综述

2018年中国心血管领域主要基础研究回顾

张茂 张岩

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引用格式： 张茂，张岩 . 2018 年中国心血管领域主要基础研究回顾 [J/OL]. 中华心血管病杂志 ( 网络版),2019,2:e1000019(2019-08-09).http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/182. DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2019.1000019.

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发布日期： 2019/08/09    浏览量： 9291 次

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目录
视频
引言
03:32
视频
心脏炎症
07:05
视频
心脏干细胞与心脏发育
06:23
视频
血管生物学
05:36
视频
材料学
04:06
视频
高分辨率成像
02:22
视频
小结
02:23

引言

心血管疾病是一种严重威胁人类健康的疾病，已经连续多年位居中国居民死亡构成的首位。心血管疾病中最具代表性的缺血性心脏病，2018 年已经成为影响人类寿命的最主要的原因 [1]。基础研究是心血管疾病诊治的重要组成部分，能够为心血管疾病的预防、诊断和治疗提供新靶点、新方法和新策略。
随着广大科研工作者的努力，以及国家对基础研究领域的关注与逐年增加的投入，我国在世界心血管研究领域的地位逐年上升，不断有“重量级”研究出现。本文回顾了 2018 年我国大陆地区心血管领域基础研究方面发表的重要研究。在 PubMed 网站，以“heart or cardiac or vascular or cardiovascular”作为关键词，检索了 2018 年权威期刊上发表的、通信作者来自中国大陆的基础研究论文（不包含临床研究、流行病学研究和公共卫生研究）。其中在影响因子 20 以上的杂志以及心血管领域权威的Circulation 杂志上发表论文 14 篇（表 1），影响因子 10~20 的杂志上发表论文 40 篇（表 2）。影响因子 10~20 的杂志中，Circulation Research最多，为 17 篇，其次是 Nature Communications（10 篇）和 Journal of Pineal Research（3 篇），具体的文章和杂志信息见表 2。影响因子 20 以上杂志以及心血管领域权威的 Circulation 杂志的 14 篇论文中，涉及心脏炎症、血管生物学、心脏干细胞和发育以及材料学研究等领域。

