引言
大规模多中心随机对照临床试验（large scale multicenter clinical trial）是指由多个医疗中心参加的大样本（一般为1 000例以上）临床试验。大规模多中心随机对照临床试验常见有以下两种情况：一种是Ⅲ期新药临床试验，一种是大样本随机临床试验。两者相同点是均评估某种治疗措施的临床效果，但有许多不同之处。Ⅲ期新药临床试验是药品生产厂家为新药注册所进行的，为药品法规定的必不可少的临床试验过程，主要目的是评估该药的临床疗效及不良反应。大样本随机临床试验是医疗科研人员发起的为解决医学领域某些尚待解决的问题进行的临床研究，主要目的是评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响。
多中心临床试验是一项系统工程，需要周密的计划和组织实施，控制研究质量，才能得出真实、可靠的研究结果。进行高质量的多中心临床随机对照试验的目的是为临床提供最佳治疗决策。
2008年霍勇教授主持的一项探讨降压基础上联合叶酸治疗对中国成人高血压患者卒中一级预防效果的大型多中心随机临床试验，这项研究历时5 年，纳入2 万多名研究对象，研究结果于2015 年在JAMA 杂志上发表。本刊编辑对该研究项目负责人霍勇教授和李建平教授进行了专访，希望通过挖掘研究背后的故事，了解研究的设计、组织和实施，为国内同行进行高质量的多中心临床研究提供借鉴。
本刊编辑：是什么触发了你们开始进行这项研究的？
霍勇：实际上大家都知道，中国是卒中大国，无论是中国的绝对发病人数，还是发病率都居世界首位。所以中国的卒中疾病是首要死因，问题在于中国卒中高发，即使是同样高血压的患者，中国卒中也是高，而且同样升高一定幅度的血压，中国的病人更容易发生卒中。所以，我们总结既往的研究显示，中国人血浆同型半胱氨酸（homocysteine）水平升高而且低叶酸是我们人群里尤其是高血压人群的重要特征，同时经过研究也发现高同型半胱氨酸和低叶酸增加卒中的风险，我们总结了国际上类似的研究，没有得到明确的阳性结果，因为他们的叶酸缺乏、同型半胱氨酸的升高不像中国这么普遍，所以我们就根据中国在卒中高发，叶酸缺 乏、同型半胱氨酸升高比较普遍的情况，推论卒中的风险与同型半胱氨酸的升高有关，尤其是与高血压具有协同作用，由此我们认为补充叶酸可以有效地降低血浆同型半胱氨酸，因此理论上补充叶酸可以降低卒中的发病风险。然而，在西方国家开展的多项随机对照研究中发现，补充叶酸并未带来显著的预防卒中的效果，于是我们于2006年在新英格兰杂志上对一级预防与二级预防效果的不同、叶酸疗效的个体化的差异等原因进行了初步的解读，据此我们在2007年对1966年以来的8项补充叶酸防治卒中的随机临床试验进行了荟萃分析，该分析共纳入了16 000多名受试者，研究结果表明，补充叶酸总体上能够使卒中风险下降18%，在服用叶酸超过36个月和同型半胱氨酸水平下降大于20%的人群中疗效更为显著；同时也发现对于没有进行谷物强化的人群，比如中国人群，它的效果更加明显，所以该研究通过量效、实效分析提供了一个证据链，说明作为一级预防措施，补充叶酸能够显著地降低卒中的风险，并且明确了最大受益人群，为补充叶酸降低同型半胱氨酸用于卒中预防提供了初步的循证医学证据，这一发现被我们后续多项纳入更多临床研究的荟萃分析进一步证实。
同时，确认叶酸剂量在0.4～0.8 mg即可达到显著地降低同型半胱氨酸的效果，荟萃分析可以评估某些干预策略在人群的疗效，探讨疗效的影响因素，为后续研究开展提供了设计与分析的假设。但是荟萃分析本质是回顾性研究，各个研究人群的组成及结论具有异质性且无法校正个体变量，尤其是CSPPT研究（中国卒中一级预防研究）以前，尚未完全在亚洲人进行以卒中为主要终点的随机对照临床试验，因此我们想在中国人群中进行一项研究，针对我国高同型半胱氨酸、低叶酸的特征，探讨在我国未强化叶酸环境下补充叶酸的高血压人群是否可以预防卒中。
