综述

2019 年经皮肺动脉瓣植入术研究进展

李侨 冯沅 陈茂

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引用格式： 李侨，冯沅，陈茂 . 2019 年经皮肺动脉瓣植入术研究进展 [J/OL]. 中华心血管病杂志(网络版),2020,3:e1000053(2020-09-25).http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/219. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000053.

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发布日期： 2020/09/25    浏览量： 3940 次

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引言


先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）的发病率约占成活新生儿的 5‰ ~8‰ [1]，其中 20% 存在肺动脉瓣或右心室流出道的畸形，例如法洛四联症、右心室双出口及肺动脉闭锁等，亚洲人群的右心室流出道梗阻性疾病的比例更高。为矫治畸形，改善生存质量，很多情况需进行右心室流出道的外科手术。外科手术策略包括补片扩大、管道重建、瓣膜修复或替代等。但复杂外科手术后相关组织材料的耐久性变异较大，主要与手术方式、患者的年龄以及所使用的组织或材料类型相关。这些患者将面临因肺动脉反流和 / 或狭窄、瘤样变性、管道钙化和扭结等各种原因导致的右心室流出道功能障碍 [1-2]，反复进行外科手术治疗可能为这类患者带来诸多问题。经皮肺动脉瓣植入术（percutaneous pulmonary valve implantation，PPVI）是一种微创介入的手术方式，经过 20 年的发展，已成为可以部分替代外科手术治疗右心室流出道功能障碍的选择。笔者检索了 PubMed、Ovid、EBSCO、中国知网 (CNKI)、维普中文期刊服务平台及万方学术期刊数据库，以“肺动脉瓣 (pulmonary valve)”“经皮肺动脉瓣植入术（percutaneous pulmonary valve implantation）”和“经导管肺动脉瓣置换术（transcatheter pulmonary valve replacement）”作为关键词或主题词进行检索，年限为 2019 年 1 月 1 日至 12 月 31 日，纳入与 PPVI 或经导管肺动脉瓣置换术（transcatheter pulmonary value replacement，TPVR）相关的综述、临床研究、荟萃分析和个案报道文献，排除肺动脉瓣的其他介入手术的临床及基础研究，通过回顾和分析文献归纳总结这一技术在 2019 年的进展。

手术时机和适应证的探索


现有的 PPVI 的适应证依据主要来源于指南及既往研究的证据[3]，有关右心室流出道功能障碍的最佳干预时机仍在不断探索。2019 年，Armstrong 等 [4] 研究分析了接受 TPVR 的年龄对临床结局的影响，结果提示接受 TPVR 的年龄越小，再次发生右心室流出道功能障碍、需要再干预的时间越短，发生心内膜炎的风险更高。

有关右心室流出道功能障碍的最佳干预年龄存在诸多争议和矛盾，肺动脉瓣病变患者的确在很长一段时间内可以无任何临床症状，也不会导致明显的临床问题，但肺动脉瓣病变的长期发展可导致严重的右心室流出道-肺动脉瘤样扩张，当出现严重的右心室扩大后才出现心功能减退表现，而此时患者往往因右心室流出道-肺动脉直径过大，以现有的装置及材料可能将无法实施经导管治疗。现行观点认为，在评估患者手术时机时，主要依赖患者的基础病变类型，是否具有右心室流出道功能障碍相关的运动耐量下降或右心衰竭。对于无症状患者，需要结合超声心动图、心脏磁共振成像和心电图等检查手段评估患者的三尖瓣反流严重程度、右心室舒张末期容积指数、右心室射血分数、QRS 宽度及是否有持续性房性或室性心律失常等[3]。同时还需要评估患者的右心室流出道解剖是否适宜 PPVI。有关手术年龄，目前认为应≥ 10 岁，现有研究表明，过小的年龄干预可能存在诸多不利结局，但针对人工导管狭窄和肺动脉瓣反流，仍应结合影像学指标积极评估合适的治疗策略并选择合适的干预时机，综合考虑患者面临的感染性心内膜炎、支架断裂、再次手术风险和多个经导管瓣膜置换术后导管内径减小等各种远期并发症。更大样本量的相关研究以及更长的随访时间将有助于指导个体化制定更合理的干预时机。