心脏炎症

心脏炎症在包括心肌梗死、心力衰竭、心肌炎等多种心脏疾病中都发挥重要作用 [2-4]。在心脏损伤因素的作用下，心肌细胞会发生功能障碍、炎症反应，甚至死亡，心肌细胞分泌的炎症因子以及死亡心肌细胞释放的致炎物质，包括双链 DNA、RNA 及高迁移率族蛋白 B1（high mobility group protein B1，HMGB1）等，会招募炎症细胞浸润。一方面会清除损伤细胞和组织，参与组织修复；另一方面，也会引起进一步的组织损伤和炎症反应，形成恶性正反馈，加重疾病。多年来人们一直怀疑炎症是心血管疾病的重要诱因，甚至有报道认为他汀类等药物的预防疗效来自抗炎而不是降脂，但是抗炎药物从未在心血管临床试验成功过。直到2017 年， 诺 华（Novartis） 的 CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study) 临床试验证明，一款抗炎老药 Ilaris[ 又名卡那律单抗 (canakinumab)，白细胞介素 (interleukin，IL)1-β 的单克隆抗体 ]可降低主要心血管疾病事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的发病风险，减致死或非致死心肌梗死风险，首次在临床水平证明了抗炎药物的心血管疗效 [5-6]。因此，深入了解心血管疾病中的炎症过程，对进一步研发心血管抗炎药物具有重要意义。
心力衰竭是多种心脏疾病的终末表现，而交感神经系统和肾素 - 血管紧张素系统的异常，是慢性心力衰竭中最重要的病理生理机制，也是目前最重要的心力衰竭治疗药靶。但是这两个系统与心脏炎症之间的关系，还不是非常明了。2018 年，中国 2 个团队的工作对此分别进行了阐述。
北京大学张幼怡教授团队发现，炎症小体 /IL-18在 β- 肾上腺素受体刺激时心脏炎症级联反应的触发和维持中起关键作用 [7]。β- 肾上腺素受体刺激能够通过炎症小体激活 IL-18，而胸痛患者血清去甲肾上腺素与 IL-18 水平呈正相关。敲除 IL-18 或上游的炎症小体组分 NLRP3 可以明显减轻 β- 肾上腺素受体诱导的趋化因子的表达和巨噬细胞浸润。此外，IL-18 中和抗体可以选择性地减弱 β- 肾上腺素受体过度活化引起的心脏炎症和纤维化。此研究不仅阐明了交感应激导致心脏特异炎症损伤的机制，而且证明炎症小体 /IL-18 是应激性心脏损伤治疗的新靶点。
大连医科大学的李汇华教授和首都医科大学附属北京安贞医院杜杰教授的研究揭示了趋化因子 CXCL1 (C-X-C motif chemokine ligand 1)-受体CXCR2 (C-X-C chemokine receptor 2) 信号通路通过调节骨髓来源单核 / 巨噬细胞的迁移和浸润，促进血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）诱导心肌重塑的分子机制 [8]。抑制相关的通路能够明显缓解 Ang Ⅱ引起的心脏炎症、心肌重构和心力衰竭。在临床心力衰竭患者中，血中 CXCL1 水平和 CXCR2 受体阳性的单核细胞明显增加。本研究提示抑制 CXCL1 和（或）CXCR2可作为防治心脏衰竭的潜在新靶点。
中国医学科学院阜外医院的宋江平教授和深圳大学的杨平常教授的工作进一步阐述了心力衰竭中心脏炎症的机制 [9]。心肌炎导致的心力衰竭患者的血液中，CD4+ T 细胞里的 Bcl2L12 (Bcl2-like protein 12) 蛋白高表达，这种 T 细胞会分化为辅助 T 细胞 2(T helper cell，Th2)，从而参与心脏炎症的发生发展。Bcl2L12很可能成为心肌炎和 Th2 细胞介导炎症的治疗靶点。
另一方面，华中科技大学的汪道文教授和李卓娅教授发现了一类具有免疫抑制作用的细胞 [10]。他们的研究揭示髓系来源的免疫抑制细胞（myeloid-drived suppressor cells, MDSCs）是未分化成熟的、异质性的髓样细胞， 自身可表达诱生型一氧化氮合酶(inducible NO synthase，iNOS) 和精氨酸酶 1 (arginase 1，ARG1)，通过分泌 IL-10 和转化生长因子β (transforming growth factor-β，TGF-β)，进而抑制心脏炎症、心肌肥厚和心力衰竭，为心力衰竭的治疗提供了新策略。
Ilaris 的成功，使几乎已经判了“死刑”的以炎症作为靶点的心血管药物开发重新焕发了新生，使我们认识到“炎症”是一个复杂而立体的过程。抗炎药物的失败，很可能不是炎症不重要，而是我们依然没有理解其真谛。根据不同疾病的不同病理生理机制，以及进一步对炎症细胞进行功能性分类，进而有针对性地开展机制研究和药物研发工作，将是下一步工作的重点。
当然，除了炎症以外，2018 年我国学者还发现了很多其他病理因素也参与到缺血性心脏病以及心肌重构的发生发展中。包括腺苷 5′- 单磷酸活化蛋白激酶 [adenosine 5 ′-monophosphate ( A M P ) - activated protein kinase，AMPK] 介导的线粒体自噬 [11]、前列腺素 D2 及其受体 Th2 细胞趋化受体同源分子（chemoattractant receptor homologous molecule of Th2 cells, CRTH2）介导的内质网应激[12]、褪黑素介导的线粒体分裂 [13]、间充质干细胞分泌的外泌体对细胞自噬的改善 [14] 以及长链非编码 RNA（lincRNA）[15] 等，都在缺血性心脏病引起的心脏损伤、心肌重构以及后续的心力衰竭过程中发挥重要作用。

