综述

2019 年急性心肌损伤标志物研究进展

段天兵 向定成

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引用格式： 段天兵，向定成 . 2019 年急性心肌损伤标志物研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版 ),2020,3:e1000054(2020-09-25). http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/221. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000054.

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发布日期： 2020/09/25    浏览量： 3619 次

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2019 年急性心肌损伤标志物研究进展
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2019 年急性心肌损伤标志物研究进展
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引言


心肌损伤标志物是指各种原因导致心肌受损时释放到外周血中并被检测到的蛋白质类和（或）酶类物质，该类物质具有高敏感性和心肌特异性，检测其浓度和动态演变对疾病的诊断、危险分层和治疗策略具有重要的指导价值。从 1954 年首先检测血清天门冬氨酸转氨酶帮助诊断急性心肌梗死开始，人们持续不断地寻找理想的心肌损伤标志物。自此，乳酸脱氢酶及其同工酶、肌酸激酶及其同工酶以及肌红蛋白均为急性心肌梗死的诊断发挥过重要作用。随着心肌特异性更高的标志物——肌钙蛋白的问世和检测敏感性的提高，临床已不再使用天门冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶及其同工酶诊断心肌梗死，肌酸激酶及其同工酶和肌红蛋白的诊断地位逐步下降，甚至建议取消检测[1]。同时，部分研究探索了心脏型脂肪酸结合蛋白[2]、和肽素[3-4] 和半胱氨酸丰富血管生成诱导因子 61[5] 作为心肌损伤标志物的价值，指南推荐在缺乏心肌肌钙蛋白检测时，可常规使用和肽素作为早期排除心肌梗死的生物标志物 [6]，而心脏型脂肪酸结合蛋白和半胱氨酸丰富血管生成诱导因子 61 尚未在临床应用。然而，多项大样本量的临床研究不断证实，高敏感性肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn）在疑似急性心肌损伤患者的风险评估中具有独一无二的地位 [7-9]。

2019 年多项研究从不同角度阐述了心肌损伤标志物的快速评估价值。在 PubMed 网站，笔者使用“myocardial injury”“acute coronary syndrome”“myocardial infarction”“biomarker”“cardiac troponin”等作为关键词，检索了 2019 年 1 月 1 日至 12 月 31 日发表的原创性临床研究。文献纳入标准：（1）多中心大样本前瞻性随机对照研究；（2）研究结果对临床诊疗工作具有重大的指导价值；（3）研究结论对该领域的发展方向具有指引作用。排除标准：（1）综述、病例报道或个案报道；（2）研究结果不具有通用性；（3）研究结论可靠性不足。符合上述标准的文献共 5 篇，本文对其逐一进行回顾、分析和点评。

以高敏感性肌钙蛋白为基础评估心肌损伤的研究


一、RAPID-TnT 研究
在 2019 年 9 月 3 日欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会上发布了直接比较 0/1 h（即患者因胸痛就诊时，第二份血液标本检测 hs-cTn 的时间与第一份的时间间隔为 1 h）和 0/3 h（即患者因胸痛就诊时，第二份血液标本检测 hs-cTn 的时间与第一份的时间间隔为 3 h） 的高敏感性肌钙蛋白 T（highsensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）检测对疑似急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者快速评估的研究结果（RAPID-TnT 研究）。研究结论为快速评估ACS提供了有力证据[8]。RAPID-TnT 研究将 3 288 例患者分为两组，分别接受 0/1 h hs-cTnT 快速检测（0/1 h 组，1 646 例）或盲法0/3 h hs-cTnT标准检测（0/3 h 组，1 642例）。主要终点事件是比较两组患者 30 d 全因死亡和心肌梗死的发生率，评估 0/1 h hs-cTnT 检测的非劣效性。结果表明，0/1 h hs-cTnT 方法对疑似 ACS患者进行风险评估是安全可靠的。