本刊编辑：这项研究要解决的临床问题有哪些？
李建平：这项研究主要解决的问题就是对中国的轻、中度高血压的病人验证降压联合补充叶酸，实际上就是采用马来酸依那普利叶酸片这样一个单片固定复方制剂，跟单纯的降压相比较，单纯的降压就是使用依那普利为主的降压治疗策略，看对于首发卒中的风险的影响，同时对于次要终点也观察其他的一些有效性，包括心脑血管事件这样一个联合事件的风险，还有安全性，就是关于（对）恶性肿瘤的发生风险的影响；同时这个研究是有了基线病人的基因型，就是MTHFR的C677T基因型，所以我们想评估一下这样一个基因型，对这些病人发生卒中的风险，以及他们服用了降压药物和联合补充叶酸以后对于心脑血管事件发生的影响，这个研究跟既往所有研究最大的区别就在于我们的研究人群。
首先研究人群是中国的高血压患者，我们都知道，中国是一个没有经过强化叶酸补充的地区，而且因为我们这种饮食习惯和烹饪习惯，导致我们中国是一个绝对的、普遍的低叶酸的地区；另外，我们的研究人群是轻、中度的高血压的病人，这些病人都没有合并心脑血管疾病，也就是说它是一个一级预防的人群，就是预防心脑血管疾病的发生；第三，对这个研究人群我们测定了它的基因型，同时测定了同型半胱氨酸的水平和叶酸的水平，使得我们这个研究就有条件做一些更为精准的后续的分析，包括基因型的修饰作用、基线叶酸和同型半胱氨酸水平的修饰作用。从干预的手段，我们跟其他研究也不一样，过去很多研究实际上是多种维生素的联合补充，除了叶酸以外，它还补充了维生素B6和维生素B12，我们也做了一些分析，发现这些多种维生素的补充可能有一些交互作用，带来一些不利的影响。最后，很重要的一点就是主要的终点，我们关注的是一个脑血管事件，把卒中作为一个主要的终点，而并不是把冠心病和冠心病卒中的联合终点作为主要终点，这是主要的不同。
本刊编辑：这是否意味着非高血压人群使用叶酸治疗对卒中的预防效果不如伴有高血压的患者明显，作用机制是什么？
霍勇：首先低叶酸是产生高同型半胱氨酸的一个原因，这在机制上是很明确的。但我们能够感觉到一般的人群缺乏叶酸，他的同型半胱氨酸增长的幅度不高，另外更重要的是对卒中而言，一般来说，低叶酸、高同型半胱氨酸导致的卒中增加幅度非常有限，所以大家都知道高血压本身就容易发生卒中，如果说我们把高血压的病人，他们的叶酸缺乏和同型半胱氨酸的升高放在一起，那就等于是火上浇油，那这种状态就是说两个因素就形成了显著的这种叠加作用，所以我们就能够看到高血压的病人补充叶酸比起没有高血压的病人补充叶酸效果更加明显，当然这个机制我们还要进一步的研究，但是这个现象是肯定的。
本刊编辑：目前临床上哪类人群需要进行叶酸的补充治疗？
霍勇：这是个很好的问题，对于人群补充叶酸我相信有两个层面，一个层面是针对叶酸普遍缺乏，我们从人群来补充，另外一个层面就是高危人群的补充策略。对人群的普遍补充在世界上仅有为数不多的国家，像美国、加拿大，自1998年开始采取了在食物中添加叶酸的公共卫生的举措，主要是通过面粉里面加上叶酸以后，对于人群的叶酸缺乏的一些相关的疾病，这里面也包括卒中的死亡，进行了比较，能够看到补充叶酸对于减少整体卒中的死亡率（在美国和加拿大的人群里面）都是有显著的效果。当然在世界上除了美国和加拿大以外，欧洲也有一些国家实行了人群的叶酸的补充，但是都很少。