心脏干细胞与心脏发育

近年来，由于心导管、冠状动脉搭桥以及溶栓等技术的快速发展和广泛应用，恢复冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)患者的心脏血流已经不是一个临床难题了。而下一步需要解决的是如何能够修补已经由于缺血或者再灌注而受损的心脏，也就是如何能够通过心脏再生预防甚至逆转心力衰竭过程。人和大多数哺乳动物的成年心肌细胞都是终末分化细胞，增殖能力极其有限。那么如果能够实现心脏的再生，新的心肌细胞的来源是什么呢？
大约15年前，成体干细胞(adult stem cells)已成为心脏再生领域最关注的热点。研究者发现成年的心脏中存在着一些具有自我增殖和分化能力的干细胞[16]，与胚胎干细胞相比，在伦理和宗教等方面都有着非常大的优势。如果能够从人体中获得这些成体干细胞，体外进行增殖，而后分化为心肌细胞，理论上就可以实现“自体移植”，修复受损的心脏。为实现这个目标，首要工作就是通过细胞表面的标志物，把这些成体干细胞特异性地筛选出来。如果没有这些标志物，在人体中寻找这些成体干细胞，无异于大海捞针。
最先发现的干细胞标志物是c-kit，但是近期的一系列研究发现c-kit阳性的干细胞是不能分化成心肌细胞的[17-24]，因此目前普遍认为c-kit不能作为成年心肌干细胞。那么是否存在其他的标志物呢？2003年，研究者从小鼠心脏中分离出一种Sca-1阳性的细胞，并且认为其可以在体外分化成心肌细胞，并且把Sca-1阳性细胞注射到动物体内，能够与已有的心肌细胞融合、分化为心肌细胞、进而修复损伤心脏[16]。但是由于当时技术的限制，无法追踪进入体内的Sca-1阳性细胞的命运，因此对于其是否确实能够在体内分化为心肌细胞，仍然存在争议。近年来，谱系追踪（lineage mapping）技术的快速发展，使在体内精确追踪某类细胞的命运成为可能。在近期的Circulation杂志上，包括中国科学院周斌教授课题组在内的5个相关领域世界最顶尖的研究组，利用此技术对Sca-1阳性细胞在心脏中的命运进行了探索。5个研究组的结果一致显示，在体内Sca-1阳性细胞无论是在正常的还是受损的心脏中，都只能分化为内皮细胞和成纤维细胞等，而极少分化为心肌细胞[25-29]。因此与c-kit一致，Sca-1也不能作为成体心脏干细胞的标志物。
通过近期的一系列高水平研究，目前的观点认为哺乳动物的心脏中，内源性的c-kit阳性和Sca-1阳性的细胞都不是再生心肌细胞的来源。而通过已有的心肌细胞的再生与自我更新，可能是新生心肌细胞的主要来源。下一步的工作方向将是探索成年哺乳动物心肌细胞再生的调节机制，进而相应地增加其再生能力，促进其增殖，进而修复受损的心脏。
虽然成年哺乳动物心脏的再生能力非常有限，但是胚胎期和幼年的哺乳动物心肌细胞是可以增殖的。因此修复心脏的另一个策略，是研究心脏的发育和分化过程，比较胚胎期和成年心肌细胞增殖能力不同的机制，进而促进成年心脏的再生。心脏的分化是一个由阶段特异性信号调控的、高度复杂的形态形成的过程。lincRNAs通过多种不同的机制调控基因表达，进而在包括分化、细胞命运决定和组织代谢等多种生物学过程中发挥重要的调节作用。但是目前对lincRNA在心脏发育和分化中的作用还不是很清楚。
同济大学的康九红教授的研究发现，一条转录自中胚层转录因子Eomes基因邻近区域的lincRNA——linc1405，与小鼠心脏的正常发育密切相关[30]。linc1405与Eomes及组蛋白修饰分子WD重复域5蛋白(WD repeat domain 5 protein，WDR5)和GCN5(general control non-derepressible 5)共同作用，特异性调控心肌胚层特化关键分子Mesp1基因增强子区域表观修饰环境，并在小鼠体内证实linc1405参与调节心脏发育和功能，实现了胚胎干细胞向心肌细胞分化过程中，心肌特化关键转录因子表达的精确调控。
心脏再生的另外一个重要的研究策略是利用种属差异比较的方法，研究心肌细胞再生的机制。不同动物心脏的再生能力差异非常巨大，例如最近的一项发表于Science杂志的研究发现，利用不同种属心肌细胞增殖能力的不同，发现甲状腺素对心肌细胞增殖的抑制作用[31]。近期的一系列重要研究，使我们距离“成人的心肌细胞为什么不能增殖”这一问题的答案越来越近，也距离“调控成人心肌细胞增殖”这一目标越来越近。