首先，0/1 h hs-cTnT 检测方法实现了安全有效地筛选 ACS 患者。ESC 指南推荐利用 hs-cTn对疑似 ACS 患者进行风险评估[6]，但验证 0/1 h hs-cTn 评估效力的证据来源于观察性研究[10-11]，是否增加患者接受无创心脏功能检查的次数、冠状动脉血运重建的比例以及未来临床事件的发生率尚不清楚 [7,12]。研究显示急诊室广泛开展 hs-cTn检测进行风险评估的成本 - 效益较低 [13]。因此，北美、亚太和欧洲使用 0/1 h hs-cTn 方法的比例分别为 20%、30% 和 60%[8]。RAPID-TnT 研究证实：0/1 h hs-cTnT 方法对低危患者 30 d 全因死亡或心肌梗死终点事件的阴性预测值为 99.6%，终点事件发生风险为 0.3%，略高于 TRAPID-AMI[14]研究（0.1%）；0/1 h 组患者 30 d 主要终点事件的发生率不劣于 0/3 h 组（1.0% vs. 1.0%，非劣势P=0.006）。但是，RAPID-TnT 研究仅仅比较了 30 d 主要终点事件的发生率，我们期待 12 个月的随访结果。

其次，0/1 h hs-cTnT 检测方法可以实现较大的急诊 ACS 筛查量。与 0/3 h 组相比，0/1 h 组受试者从急诊出院的比例更高（45.1% vs. 32.3%， P<0.001）、平均急诊停留时间更短（4.6 h vs. 5.6 h， P<0.001）且接受无创心脏检查的比例更小（7.5% vs.11.0%，P<0.001），0/1 h hs-cTnT 检测方法提高了急诊 ACS 筛查效率，对于缓解我国急诊 ACS筛查的现实矛盾具有十分重大的临床指导价值。RAPID-TnT 研究急诊停留时间长于其他前瞻性研究，可能与研究设计有关[8]。RAPID-TnT 研究者提供了详细的研究方案[15]，但允许参与研究的临床医生保留自主决定权，致使部分患者并没有严格按照 0/1 h 和 0/3 h 采血检测 hs-cTnT。

最后，RAPID-TnT 研究排除了心电图明显缺血或临床评估时间较长的患者，主要纳入心肌梗死发生风险较低的患者，与其他研究不同 [16]，后者仅仅排除首份心电图为 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的患者。产生这种差异的主要原因是RAPID-TnT 研究主要关注 hs-cTnT 快速排除低危患者的安全性，这是检测 hs-cTn 的最大益处。RAPID-TnT 研究人群的心肌梗死发生风险较低，但超过 13% 的人群 30 d 内再次就诊，接近 50%的再次就诊患者接受了肌钙蛋白检测，0/1 h 组再次就诊患者再发胸痛的比例更高（4.0%），但 30 d 主要终点事件的发生风险较低，结果证实了 0/1 h hs-cTnT 方法的安全性，High-STEACS 研究也支持该结论[17]。


二、High-STEACS 研究
High-STEACS 研究 [17] 是一项采用阶梯设计、整群随机的对照试验，连续纳入了 32 837 例疑似ACS 患者作为研究对象，探索高敏感性肌钙蛋白 I （high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）<2 ng/L 或 <5 ng/L 对低危患者的筛选效果，排除症状出现到完成抽血≤ 2 h、hs-cTnI 浓度高于性别特异性第 99 百分位数上限阈值或 STEMI 患者。终点事件是随访 30 d 和 12 个月时 1 型或 4b 型心肌梗死或心源性死亡的发生率。结果表明：hs-cTnI<2 ng/L 或 <5 ng/L 均可安全筛选低危患者，筛选效力独立于患者的年龄和性别。

比较 RAPID-TnT 研究和 High-STEACS 研究验证的低危分层阈值，前者采用 hs-cTnT，后者为 hs-cTnI（设置了 hs-cTnT 亚组），结合 ESC 指南推荐的 0/1 h hs-cTn 方法，两项研究的风险评估阈值具有相同之处：无论采用 hs-cTnT 还是hs-cTnI，基线浓度 <5 ng/L 均可快速评估患者未来 30 d 和 12 个月发生心肌梗死或心源性死亡的风险是极低的。hs-cTnT 和 hs-cTnI 具有相同的风险评估效力，联合使用并不能增加心肌梗死的诊断价值[18]。因此，High-STEACS 研究进一步证实了采用 0/1 h hs-cTn 方法快速评估疑似 ACS 患者安全性好，且并不增加患者终点事件的发生率。