装置和器材应用的研究进展


PPVI/TPVR 临床实践开始于 2000 年，20 年来多个系统或辅助装置可用于这类介入手术，主要分为球囊扩张型瓣膜和自膨胀支架瓣膜两大类。


一、球囊扩张型瓣膜
2019 年发表了多项有关球囊扩张型瓣膜的临床应用研究结果。Valdeolmillos 等[5] 报道了“折 叠”Melody® 瓣膜（美敦力公司，美国）技术用于复杂右心室流出道患者的肺动脉瓣介入治疗的中期结果。“折叠”Melody® 瓣膜是通过由内向外地手工折叠 Melody® 瓣膜一端或两端的支架来缩短支架瓣膜长度，以适用于短右心室流出道、肺动脉早分叉、临近冠状动脉及胸骨等解剖情况，在无法获取 Sapien® 瓣膜的地区作为一种替代选择[6]。该研究回顾了 2012 年 4 月至 2018 年 11 月期间在欧洲 6 个高等教育中心医疗机构使用该瓣膜治疗的 28 例复杂右心室流出道患者的结果，手术对象包括短右心室流出道和肺动脉早分叉 12例、既往进行了生物瓣膜置入者 10 例、邻近冠状动脉 4 例和胸骨后压迫管道 2 例。所有病例无重大并发症发生，患者血流动力学结果良好，仅 5例患者在出院时残余微量肺动脉瓣反流。中位随访时间（27.0±17.9）个月，无死亡及支架断裂，5 例患者轻度肺动脉瓣反流，25 例患者无需再干预，3 例再次干预，1 例（3.5%）植入瓣膜后患感染性心内膜炎并在术后 3 个月接受了外科手术治疗，2 例与植入瓣膜无关，但分别在术后 2 年和4 年接受了肺动脉支架植入术。该研究认为在对Melody® 瓣膜进行改造后，相关并发症无增加。笔者认为对 Melody® 瓣膜采用折叠技术改进，瓣膜形态近乎于 Sapien® 瓣膜，一定程度上可拓宽该瓣膜的解剖适应证，但由于是手工改造，仍存在一些不确定风险。

Lehner 等 [7] 报道了在使用 Sapien® 3 瓣膜（爱德华生命科学公司，美国）进行 TPVR 的多中心研究的中期随访结果。研究回顾了在 2015 年 1 月 至 2017 年 12 月期间，在德国的 7 家儿科心血管中心使用爱德华 Sapien® 3 瓣膜进行 TPVR 的病例，纳入了 56 例从 4 岁到 82 岁的以肺动脉瓣狭窄和 / 或肺动脉瓣反流的病例，以及个别肺动脉瓣狭窄和 / 或反流程度虽未达到替换标准但存在右心室功能障碍的患者。所有患者在进行 TPVR 前，均分期或同期预置支架作为人工瓣膜的着陆区。随访期内无瓣膜相关严重并发症发生，无早期瓣膜衰败、血栓栓塞及感染性心内膜炎事件发生，仅 1 例发生无需后续积极干预的室性心动过速。Morgan 等 [8] 也报道了 57 例使用 Sapien® 3 瓣膜进行 TPVR 的多中心临床研究结果，所有患者均未预置支架，并成功进行了 Sapien® 3 瓣膜植入，无栓塞及瓣膜移位，平均随访 5.3 个月，无一例患者出现显著的人工瓣膜梗阻及反流，无支架断裂发生，严重并发症共计 3 例，1 例因主动脉受压需外科手术治疗，2 例因三尖瓣损伤需外科手术干预。Sapien® 3 瓣膜是爱德华公司 Sapien® 瓣膜系列的第 3 代，在 TPVR 中已经商业化应用，针对 TPVR 的临床试验评估正在进行，其有效性验证的适应证包括带瓣管道衰败、生物瓣衰败瓣中瓣植入和自体右心室流出道植入。与Melody® 瓣膜相比，从目前的临床研究结果看，无论有没有预先植入支架，Sapien® 系列瓣膜支架断裂均很少见，这可能与钴铬支架更耐用有关。另外，由于比 Melody® 拥有更大的尺寸，其可植入于更大直径的流出道内，但多数需要预植入支架以作为着陆区，Morgan 等[8] 研究中未预植入支架的患者中包括自体右心室流出道、带瓣管道及既往生物瓣膜植入患者，且以肺动脉瓣反流的患者为主，其中为应对径线偏大的自体右心室流出道患者，采取了“过度”扩张瓣膜的策略，且对于植入前球囊压迫试验未出现腰征的患者采取了放弃植入的策略。