血管生物学

血管结构包括最里层的内皮细胞、中层的平滑肌和外膜的成纤维细胞以及细胞外基质。血管重构是指在生理及病理条件下机体适应血流变化发生血管结构改变的过程。血管重构与心血管疾病密切相关，如动脉粥样硬化和高血压等；同时也是临床手术如旁路移植术、血管成形术及血管支架植入术等术后内膜增生导致血管再狭窄的重要原因。了解血管重构的病理生理机制，是治疗心血管疾病的重要方向。
高血压是引起血管重构的重要因素之一，会诱发心、脑、肾和血管等多种器官和组织的功能与结构的改变，最终引起卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾病等严重的并发症。暨南大学林灼锋研究员基于其团队前期的研究，进一步探索了成纤维细胞生长因子21 (fibroblast growth factor 21，FGF21) 在 Ang Ⅱ诱导高血压病变过程中所扮演的角色及其分子机制 [32]。FGF21 是一种调节脂肪和葡萄糖代谢以及调控胰岛素敏感性的新型激素，在维护机体糖和脂代谢及心血管系统保护作用方面发挥重要作用。该研究发现，在Ang Ⅱ诱导的高血压病变模型中，肝脏组织里 FGF21的表达显著上调，并保护高血压引起的血管功能异常。机制研究表明，FGF21 通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ) 上调脂肪和肾细胞血管紧张素转换酶 2 (angiotensin-converting enzyme 2，ACE2) 的表达，进而促使 Ang Ⅱ转变为具有降血压作用的 Ang-(1-7)，从而发挥其降血压和血管保护效应。
血管平滑肌细胞具有可塑性，能够在“分化”和“去分化”表型之间转换，进而参与到多种疾病引起的血管重构中。通常情况下，血管平滑肌细胞通过表达收缩基因来稳定分化表型以维持血管的收缩；在血管损伤或重构时，血管平滑肌细胞的表型发生转换，成为去分化表型，典型的表现就是收缩基因表达的显著下降 [33-34]。明确血管平滑肌细胞表型转换和其他病理表现的机制，对预防或治疗血管再狭窄和动脉粥样硬化等血管疾病具有重要意义。
浙江大学医学院附属第一医院心内科张力教授团队与伦敦大学玛丽皇后学院 William Harvey 心脏中心肖庆忠教授合作，发现小鼠损伤血管中 miR-22 发生下调，而恢复微 RNA-22（microRNA-22，miR-22）表达，能够通过下调甲基CpG结合蛋白2 (methyl-CpG binding protein 2，MECP-2) 和嗜生态病毒整合位点1 蛋白同系物 (ecotropic virus integration site 1 protein homolog，EVI-1) 减轻血管损伤后的病理性内膜增生，从而改善血管病理性重构，减轻血管狭窄 [35]。类似的发现，也在人股动脉病变中得到了印证。据悉，张力教授团队的后续研究，一方面利用 miR-22 研发新的药物涂层支架；另一方面，利用目前的药物球囊技术，将该类药物作为涂层分子，以期研发出不必永久性植入支架的介入治疗新方法，为冠心病、卒中及糖尿病等外周血管病变提供新的治疗手段。在另一项研究中，中国医学科学院阜外医院王利研究组利用单细胞测序技术，在转录水平分析患者动脉中的血管平滑肌细胞群体，鉴定了维持其特性的新的关键调控因子，组蛋白变异体 H2A.Z[36]。H2A.Z 可结合于血管平滑肌细胞标志性基因，增加其核小体开放程度，并促进 SMAD 家族成员 3 (Smad family member 3，SMAD3)、介质亚单位 1 (mediator subunit 1，MED1)等的招募，进而促进其表达，维持平滑肌收缩表型。王利教授同期的另一项研究还发现了影响平滑肌表型的另外一个干预靶点——THO 复合物亚单位 5 (THO complex subunit 5，THOC5) 亚 基，THOC5 可以维持血管平滑肌细胞标志性基因的表达，有效减少血管损伤后新生内膜的形成 [37]。上面的几项研究为以血管平滑肌作为靶点，防治血管重构和损伤提供了新策略。