但是遗憾的是像亚洲，尤其是东亚，包括中国在内，这些地区是叶酸严重缺乏的，食物中间不能提供足够的叶酸的摄入，这些国家都没有进行叶酸的从食物中的补充，就是全民补充都没有实现。从另外一个层面上，就是高危人群的补充策略，我们知道我们国家从20世纪80年代开始对孕妇常规补充叶酸，是基于我们在80年代对于新生儿出生缺陷，通过补充叶酸可以大幅度地减少包括神经管畸形在内的新生儿的出生缺陷，基于这些证据，从80年代到现在，我们国家对孕产妇补充叶酸已经成为重要的公共卫生服务措施。今天我们能够谈到的通 过补充叶酸对高血压患者减少卒中的发生，也应该或者未来必将成为对高危人群进行疾病防治的非常重要的一个方面。当然也可能我们还会有更多的研究，对低叶酸、高同型半胱氨酸的患者通过补充叶酸，可以减少这些患者的发病，当然我们需要积累更多的循证医学证据。
本刊编辑：完成这项研究用了近5年的时间，你们最初预计需要多长时间？
李建平：从这个研究方案的设计上是需要5年的时间，但实际上在进行中期分析的时候，DSMB（数据安全与监察委员会）就从数据分析中发现，使用依那普利叶酸这一组要显著地好于单纯降压这一组，因此出于这种安全和伦理的考虑，DSMB在4年6个月的时候终止了这个研究，实际上平均随访的时间是4.5年。
本刊编辑：启动这项研究前需要做哪些准备工作？
李建平：作为一个高水平的临床研究，事先我们也是做了非常大量的准备工作，包括组建专家的团队。专家团队一定要包括临床的专家、流行病学的专家、统计分析的专家，还有药学专家。另外，要制定高水平的试验方案。试验方案也是由我们刚才提到的这些研究团队大家共同商定，并且报伦理委员会审批后实施。从研究药品、文件、物品的准备上，也是严格按照标准的高水平的临床试验的要求，包括临床试验的质量控制和质量保证系统，还有数据管理体系的建立，也是在准备工作中非常重要的。另外，药物临床试验的质量管理规范、临床试验研究各项的标准操作规程（SOP文件），还有特别重要的一点就是培训，对所有参与这个研究的人员的培训也是事先做的非常重要的工作。
本刊编辑：如何保证这样一个大型多中心临床试验的研究质量？
李建平：我们要求参与研究的研究者和研究的其他各方都应该履行各自的职责，严格遵循药物临床试验质量管理规范、临床试验方案，遵循标准的操作规程，保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。临床监查和质控小组会定期对研究各个单位、各个方面进行现场监察访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格的遵守、研究资料能够正确地填写。现场研究质量控制的具体内容和流程（CSPPT现场）根据研究质量控制标准、操作规程严格执行。
本刊编辑：在众多抗高血压药物中，为何选择依那普利？
李建平：大家都知道，依那普利是一个非常经典的Ⅰ类药物里面的一个经典的药物，这类药物叫血管紧张素转换酶抑制剂，简称ACEI。那么为什么选择ACEI呢，因为ACEI是有非常广泛的适用人群的一个药物。美国JNC7这一版高血压防治指南里面，就提出了几类降压药物的强适应证的问题，包括利尿剂、β阻滞剂、ACEI，还有钙离子拮抗剂等等。不同种类的降压药物，它推荐了不同的强适应证，而我们看ACEI这类的药物，它在这几类的强适应证里面都有它的适用的范围，包括心力衰竭病人、心肌梗死后病人、冠心病高风险因素病人、糖尿病病人者、慢性肾脏病病人以及需要预防卒中复发病人，ACEI是有非常强的适应证的一个药物；另外，依那普利是一个经典的ACEI药物，它是世界卫生组织基本医药目录里的降压药物，处方量在世界上非常大，而且有非常多的循证医学证据。特别强调的一点就是，过去一个研究评估了ACEI跟叶酸联合应用预防心脑血管事件，这个研究叫WAFACS研究。研究入选了5442例研究对象，随访了7.3年的时间，研究的结果显示ACEI和叶酸联合应用，可以进一步降低心血管事件（19%），因此我们说叶酸和依那普利联合应用，有较多的优势。
