠状动脉无明显狭窄 [2]。越来越多的研究表明，这类胸痛可能与 CMD 相关。CMD 定义为在病理状态下，冠状动脉微血管阻力升高，表现为冠状动脉微血管扩张异常，充血导致心肌血管受损或心肌缺血，而无心外膜冠状动脉疾病 [3]。

CMD分为以下5种类型：（1）原发性CMD，即无基础性心肌病或阻塞性心外膜冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD），但可以通过无创或有创评估测得 CMD；（2）存在心肌病变的 CMD，即合并原发性心肌病（如扩张性心肌病或肥厚性心肌病）或继续性心肌病（如高血压性心肌病）的 CMD；（3）存在阻塞性 CAD 的CMD，即与稳定型 CAD 或急性冠状动脉综合征并发的 CMD，也是最容易被忽视的 CMD； （4）医源性 CMD，即血管介入术后，再通的血管中 α 肾上腺素受体激活，引起血管收缩，导致远端微循环血栓生成而产生的 CMD；（5）心脏移植术后 CMD，即心脏移植术后由于自身免疫、炎症等复杂机制共同参与下导致的 CMD。

此外，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布的 2019 版慢性冠状动脉综合征诊疗和管理指南[4] 也指出，CMD 是慢性冠 状 动 脉 综 合 征（chronic coronary syndromes，CCS）的一种病因。

1. 非冠状动脉阻塞性缺血性心肌病：过去1 年中，在非冠状动脉阻塞性缺血性心肌病（ischemia and nonobstructive coronary artery disease， INOCA）方面发布了多项研究，Rahman等[5] 进一步对 INOCA 患者以微循环阻力的高低分为两组，研究指出高微循环阻力的患者具有更多的心血管危险因素；而 Godo 等 [6] 的研究则将其分为内皮依赖性 CMD（endothelium-dependent coronary microvascular dysfunction，CMED）或非内皮依赖性 CMD（endothelium-independent CMD，CMID）两类，对患者进行虚拟组织学血管内超声(virtual-histology intravascular ultrasound，VHIVUS) 检查后发现 CMED 是更大的平均斑块负荷(β=0.174，P=0.021) 和薄纤维帽斑块 (thin-cap fibroatheroma，TCFA) (β=0.201，P=0.015) 的 独立预测因子。此外，Katsnelton 和 Diez[7] 的研究同时指出，冠状动脉慢血流现象与左心室舒张功能降低和左心房扩大有关。这反映了 CMD 时，这些患者的心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级低于正常人群，并导致了冠状动脉病变，引起心绞痛，并与糖尿病和高脂血症高度相关。

2. 非阻塞性冠状动脉心肌梗死：非阻塞性冠 状 动 脉 心 肌 梗 死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries, MINOCA）是一种由多种病因引起的临床综合征，其特征是患者有心肌梗死的症状，但在血管造影中显示冠状动脉正常或接近正常。其患病率占所有心肌梗死的5％ ~25％，年轻人中多见，尤其是女性。主要病因有冠状动脉斑块形成、冠状动脉夹层、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管痉挛、Takotsubo 心肌病、心肌炎、冠状动脉血栓栓塞及 2 型心肌梗死等[8-9]。Kildevang 等 [10] 对 8 例确诊 Takotsubo 心肌病的患者分别在急性期（发病后第 1~4 天）和 3个月后进行了 82 铷（Rb）正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）检测以评估心肌灌注和血流储备，发现心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）在急性期相较3 个月后显著降低 [（2.99± 0.35）ml·g-1·min-1vs. (3.82±0.19) ml·g-1·min-1，P= 0.016]，而静息MBF 则无明显差异 [（1.33± 0.14） ml·g-1·min-1 vs.（1.45±0.09）ml·g-1·min-1，P=0.309]。 此 外，急性期患者的冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）无显著差异，总灌注缺损（total perfusion defect，TPD）则在静息和负荷状态下均显著高于 3 个月后的水平，静息总积分（summed rest scores，SRS）和负荷总积分（summed stress scores，SSS）则在急性期显著升高。这些结果证明了 Takotsubo心肌病部分是由于CMD引起的。

3. CMD 与心力衰竭：在慢性心力衰竭中，免疫炎症激活释放了炎性介质，进一步加剧了促炎症和纤维化过程，导致左心室重构、功能障碍和心力衰竭。射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者往往合并有微血管障碍，这是通过降低一氧化氮（nitric oxide，NO）和环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的利用度以及改变肌动蛋白的磷酸化程度，促进了炎症的发生，从而对邻近的心肌细胞产生不利影响。长期微血管缺血可引起左心室重塑以及从内皮到间充质的纤维化，进一步加剧舒张功能障碍 [11]。Allan 等 [12] 对 32例 HFpEF 的患者进行了 1 年的随访，发现合并CMD 的患者预后较差。然而，这方面的临床研究仍然较少，且规模较小，期待未来进行更多的相关研究。