三、COMPASS-MI 研究
COMPASS-MI 研究[19] 利用 22 651 例疑似急性心肌梗死的患者数据计算心肌梗死的发生风险（排除 STEMI）。根据首份和第二份检测 hs-cTn血标本的采集时间间隔，将患者分为两组：早期组（45~120 min）和晚期组（120~210 min）。采用开发-验证的设计评价多重 hs-cTn 界值组合预测个体心肌梗死和未来终点事件的发生风险，用于开发和验证评估工具的患者分别为 9 604 例和13 047 例。根据临床实际工作，COMPASS-MI 研究分别开发了采用hs-cTnT和hs-cTnI的评估工具，利用 BiomarCaRE 研究队列比较心肌梗死低风险患者的长期预后，验证了评估工具对普通人群长期预后的预测价值。COMPASS-MI 研究提出的 3大风险评估工具细化了 hs-cTn 的应用时机和评判标准，通用性强。

首先，COMPASS-MI 研究结果对临床诊疗工作具有巨大的指导价值。hs-cTn 可以检测小灶性心肌损伤，然而，较高的敏感性增加了临床判断的难度。ESC 指南推荐的评估方法对 hs-cTn 重复采样时间和心肌梗死诊断临界值要求明确，COMPASS-MI 评估工具联合患者基线 hs-cTn 浓度和早期或晚期重复采样的hs-cTn标本浓度变化，评估心肌梗死的风险概率，快速地将患者分为低危（安全出院）、中危（动态评估）和高危（住院治疗），无需严格遵循诊断临界值。临床医生根据 hs-cTn 类型选择合适的工具，极其方便。

其次，COMPASS-MI 评估工具对后续 hs-cTn检测的采血时间间隔要求相对宽松。与之相比，ESC 指南推荐的 0/3 h 和 0/1 h hs-cTn 评估方法，对后续重复采血均有严格的时间要求，但急诊室繁重的工作强度使得完全满足指南的要求比较困难。当临床医师使用 COMPASS-MI 评估工具时，可以根据待评估患者重复采血时间间隔自由选择。但是，鉴于 0/1 h hs-cTn 评估方法具有良好的安全性，我们建议尽可能采用早期采血方法，缩短采血时间间隔，加快评估，提高效率，缓解急诊室的工作压力。

再次，急诊室存在大量 hs-cTn 浓度持续升高但不符合心肌梗死诊断标准的患者，这部分人的预后尚不清楚[20-21]。COMPASS-MI 研究比较了这部分人群和普通人群未来心肌梗死和全因死亡的发生风险，建立了远期预后的预测工具，证实了hs-cTn 浓度与未来心肌梗死或死亡的风险密切相关。High-STEACS 研究[17] 显示：hs-cTn 浓度高于5 ng/L 但低于正常第 99 百分位数上限值的患者是一个高风险群体，未来 12 个月心肌梗死或心源性死亡的发生风险是低风险人群的 7 倍；甚至从事长跑运动后出现肌钙蛋白升高的健康运动员，未来主要不良心血管事件或死亡的发生风险也明显增高[22]。这些数据表明，hs-cTn 浓度不仅可以作为诊断工具，而且可能是风险预测的标志物。最后，COMPASS-MI 风险评估工具的开发和验证数据基于欧洲、北美和澳大利亚的 15 个研究队列，每个研究队列具有不同的心肌梗死验前概率，可能导致评估工具高估或低估心肌梗死的发生风险。年龄、性别和肾功能均会影响 hs-cTn的浓度[9]，hs-cTn 正常第 99 百分位数上限值随年龄增长而增加，男性 hs-cTn 正常第 99 百分位数上限值高于女性，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低程度与hs-cTn 升高密切相关 ( 尤其是 hs-cTnT)。这些因素是否增加或降低 COMPASS-MI 风险评估工具的评价效果还需要进一步探索。


四、心肌缺血损伤指数算法研究
作为一项包括 9 个国家 11 011 例疑似急性心肌梗死患者（排除 STEMI）的国际多中心研究，心肌缺血损伤指数（myocardial-ischemic-injury-index，MI3）机器学习算法研究综合了年龄、性别和配对的 hs-cTnI 浓度及变化程度，采用梯度计算值（0~100）反映个体诊断 1 型心肌梗死的可能性[23]。该研究利用3 013例患者测试MI3算法，随后利用 7 998 例患者验证。MI3 算法低危和高危阈值分别为 1.6 和 49.7，采用该阈值，MI3 算法（敏感度 97.8%，特异度 96.7%）较 ESC 的 0/3 h 评估方法（敏感度 82.5%，特异度 92.2%）具有更高的诊断价值。