材料学

材料科学的发展是心血管疾病防治的重要推动力。近年来，材料科学与医学研究的整合成为一个重要的发展趋势。2018 年，我国学者心血管疾病和材料学交叉领域，取得了以下进展。
有效安全的基因递送系统是靶向基因治疗的重要基石。北京化工大学和首都医科大学安贞医院的研究团队合作，基于肝素溶解性的改性手段，设计合成了一种新型低毒性核壳结构的纳米组装体(Hep@PGEA)，不仅可以通过还原响应解锁，促进其中缩合的核酸的释放，还可以作为负电性多糖，与阳离子发生较强的相互作用，发挥促进血管生成、抗凝、抗炎等作用 [38]。基于以上理论，利用 Hep@PGEA对 miR-499 和血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 进行分阶段递送，实现了保持和恢复缺血后心脏功能，减小梗死面积、促进血管再生以及抑制心肌细胞肥大等功能。因此解锁肝素组装纳米复合体为心血管疾病和其他危重疾病的基因治疗提供新的方法和思路。
具有良好生物相容性的生物学材料支架，对加速和优化心脏组织的修复和培养，及其后续的功能评价非常重要。来自天津大学的科研团队研发了一种在体内动态潮湿环境下具有优异黏附性的免缝合导电水凝胶贴片，能够方便快速地涂抹于心肌，显著改善了心功能的重建和梗死心肌的血运，同时也避免了缝合或紫外光（激光）照射黏附等方式引起的心肌损伤、免疫反应或多级氧化应激等，成功探索出梗死心肌修复的新途径 [39]。
另外两项研究是关于“能量”的。很多神经及心血管疾病都需要可植入医疗电子器件（例如心脏起搏器、心脏除颤器、深脑 / 神经刺激器等），这些器件都需要电源，目前其电源主要依赖于可充电及不可充电电池，存在发热、容量减小及内部变性等问题，尤为重要的是一旦电源达到使用寿命，患者不得不接受二次手术将其从体内取出，增加患者心理及经济负担。中国科学院北京纳米能源与系统研究所和北京航空航天大学的研究组合作，研制了一种植入式摩擦纳米发电机，命名为 BN-TENGs，能够收集不同形式的生物机械能（例如心跳、呼吸、肢体运动等），并将其高效地转换为电能 [40]。尤为重要的是，采用不同的封装方法，BN-TENGs 能够实现体内的可控降解，避免二次手术。另外一项来自武汉大学张先正教授团队的研究，构建了一种高效生命支持细胞内光学驱动系统（HELIOS），能够驱动 ATP 合成和维持细胞生理活性 [41]。在心肌梗死小鼠的心脏中，HELIOS 能够显著增加心脏 ATP 的产生和减轻心肌细胞的损伤，促进了针对细胞内能量供应的光学疗法的发展。