三、CMD 的发生机制
病理状态下，冠状动脉微血管阻力升高，从而引起冠状动脉微血管扩张异常，充血导致心肌血流受损或心肌缺血，这一过程受一系列机制共同调节。雌激素起到了重要的作用，雌激素生成减少导致 NO 生成减少，氧化应激增加和促炎细胞因子，从而引起内皮功能损害而导致 CMD。内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、 血栓素 A2、活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 及前列腺素等血管收缩因子及 NO、前列环素 (prostacyclin，PGI2)、内皮源性舒张因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF）等血管舒张因子共同参与了 CMD 的发生[13-14]，但其具体机制还有待进一步研究。ET-1 是一种高效的冠状动脉内源性血管收缩剂，它与微血管功能障碍的发病机制有关。ET-1介导的血管平滑肌细胞上 G 蛋白偶联内皮素-A （endothelin-A，ET-A）受体的激活诱导内皮功能障碍、炎症和血管增生。血清 ET-1 的循环浓度与CMD 患者的冠状动脉血流反应呈负相关。最近，染色体 6p24（PHACTR1 / EDN1）中一个常见的基因位点（频率为 36％）已被证明是内皮素基因表达的下游调节因子 [15]。等位基因 rs9349379-G与动脉粥样硬化性心外膜 CAD 和心肌梗死的风险增加相关。Ford 等[16] 的研究发现了 SNP rs9349379-G 等位基因与较高的 ET-1 和 INOCA患者的心肌缺血均相关。并在离体研究中证实，具有该功能等位基因的受试者保留了对 ET-A 受体的阻滞反应。

在肿瘤细胞中，机械敏感离子通道 TRPV4 在肿瘤内皮细胞（tumor endothelial cells，TEC）中表达的减少导致血管内皮细胞增殖的增加，引起异常的肿瘤血管生成 [17]。为了探究 TRPV4 通道在心血管中的作用，Adapala 等[18] 通过横向主动脉缩窄（transverse aortic constriction，TAC）使小鼠冠状动脉压力超负荷升高，发现 TRPV4 敲除的小鼠微血管密度增加。这表明 TRPV4 通道是冠状动脉微血管功能的关键调节器，TRPV4 的缺失可通过增加冠状动脉血管生成和减少由 TAC 引起的压力超负荷，引发心脏纤维化来保护心脏。Ohura-Kajitani 等[19] 对 CAD、CMD 或 CAD 合 并CMD 的患者进行了对比研究，发现 CMD 患者的内皮依赖性血管舒张功能明显受损，表明严重的内皮功能障碍参与了 CMD 的发病机制。

冠状动脉微循环障碍的检测


近年来，CMD 的检测手段发展迅速，在常规CFR 或 TIMI 血流分级的基础上，还新增了 TIMI心肌灌注帧数法（TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC）等定量评价指标。此外，无创检测手段技术的更新也显示出其与有创压力导丝检测较好的一致性。


一、有创检测
冠状动脉微循环功能的有创检测依赖于血管扩张剂（如腺苷）的应用，腺苷可引起大多数血管床（包括冠状动脉）的内皮依赖性血管舒张 [2]；此外，还有双嘧达莫和乙酰胆碱等。

1. 冠状动脉造影：冠状动脉造影可以显示冠状动脉血流的速度，从而对冠状动脉进行 TIMI血流分级与 TIMI 血流计帧法评定（TIMI frame count，TFC），但这两者均为半定量法，并不能准确地反映微循环血流状态，因此，我国学者开创了 TMPFC，通过造影剂在供应心肌区域的显影和消失的帧进行计数，对微循环障碍进行定量评估 [20]。

2. 压力导丝：介入手术中使用压力导丝可以测得主动脉和冠状动脉各段的压力，并得到血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）。FFR＜0.75是冠状动脉支架植入的金标准，但 FFR 仅在一定程度上反映微循环障碍，无法区分心外膜疾病和微血管疾病 [21]。定量血流分数（quantitative flow ratio, QFR）是基于冠状动脉造影图像进行 3D 重建，并评估管腔功能学障碍程度的指标，它与FFR 具有良好的一致性 , 分为固定血流模型的QFR（quantitative flow ratio with a fixed inflowvelocity，fQFR）和个体化血流模型的 QFR（quantitative flow ratio with TIMI frame count，cQFR）。但有研究发现，在微循环障碍的患者中，QFR 与 FFR 的一致性会降低[22]。过去认为，QFR无法单独评估微循环障碍的程度，然而，我国学者首次提出 cQFR-fQFR ＞ 0.07 是 CMD 的独立预测因素[23]。