首先，MI3 算法使用年龄、性别和配对的hs-cTnI 浓度进行个体化的精确风险评估，兼顾变量之间可能存在的相互作用。MI3 算法与当前临床应用的评估方法形成了对比，后者基于固定的采样时间点、固定的肌钙蛋白阈值，尚未考虑年龄、性别和重复采样时间间隔对 hs-cTn 浓度的影响[6-8,19]。但是，T-MACS 研究 [24] 纳入了年龄、性别、心电图、是否存在缺血、心绞痛病史、血压和基线 hs-cTnT 浓度等多个变量，使用 Logistic 回归模型评估患者心肌梗死的发生风险，预测风险ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）为 0.9。T-MACS 研究综合了临床多个变量对心肌梗死风险预测的价值，但没有考虑变量之间的动态相互作用，且本身为观察性研究，研究结论的证据相对不足。

其次，MI3 算法充分利用 hs-cTn 浓度的变化幅度和变化率评估心肌梗死的发生风险，没有采用固定的阈值和重复采样时间间隔，但在不同重复采样时间间隔亚组中具有相当出色的评估效力。由于急诊室评估工作量大，患者 hs-cTn 采样时间多变，难以在固定时间内完成，MI3 算法和COMPASS-MI 评估工具非常适合应用于急诊室。更重要的是，MI3 算法对待评估患者出现症状到就诊的时间没有要求，特别适用于症状出现后 3 h 内就诊和症状不典型的患者，比如高龄和糖尿病患者，其症状出现的时间难以确定[25]。

再次，尽管 0/3 h 评估方法和单独采用 hs-cTn正常第 99 百分位值已被广泛应用，但这两种方法的诊断敏感度和阳性预测值较低[7]，而 MI3 算法对低风险和高风险患者的评估效果均优于上述两种方法。在对符合 ESC 指南推荐 0/1 h 评估标准的亚组分析时，MI3 算法低风险和高风险阈值的评估效果与 ESC 的 0/1 h 评估效果相当，但 MI3算法对患者 hs-cTn 检测时间要求灵活，操作简单方便。

最后，MI3 算法不仅可以预测个体患者未来30 d 1 型和 2 型心肌梗死的发生风险，而且允许医疗机构根据急诊室处理患者的优先级和风险容忍度调整 MI3 算法的敏感度和特异度，只有阴性预测值 >99.8% 时才允许患者离开医院；心肌梗死的阳性预测值 >60% 时，急诊室应要求心脏科会诊，当阳性预测值 >80% 时才考虑送入心导管室。但是，与 COMPSS-MI 风险评估工具相比，MI3 算法缺乏远期预后的随访数据，采用这种算法进行风险评估是否增加疑似急性心肌梗死患者未来的全因死亡和心肌梗死等终点事件的发生率，目前尚不清楚。因此，在临床广泛应用之前，还需要前瞻性研究以充分评估患者的长期获益和医疗效率-成本之间的关系。

聚焦心肌损伤新型生物标志物的研究


随着 hs-cTn 检测技术的显著进步，重复检测时间间隔已从 6 h 缩短到 3 h，甚至 1 h，但肌钙蛋白在急性心肌损伤发生后释放时间较晚，对于出现症状到就诊 <3 h 的患者，早期评估存在困难；目前针对低风险和高风险患者的处理策略相对明确，但中风险患者需要动态评估 hs-cTn，因其血浆肌钙蛋白在较长时间内保持较高浓度的特点增加了评估难度。RAPID-TnT 研究[8] 证实了部分需要动态评估的患者在接受冠状动脉造影和血运重建后，围手术期心肌梗死和心肌损伤的发生率有所增加。因此，寻找急性心肌损伤发生后释放更早且持续时间相对较短的生物标志物，对 hs-cTn在风险评估中的不足进行补充是一个较好的选择。基因检测和蛋白组学的技术进步，为解决这个迫在眉睫的问题提供了思路。

Schulte 团队从 TASH 队列和符合 BACC 队列研究的急性心肌梗死挑选了部分患者，探索了非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA）成为心肌损伤新型生物标志物的可能性，验证了心肌肌球蛋白 - 结合蛋白 C（cMyBP-C）作为心肌损伤生物标志物的效果，结果发表在 Circulation Research 上 [26]。