本刊编辑：如果患者初诊时已诊断为高 血压，并已经接受了其他抗高血压药物治疗， 在入组后如何调整这些患者的治疗药物？
李建平：这个研究在开始入选病人的标准就是中国轻、中度的高血压病人，这些病人如果同意参与研究，首先要经过一个滴定期。所谓滴定期为这些人如果原来没有服用ACEI的药物，我们要让他们服用一段时间ACEI药物，因为中国人必定有一些人服ACEI药物有不良反应，特别常见的是咳嗽，在滴定期如果不能服ACEI，也不能让他进一步地参加到最终的研究里面，所以如果原来他没有ACEI，我们要让他先服上ACEI，如果病人正服用ACEI药物，我们也是让他经过依那普利的一个滴定期，也就是说实际上不管以前用的什么药物，要参与这个研究，首先我们保证能够服依那普利，另外首选的降压药物两组分别是单纯的依那普利和依那普利叶酸片。当然如果在研究的过程中，病人的血压并没有达到我们理想标准的话，那么医生可以根据自己的判断给病人联合使用其他的降压药物。当然在这个研究里面，我们是同时免费给病人提供了另外两种降压药，一个是钙离子拮抗剂，一个是利尿剂，就是如果病人愿意的话我们是免费提供这两类药物来让他的血压达标的。
本刊编辑：中国地域广大，为什么选择安徽和江苏这两个省，是因为这两个省人群的基础叶酸水平偏低吗？
霍勇：在CSPPT的研究里面我们选择了江苏的连云港和安徽的安庆地区，主要基于这么几个方面的考虑，首先从卒中发病，我们国家卒中的发病率北方高南方低，有很多的流行病学数据支持我们，连云港和安庆既不是北方也不是南方，它处在我们国家的淮河流域的中部，应该更加具有南北兼顾的代表性。第二个原因是因为我们在这些地区已经进行了很多的相关的管理人群队列的研究，尤其在安徽的安庆，我们在1996年就开始了一个安庆队列（研 究），主要是针对高血压和同型半胱氨酸观察和研究。第三个原因，这些地区它的社区管理和地方政府的支持力度比较大，而且管理的条件比较好，所以我们对这些地区从基层社区来入选我们高血压的患者，从筛查、各种数据的收集、长期的管理具有了很好的保证，所以我们在CSPPT研究里面就选择了江苏的连云港和安徽的安庆来作为我们入选患者的主要地区，这应该说也能够代表我们国家平均的卒中的发病水平。
本刊编辑：这项研究的主要终点指标和次要终点指标有哪些？
李建平：这个研究的主要终点是首发卒中，包括出血和缺血性卒中。次要终点包括以下几个方面，第一个就是心血管事件的复合终点，包括心源性死亡、脑血管原因的死亡和非致死性卒中和心肌梗死；第二个次要终点是全因死亡，包括各种原因和原因不明的死亡，还有首发缺血性卒中、首发出血性卒中和心肌梗死。这个研究从设计上看有一个非常重要的特点，刚才我们也提到了，就是对那些可以耐受依那普利治疗的高血压病人，我们都进行了基因型的测定，根据基因型的结果将这些高血压的病人分成3组：一组是野生型的纯合子（CC基因型），另外一组是突变的杂合子（CT基因型），还有一组就是突变的纯合子（即TT基因型）。在每一个基因型里面，我们再把这些病人随机地分为两组，A组是使用依那普利叶酸胰液片进行治疗，另外一组是单纯使用依那普利治疗，如果病人血压不能够达标，再给他加其他的降压药物。
本刊编辑：如果患者的叶酸基础水平不同，会对他的治疗效果产生影响吗？在你们的研究报告里没有看到对此进行分层分析。