近年来提出的冠状动脉微血管阻力指数（index of microvascular resistance，IMR）是通过连续热稀释法将压力导丝测得的充血状态下冠状动脉远端压力与温度的乘积计算而得出。与FFR 不同，它是 CMD 的特异性指标。IMR>25为 CMD 的阳性指标 [24]。Bakar 等 [25] 对 12 例肥厚型心肌病的患者进行了 IMR 的测定发现，微循环障碍（以 IMR 作为参考）与左心室质量呈正相关。Fearon 和 Dash[24] 的研究发现 IMR 可以预测 MINOCA 患者的预后，IMR<40 的患者心肌梗死的面积会逐渐缩小，而 IMR>40 是 6 个月时用心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）测得梗死面积 >25％的唯一独立预测因子。此外，Cate 和 Jan Van Geuns[26] 的研究也提出，IMR 在三支冠状动脉中较 CFR 有更好的可比性，可能是目前评价 CMD 最合适的指标，但IMR 的临界值仍需更多更大型的临床试验来进一步界定。

3. 连续热稀释法：连续热稀释法是一种测量绝对冠状动脉血流和 CMR 的准确方法。Everaars 等 [27] 的研究证明，连续热稀释法测得的冠状动脉绝对血流和微血管阻力与 15O 重水示踪剂的 PET 测得的结果具有很好的一致性。并且无论是否使用腺苷，侵入性测量结果之间的绝对流量和 CMR 结果高度相关，证实了冠状动脉内输注室温盐水可以达到稳定的最大充血状态。


二、无创检测
1. 经胸多普勒超声心动图：经胸多普勒超声心动图（transthoracic Doppler echocardiography，TTDE）可以获得冠状动脉血流速度储备 (coronary flow velocity reserve，CFVR)。CFVR 是通过使用冠状动脉左前降支近端的脉冲多普勒采样获得的应力与静止状态下冠状动脉流速的比率，且该方法与冠状动脉内多普勒导线获取的血流具有很好的一致性。此外，通过测量静息状态下和静注腺苷或双嘧达莫后的最大充血状态下前降支舒张期流速，即可计算出 CFR 的值。TTDE 具有方便、快捷且无放射性暴露风险的优势。然而，它受限于探测范围，往往无法获得三支血管的图像数据，且依赖于操作者的个体经验，从而带来了较大的差异性。

2. 电 子 计 算 机 体 层 扫 描：CT 灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）分为静态 CTPI 和动态 CTPI，静态 CTPI 仅通过一张图像即可获得，辐射量很小，但是仅为半定量或定性的评估。动态 CTPI 对舒张期多个连续图像进行分析，可以量化 MBF，此技术可以间接识别 CMD，但相比于其他检测方式无明显优势，目前仍未应用于临床评估 CMD 中。FFRCT 是基于CTA 的 FFR，与 FFR 具有一致性，但优点在于无需进行有创压力导丝检测。但由于它与 FFR 相似，现在缺乏 FFRCT 和 CMD 之间相互关系的证据 [1]。计算机体层摄影血管造影（computed tomography angiography，CTA） 与 CTPI 结合可能成为评估微血管疾病的可靠方法，但它具有局限性。活动 / 静止 CTA 方案的放射线暴露量很高。此外，造影剂肾病的风险限制了这种技术在慢性肾脏病患者中的使用。该技术由于其便捷性，未来有待进一步开发。

3. 正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）-X 线计算机体层组合系统：心脏 PET/CT 检测是 MBF 定量和 CMD 评估的最有效的无创检测方式。PET 中常用 13N- 氨水、82Rb 和 15O重水。15O 重水受限于较短的半衰期（122 s）而难以进入临床应用，13N- 氨水由于其较长的半衰期（2.8 min）、较高的首过摄取率以及相对较低的辐射暴露（2 mSv）和较高的心肌滞留性成为更适合 PET 的示踪剂。但由于它需要回旋加速器才能进行检测，限制了其应用。82Rb虽然在首过摄取、辐射量及高流量下的滚降等方面不如 13N- 氨水，但因为其使用方便，成为最常见的示踪剂。

PET 的全面定量灌注分析包括区域绝对应力流、相对应力流、CFR 和定量心内膜下灌注梯度，从而提高 CMD 的诊断准确性。但受限于空间分辨率，临床上 PET 不能准确地量化血管扩张剂引起的心外膜下至心内膜下的灌注梯度。Kattan等[28]发现由 82Rb PET 测量的 MBF 与热稀释法测量的IMR 具有相关性，两者协同可能有助于 CMD 的诊断。Aljizeeri 等[29] 通过 PET 对 CFR 进行无创测量，并发现女性具有较高的 MBF 峰值，因此，对于女性的 CFR 临界值的界定可能需要进一步的研究来确定。尽管 PET 是 CMD 的最优检测方式，但其有局限性，由于高辐射量和昂贵的费用，使得它不能广泛地应用。