在严格控制诱导心肌损伤 TASH 队列中，肌肉富集的微小 RNA（micro RNA，miRNA） （miR-1、miR-133a） 和心脏富集的 miRNA（miR-208b 和 miR-499）比 hs-cTnT 释放更早，8 h达到高峰，24 h 后回落或趋于稳定，但 miRNA 只 在 hs-cTnT 浓度较高时易被检测，因此，miRNA不能识别较低浓度的心肌损伤患者。但是，miR-208b和 miR-499 在 TSAH 队列和心肌梗死队列中诊断心肌损伤的 AUC 值与 hs-cTnT 具有良好的相关性，而 miR-1、miR-133a 与 hs-cTnT 的相关性较差。前期研究也证实了这一现象，即 miR-208 和 miR-499仅在心肌梗死或心肌损伤时升高，而 miR-1 和miR-133a 可在多种病理生理情况下升高 [27]。鉴于miRNA 出色的释放动力学，心脏 miRNA 标志物的缺点可能归因于心肌损伤产生的 miRNA 较少或释放后的降解，以及目前 miRNA 检测方法精确度不足。环状 RNA 和长链非编码 RNA 的基线浓度检测性好，但在心肌损伤和心肌梗死后没有显著的动态改变，不适合作为心肌损伤标志物。肌球蛋白 - 结合蛋白 C 家族有慢骨骼肌、快骨骼肌和 cMyBP-C 3 个 成 员， 后 者 独 特 地表达于心肌，贯穿人类的一生。前期研究证实了 cMyBP-C 对急性心肌梗死的诊断准确性与hs-cTnT 和 hs-cTnI 相当，对出现症状到就诊时间 <3 h 的患者优于 hs-cTnT[28-29]。Schulte 团队[26] 进一步证实了在出现症状到采血时间间隔 0~1 h 和 1~3 h内，血浆 cMyBP-C 比 hs-cTnT 上升更快，24 h 回落，TASH 队列中 cMyBP-C 对心肌损伤的预测准确性高于 hs-cTnT 和 hs-cTnI，但是对心肌梗死的诊断效力并不优于 hs-cTnT，而联合 hs-cTnT、cMyBP-C 和肌肉富集 miRNA 的预测值最高（AUC值为 0.969）。产生这种结果可能归因于两个因素：首先，相对于 TASH 队列，诊断心肌梗死是基于hs-cTnT 的浓度；其次，从 BACC 队列选择的研究对象为hs-cTnT从低浓度快速上升到高浓度者。

因此，在 ncRNA 中，miRNA 仍是急性心肌损伤的最佳预测标志物，使用肌肉富集 miRNA+ hs-cTnT+cMyBP-C 具有最高的 AUC 值，显示了采用蛋白质 +miRNA 作为心肌损伤生物标志物的潜力。随着 miRNA 检测技术的进步，开展更大样本量的研究是必要的，而且需要检测速度更快和使用更方便的定量 miRNA 分析方法。cMyBP-C比心肌肌钙蛋白具有更好的基线可检测性和良好的代谢动力学，心肌特异性强，有望成为一种新型生物标志物。

展望


基于 hs-cTn 的风险评估方法（0/1 h 和 0/3 h hs-cTn、COMPASS-MI风险评估工具和MI3算法），均可以对就诊于急诊室的疑似 ACS 患者进行分诊，极大地提高了急诊工作效率，节约了医疗成本，但由于肌钙蛋白代谢动力学的特点，使得上述评估方法对出现症状到就诊时间 <3 h 的患者使用受限，而且对中危患者难以快速准确评估。心脏 miRNA 和 cMyBP-C 在心肌损伤后升高更早且下降更快，具有良好的代谢动力学和心脏组织特异性，有望成为心肌损伤新的生物标志物。

  • 作者： 段天兵    向定成   

  • 作者单位： 南部战区总医院心血管内科   

  • 通信作者： 向定成，Email: dcxiang@foxmail. com

  • 关键词： 生物学标记, 药理学；肌钙蛋白T；RNA, 信使

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000054

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-05-22

  • 录用日期： 2020-09-11

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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      文章选题新颖，有较大的临床指导价值。
      河北医科大学第二医院 李拥军
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