Esmaeili 等[9] 回顾了 Hessen 儿童心脏中心于 2007 年至 2017 年期间接受 PPVI 的患者，并进行了中期随访结果报道，该研究纳入了 26 例无管道的右心室流出道功能障碍患者，而排除了带瓣管道植入术后以及同种或异种生物瓣膜植入术后的患者，使用的植入瓣膜包括 Melody® 瓣膜和 Sapien® 瓣膜。入选患者中 25 例成功进行了PPVI，其中 17 例植入了 Melody® 瓣膜（22 mm），平均使用 2.4 个支架建立人工瓣膜着陆区，8 例植入了 Sapien® 瓣膜（23~29 mm），平均使用 1.6个支架建立人工瓣膜着陆区。1 例因 Melody® 瓣膜系统无法通过已预置支架的右心室流出道而改为进行外科手术治疗。在随访的 12~24 个月期间，植入瓣膜功能稳定，无明显的压力阶差增加及反流加重表现，无支架移位及支架断裂发生，无感染性心内膜炎事件发生。这一研究探索了在部分无管道右心室流出道功能障碍患者中标签外应用球囊扩张瓣膜治疗的可行性和临床效果。

球囊扩张支架型瓣膜系统主要是 Melody®瓣膜和 Sapien® 系列瓣膜，两种瓣膜产品的设计理念主要就是针对带瓣管道手术治疗后远期出现的管道再狭窄（合并或不合并反流），用于重建右心室流出道-肺动脉带瓣管道中功能不全的肺动脉瓣，并已成为治疗肺动脉瓣带瓣管道术后肺动脉瓣狭窄合并反流的标准方法。但球囊扩张型瓣膜型号较小，更适合锚定区直径不过大或者合并狭窄的患者，特别是使用了人工管道的，而不适合因跨瓣补片后肺动脉大量反流而出现显著扩张的肺动脉及自体右心室流出道解剖学特点。植入球囊扩张型瓣膜系统前，进行支架预植入构建着陆区的策略是主流方案，而不预置支架的策略需要更谨慎的筛选适宜解剖的患者，并需要术者拥有足够的 PPVI 经验。上述两款产品尚未在国内开展临床应用及上市销售，国内无使用经验，随着我国在复杂先天性心脏病外科手术治疗理念和技术上的改变，未来可能增加对该类型瓣膜的需求。