高分辨率成像

最后介绍的是高分辨率成像技术方面的工作，严格意义上不属于心血管研究。近年来，高分辨率成像技术使得神经和肿瘤等领域取得重大进展，而心血管领域则相对保守，高分辨率成像技术的应用相对滞后。我国的科学家近期在高分辨率成像领域取得了一系列重大进展，在高分辨、小型化和实用化等方面，都居于世界领先水平 [42-44]。这是中国首次搭建的世界一流的高分辨活体成像平台，为广大心血管研究工作者提供了优秀的成像工具。希望能够通过这里的介绍，加深大家对高分辨率成像领域的了解，促进其与心血管研究的结合。
生命维持高度依赖于血细胞，造血干祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）是血细胞的来源，而 HSPC 正常发挥功能以其成功归巢为前提，但是目前对于 HSPC，尤其新生 HSPC 的归巢知识还非常有限。通过结合先进的活体成像技术和细胞标记 - 追踪系统，中国科学院上海营养与健康院潘巍峻研究组获得了高分辨率的斑马鱼尾部造血组织中HSPCs 归巢记录，发现 HSPCs 倾向于停留在静脉毛细血管的“热点”处，即与尾静脉从相连的静脉毛细血管汇合点。进一步研究表明，与传统认为的内皮细胞表达的血管细胞黏附分子 1 (vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1) 帮助 HSPC 归巢不同，停留静脉丛内表面游走的 VCAM-1+ 巨噬细胞以整合素 α4 (integrin α4，ITGA4) 依赖的方式与 HSPCs 相互作用，直接导致 HSPCs 归巢于两种类型的血管龛，引导细胞和内皮细胞共同通过不同机制帮助 HSPCs 归 巢 [45]。

小结

以上总结了 2018 年我国的几篇高水平的心血管领域的基础研究论文。高水平论文必定伴随着创新，因此很难有一个固定的模式进行参照。但是从以上的几篇文章中，可以总结出几条规律，给我们带来启发和思考。
首先，当前的科学研究，越来越重视转化价值。动物模型中的科学发现是否在临床上获得重现、是否能够指导临床疾病的诊疗，已经成为评价研究意义的重要指标。从上面几篇心脏炎症和血管生物学的论文中，几乎都包含了临床患者样本的研究（血样或细胞）。通过临床样本的研究，进一步提升了科研发现的重要性。
其次，很多研究都采用了新技术，甚至是基于新技术的发现，例如单细胞测序技术、高分辨率活体成像技术和在体谱系追踪技术等。工欲善其事，必先利其器，这些新技术的出现和发展，为科学研究提供了非常强大的手段，不仅能够取得新的发现，而且能够对过去的错误理论加以补充和修正。了解甚至参与开发新技术，并将其应用于自己的研究工作，将成为心血管研究工作者的重要任务之一。
最后，就是要注重学科交叉。现代社会，信息和知识大爆炸，单一学科的认知和技术手段有限。而科学研究，尤其是高水平的研究，需要多学科的综合知识和技能。对于心血管研究，除了医学家和生理学家以外，还常常需要生物物理学家、化学家、生物信息学家、材料学家等的参与。因此，组织各专业的高水平团队，扬长避短地开展研究工作，也是提升研究水平的重要渠道。

  • 作者： 张茂    张岩   

  • 作者单位： 北京大学分子医学研究所   

  • 通信作者： 张岩，Email:zhangyan9876@pku. edu.cn

  • 关键词： 心血管疾病；高水平论文；心脏炎症；血管生物学；心脏干细胞和发育；材料学；高分辨率成像；基础研究

  • DOI： 10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2019.1000019

  • 基金项目： 国家自然科学基金 (31671177); 北京市自然科学基金（5182010）

  • 利益冲突： 无

  • 收稿日期： 2019-06-03

  • 录用日期： 2019-06-22

  • 本文编辑： 史红

    • 摘要中文

    无

    摘要英文

    无




    本研究主要材料与器材

    无

    参考文献

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      本论文基于2018年中国大陆在心血管基础研究方面发表的一些代表性论文，回顾总结了2018年我国在心血管基础研究方面的进展，涉及心脏炎症、血管生物学、心脏干细胞和发育、材料学、以及高分辨率成像研究等多个方面；同时对这些研究的特点进行了总结，提出高水平研究具有的一些共性规律。全文结构设计合理，逻辑清晰。
      上海交通大学医学院附属仁济医院 卜军
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