4. 心肌核素显像：单光子发射计算机体层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）是最常用的冠状动脉血管成像方式之一，但是由于碘化钠的显像灵敏度和时间分辨率较差，因此在 MBF 定量中受到限制。但是，新型的镉锌碲化物具有更好的灵敏度和分辨率，可以进行动态 SPECT 成像，从而实现 MBF 的定量。过去，由于 SPECT 无法定量测量 CFR 而在微循环检测中应用较少，然而 Hsu 等 [30] 开发了 SPECT用于测定 CFR 的软件，并验证了与 13N- 氨水示踪的 PET 检测的 CFR 之间良好的一致性，从而将 SPECT 对 CMR 的检测带入新的时代。然而，SPECT 与 PET 相似，同样受限于辐射暴露和费用的影响，不能广泛地应用。但 SPECT 已然成为一种检测 CMD 的新兴手段，需要更多的临床研究来提供证据支持。

5.CMR：CMR 可以对 MBF 和心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve，MPR）进行定量检测。与 PET 相似，通常使用腺苷灌注或在腺苷推注之后进行 CMR 应力首过灌注。在稳定性CAD 中，CMR 和 13N 氨水-PET 在全血管 MBF 测量中具有很好的一致性（r=0.92）。但是，当比较区域 MBF 时，相关性不如前者 [1]。CMD 患者的压力 MBF 和总体 MPR 显著降低。CMR 衍生的 MPR 指数检测出有创冠状动脉反应性测试所定义的 CMD，在无 CAD 症状的女性中，敏感度和特异度分别为 73％和 74％ [1]。此外。MPR 指数受损与 native T1 值升高相关，提示微血管疾病和弥漫性纤维化之间可能存在联系。

随着技术的发展，CMR 可以通过自动化软件来进行 MBF 的评估。与 MBF 的 PET 定量相比，使用自动在线灌注绘图显示出优异的研究内和研究间的重复性。Kotecha 等[31] 成功地使用了自动逐个像素灌注映射来区分 CMD 和多支血管CAD，取得了令人鼓舞的结果。

CMR 的局限性包括成像伪影、检查时间长和定量滴定首过序列，缺乏广泛的可用性。此外，造影剂在慢性肾脏疾病中的使用也受到限制，并且随着流速的增加，造影剂的摄取量减少，从而改变了 MBF 的定量，造成误差。尽管有局限性，CMR 的一个明显优势是没有辐射暴露。因此，随着技术上的不断进步将缩短检查时间，提高患者的耐受性，并有可能降低成本。但未来仍需要更多的研究来验证CMR评估CMD的预后和临床实用性。

CMD 的治疗


CMD 的治疗可以分为 CMD 心绞痛的治疗和 CMD 合并心肌梗死的治疗。前者以控制危险因素联合药物治疗，如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）等，后者应予以标准的经皮冠状动脉介入治疗，联合腺苷、尼可地尔、前列地尔、 钙 通 道 阻 滞 剂（calcium channel blockers，CCB）、曲美他嗪等药物进行治疗。此外，CMD的治疗也在进一步发展中，Ford 等[16] 的研究指出口服活性的 ET-A 受体拮抗剂 Zibotentan 可以逆转已建立的 ET-1 介导的血管收缩，但还需要进一步的试验来确定 CMD 是否代表 ET-A 拮抗剂治疗的潜在新疾病亚型；Wu 等 [32] 的研究指出脂蛋白单采术可立即改善冠状动脉微血管功能，从而增加心肌灌注并使内皮依赖性血管舒张正常化；Shin等[33] 在动物层面证明了冠状动脉内移植心肌线粒体，可以舒张血管，对心肌缺血再灌注损伤有显著疗效，且该方法是安全有效的。过去的 1 年中，CMD 的治疗研究相对较少，随着 CMD 的研究深入，期待未来有更多的治疗方式和药物带来更好的预后。

小结

在过去的 2019 年中，CMD 在生理、病理、检测手段和治疗等方面均取得了很大的进展，尤其以检测手段的进展最为显著，而治疗方面则还尚有不足。在基础研究和临床技术飞速发展的今天，期待未来在 CMD 的治疗上有更多的突破！

  • 作者： 蒋越    何奔   

  • 作者单位： 上海市胸科医院 上海交通大学附 属胸科医院心内科   

  • 通信作者： 何奔，Email:drheben@126.com

  • 关键词： 微循环；冠状血管；冠状动脉疾病；冠状动脉微循环功能障碍

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000056

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-06-30

  • 录用日期： 2020-09-11

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

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    本研究主要材料与器材

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    参考文献

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    • 点评 1
      本文主要回顾2019年冠状动脉微循环障碍方面的研究进展，从可能的发病机制、评估手段和治疗等方面加以分析综述，内容比较全面。
      北京天坛医院 陈步星
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