李建平：您提的是一个非常重要的问题，也是一个非常好的建议。我们给大家介绍了这个研究在基线时测定了所有人的基因型，测定了所有人的基线叶酸水平和同型半胱氨酸的水平，所以使我们有条件做基线的这些基因型、叶酸和同型半胱氨酸水平对于卒中发病风险的一个修饰作用。我们通过这个分析发现，这三者同型半胱氨酸、叶酸和TT基因型实际上有着非常复杂的相互的交互作用，很重要的一点就是我们如果把这些人按照基因型先做一个划分，那么在CC和CT基因型的人里面，基线叶酸水平越低的人卒中发病的风险越高，在这些人里边如果给他补充叶酸，这些人获益是最大的，相反在TT基因型人里面，不管他的基线叶酸水平是高是低，发生卒中的整体风险都是非常高，但是如果我们给他补充了叶酸，这些人中获益最大的那一组是基线叶酸水平最高的那一组人群，这个分析结果实际上就提示TT基因型带来的生物学效应要高于基线的叶酸水平，所以也提示了在这些人里面可能需要更高水平的叶酸补充，才能让TT基因型卒中的风险明显地下降。
本刊编辑：这项研究结果是否意味着将来所有高血压患者都要进行叶酸的补充治疗？需要考虑患者叶酸的基础水平吗？
霍勇：这个问题的答案是肯定的。因为CSPPT研究入选的是没有明确心脑血管疾病的高血压患者，这些患者我们并没有考虑他们的叶酸水平、同型半胱氨酸水平，所以从临床实践来说，我们得出CSPPT的结论就告诉我们，所有的高血压患者都应该使用叶酸。在我们中国人群里面高血压的患者，按照我们这个结果去推测，能够整体地（只要补充叶酸）减少21%的卒中的发生，可能还要大于这个效果。但是正像刚才李建平教授介绍的，我们当然也需要根据基线的叶酸水平、基线的同型半胱氨酸水平和亚甲基四氢叶酸还原酶的基因型，在不同的情况下选择叶酸的治疗，可以通过这种选择预测叶酸治疗的效果。比如说，在叶酸水平更低的患者，或者同型半胱氨酸水平更高的患者治疗效果可能会更好；另外，亚甲基四氢叶酸还原酶基因型为TT基因型，这种基因型的病人卒中的发病率高，但是补充叶酸可能需要更大剂量，通过我们的分析，就能看出来这部分人和其他基因型的人从治疗效果和整体的治疗方案的选择中间可能会有不同，所以到今天我们尽管知道所有的高血压的患者（在中国）预防卒中都应该补充叶酸，但是更进一步的研究应该是针对那些不同的叶酸水平、不同的同型半胱氨酸水平或者不同的基因型进行更深入的研究，这样才能够更加准确有效地反映不同的高血压的患者、伴有不同的叶酸水平、不同同型半胱氨酸水平或者不同基因型补充叶酸以后带来的不同的效果，这样才能实现我们今天所强调的精准医学。
本刊编辑：关于这项研究，你们团队后续还有哪些工作要做，这项研究是否还要深入下去？
李建平：是的。在“十三五”期间我们也申请到了一些国家的大的课题和项目，进行关于高同型半胱氨酸高血压的病人卒中预防这方面的探讨，现在主要围绕3个方面，第一个方面就是围绕着刚才我们提到的，TT基因型的这些特殊的人群，刚才提到我们的研究提示，在TT基因型里面可能需要更大剂量的叶酸的补 充，才能让病人的卒中风险明显地降低。因此我们有一个RCT研究，就是专门针对TT基因型的病人，给他两个剂量的叶酸，在CSPPT研究里边我们使用的是0.8 mg，在我们这个研究里面，我们是评估0.8 mg和1.6 mg的叶酸给病人卒中风险带来了进一步的获益；另外一个研究关于基因组学特征谱的高同型半胱氨酸高血压病人的卒中的分子分型研究，实际上这个研究还是在这个通路上，就是关于同型半胱氨酸代谢、叶酸和基因型，在这个通路上我们是希望采用一些更新的组学研究的方法，包括基因组学、代谢组学、表观基因组学，通过一些新的组学的研究手段，借助一些现代化的统计分析方法，能够找到一些在这个路径上的一些新的标记物来给病人做分子分型、做疾病的预测和对治疗的这种个体化的辅导。第三个研究我们叫所谓的super hypertension的研究，这个思路实际上是希望借助于对高血压的人群（通过一个大的样本的队列研究）的长期的随访获得这种大数据，基于对大数据的分析，能够制定出一个智能的高血压的诊断和治疗，就像现在对肿瘤疾病的诊断和治疗方案的推荐，叫机器人人工智能系统在医学上的应用。我们希望能够建立一个对高血压病人的诊断和治疗的人工智能系统，能够更好、更规范地帮助我们对高血压病人进行管理。