二、自膨胀支架瓣膜
2019 年自膨胀支架瓣膜的临床应用研究也取得了进展，Morgan 等 [10] 公布了在中国以外地区使用 Venus P 瓣膜（启明医疗公司，中国）进行 PPVI 的国际多中心临床研究的中期随访结果。该研究于 2013 年 10 月至 2017 年 4 月期间纳入了 38 例患者，其中 37 例进行了 PPVI，1 例患者因既往有左肺动脉支架植入术病史，造成输送系统跨越右心室流出道进入左肺动脉时阻力增加，输送困难，发生瓣膜输送鞘破裂而未能成功植入，后经外科取出破损的输送系统并进行了肺动脉瓣置换手术治疗。并发症 3 例，1 例为瓣膜部分移位脱入右心室导致三尖瓣反流加重，但瓣膜功能良好，右心室出现正性重构征象，未进行进一步处理；1 例为选择瓣膜尺寸过小，瓣膜位置不稳定，后进行了外科手术开胸缝合固定支架瓣膜；1 例为瓣膜支架阻挡加重了本身存在狭窄的右肺动脉，后通过支架植入处理了该并发症。研究平均随访了 25 个月，失访 1 例，所有接受随访的患者无瓣膜狭窄及反流明显加重表现，X 线透视检查发现 7 例瓣膜支架近端单梁断裂和 1 例瓣膜支架 3 处单梁断裂，超声检查未发现瓣膜功能受影响。梁栋等[11] 也回顾分析了 2017 年 12 月至 2019年 3 月期间，使用 Venus P 瓣膜行 PPVI 治疗法洛四联症矫治术后肺动脉瓣重度反流的 12 例患者的结果，植入成功率 100%，无一例死亡，无瓣膜支架移位，无冠状动脉压迫，随访 6 个月行胸部 X 线检查未发现瓣膜支架移位及断裂征象。在法洛四联症等复杂先天性心脏病的矫治手术中，欠发达国家普遍使用跨瓣环补片技术重建右心室流出道，但术后肺动脉瓣反流可导致显著的右心室流出道至肺动脉的扩张，右心室流出道径线增大，径线往往超过目前可用的球囊扩张型瓣膜。Venus P 瓣膜设计的自膨胀、沙漏型瓣膜，型号直径范围从 16~36 mm 不等，可适用于自体肺动脉和右心室流出道明显增宽的瓣膜植入，而且无需预置支架作为锚定，一般也不使用球囊高压预扩张，但不适用于人工管道、自体肺动脉和右心室流出道存在严重狭窄伴钙化的患者。目前 Venus P 瓣膜已在国内6 家中心完成临床试验，等待上市前审批，全世界范围内也已在 16 个国家 27 个中心完成了220 多例植入。当然，与右心室至肺动脉人工管道不同，自体右心室流出道的解剖学更为复杂，面对形态多样和情况更为复杂的自体右心室流出道解剖，设计和植入一个能适应其解剖复杂性的自膨胀瓣膜系统是极大的挑战，目前已开发的相关产品的效果也需要更多的临床应用数据和更长的随访时间证实。Venus P 是现阶段全球使用最多的自膨胀支架系统，但还没有自膨胀系统获准正式上市使用。


三、周边辅助技术和材料
2019 年，除了对瓣膜系统本身的临床研究取得一定进展外，针对 PPVI 过程中的一些周边辅助技术和材料也有相关文献进行了探讨。Kenny 等 [12] 回顾了 3 个大型先天性心脏病中心的 30 例患者，使用 65 cm Gore® Dryseal 鞘作为 Sapien® 瓣膜的输送鞘进行 TPVR，瓣膜系统顺利通过该输送鞘送入目标区域，均无三尖瓣损害所致的反流加重及血管通路并发症发生，研究认为 65 cm Gore® Dryseal 鞘能代替爱德华的瓣膜输送鞘，并使操作过程更为简单、顺畅。Shatila 和krajcer[13] 对该研究发表了评论文章，认为该研究样本较小，输送鞘系统的特点也并非 PPVI 发生并发症的主要因素，在确定某个设备或材料能真正使患者获益之前，额外的经济负担并不必要。笔者认为，筛选出存在解剖原因所致的瓣膜系统输送困难的患者，使用大直径和更长的外鞘提高瓣膜系统的输送能力，一定程度上可提高手术成功率并降低三尖瓣损伤等风险，但的确不需要对所有患者造成额外的经济负担。Egidy 等[14] 报道了 2 例人体首次标签外使用 BeGraft® 支架成功构建非管道大右心室流出道肺动脉瓣植入前的着陆区。该研究所使用的 BeGraft® 支架为钴铬合金，多用于主动脉支架植入，设计支架直径型号为12~24 mm，但体外研究证实其可安全扩张至30 mm，该研究的 2 例患者均在 AndraStent® XXL支架基础上再植入 BeGraft® 支架并成功扩张到了28 mm，从而顺利植入了 29 mm Sapien® XT 瓣膜。笔者认为该研究探索了大右心室流出道不能使用既往常用的支架作为着陆区构建时，选择更大直径的用于主动脉的支架进行替代的方案具有一定可行性，但这需要更大的样本量和更长的随访时间以证实其安全性和有效性。

临床疗效的研究进展


2019 年有多篇关于 PPVI 的系统评价、荟萃分析及回顾性文章发表。Ran 等 [15] 纳入了 20 项研究共计 1 246 例患者，分析了进行 PPVI 的临床结局，结果显示 PPVI 成功率可达 99%，可改善右心室流出道功能障碍患者的右心室及左心室功能，肺动脉反流分数和右心室流出道压力阶差降低显著，并发症的发生在可接受的范围，包括 5%的支架断裂、2% 的感染性心内膜炎及 5% 的患者需要再次干预。Zhou 等[16] 纳入了 11 项研究共计4 364 例患者，荟萃分析了与外科肺动脉瓣置换手术相比，接受 PPVI 的患者院内死亡率、30 d 内死亡率和远期死亡率均明显更低，住院时间更短，30 d 再入院比例更低，复发肺动脉瓣反流更少，但感染性心内膜炎的发生率更高。从 2019 年发表的有关 PPVI 的系统评价、荟萃分析和相关研究来看，PPVI 对于改善右心室流出道功能障碍的有效性毋庸置疑，相比于传统外科手术，其总体并发症的发生也更少。相信随着更多的临床研究结果出炉，我们对 PPVI 会有更全面的认识，随着装置、器械的更新和术者经验的积累，PPVI将会有更广阔的应用前景。

小结


随着器械材料的发展和各种不同类型瓣膜产品的临床应用和不断研发，PPVI/TPVR 已逐渐成为代替外科手术治疗右心室流出道功能障碍的重要微创治疗手段，在我国，有较大数量的先天性心脏病患者接受跨肺动脉瓣补片技术矫治，预计这部分患者在未来将因肺动脉瓣反流而需要再次手术治疗，PPVI 将可能成为这些患者治疗的重要和首选手段，影像学的发展进步也有助于更好判断手术干预时机及降低手术操作难度。但该技术在未来的发展和应用仍面临以下挑战：（1）现有瓣膜系统对右心室流出道的解剖结构条件要求较高，符合 PPVI解剖适应证的患者仍然有限，需要开发出有更多解剖适用范围的瓣膜系统和装置材料供临床医师选择。（2）患者的年龄、人工瓣膜的耐久度、远期并发症和最佳的治疗时机仍然需要更多的研究证据，帮助临床医师为患者制定最佳的临床决策。

  • 作者： 李侨    冯沅    陈茂   

  • 作者单位： 四川大学华西医院心脏内科   

  • 通信作者： 冯沅，Email:fynotebook@hotmail. com

  • 关键词： 先天性心脏病 ；经皮肺动脉瓣植入术；经导管肺动脉瓣置换术；右心室流出道

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2020.1000053

  • 基金项目： 无

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2020-06-01

  • 录用日期： 2020-09-07

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无
    无

    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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    • 点评 1
      全文比较全面的描述了关于PPVI/TPVR技术的2019年最新研发及临床应用进展，有一定的临床参考价值。
      北京安贞医院 周玉杰
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