本刊编辑：你们无疑完成了一项高水平的临床研究，研究历时5年，研究结果在JAMA杂志上发表。现在回想起来，你们当时遇到了哪些困难，您觉得最难的是什么？
霍勇：这项研究是一个大规模的随机对照的双盲的临床研究，在我们国家这种临床研究分析和发表的研究就更少，所以我们针对CSPPT 研究，从设计、实施、总结和发表这个过程，我相信都有很多的困难。但是要谈到最困难，我个人认为还是研究的实施，因为研究牵扯到2万多例在我们社区里面、农村里面的高血压的患者，这些患者要进行大范围的筛选、数据管理收集和追踪这些患者的各种心血管事件的发生。所以在这个过程中，我觉得通过与患者的沟通了解不良事件的发现、患者用药的依从性，所以对患者的随访非常重要。从这个角度来说，通过这个研究也反映出我们国家在随机对照临床研究方面是处在比较初级阶段，相对水平都比较低，但是这些研究可大大地提高或者是加速了我们对临床研究水平的提高。
另外我们觉得这个研究还有很大的困难也在于经费方面、各种终点事件的收集和我们最终研究结果如何发表在国际的杂志上。但是在这个过程中，我们的经验显然不如欧美国家，他们做了很多这种研究，他们的经验丰富。所以这些研究结果出来以后，经过我们专家组的讨论，形成了一整套的数据收集、管理、分析、挖掘的体系，对于我们在随机对照研 究、数据管理和发表方面也积累了一定经验。但随着我们这个课题组大家的共同努力，也克服了这些困难，也真正能够做到在卒中一级预防的领域里面，通过补充叶酸，减少卒中的发生。从这个证据上，我们真正的对世界具有引领作用。
本刊编辑：最后一个问题，为什么选择在JAMA杂志上发表？
霍勇：首先我们国内高水平的研究都希望在国际高水平的杂志上发表，尤其像新英格兰杂志、Lancet，包括JAMA。大家都知道这些杂志无论是发表的规则和最终能不能发表，这种决定是我们很难控制的。我们投了其他的杂志，他们常常以低叶酸这种人群在美国比较少、在欧洲比较少，这不是他们的主要问题为由拒绝。另外更重要的是，他们谈到像类似补充叶酸减少卒中的研究不是他们最关心的，或者最主要的问题。这反映出不同的国家确实有不同的问题存在。我们针对补充叶酸减少卒中这是中国的大问题，美国叶酸缺乏也比较少，它就觉得这不是个大问题。所以从这个角度来说，每个杂志有它的优先发表的考虑，所以其他的杂志不发表可以理解。当然我们也通过沟通美国医学会杂志（就是JAMA 杂志），它当然也是一个美国的杂志，但它更多地理解补充叶酸对全世界获益，尽管美国人叶酸缺乏比较少，但实际上美国即使补充叶酸以后，叶酸缺乏的人群仍然也有；更重要的是，我们通过这个研究，从概念上能够证明补充叶酸对于叶酸缺乏、对同型半胱氨酸高的高血压的病人，补充叶酸就能减少卒中。从这个角度来说，我觉得它有科学意义，JAMA 杂志就非常信服或者接受这一科学意义。更重要的是，JAMA 杂志自己也有120年的历史，而且它有国际的重大的影响力，尤其是在临床研究的刊登上，主要的临床研究都在JAMA 杂志上发表，所以应该说我们能够在JAMA 杂志上发表，也是一个互相成就的过程。我们的研究发表以后，这篇文章同时成为美国该领域高被引，目前已经被引用了163次，同时提高了杂志的影响力；另外JAMA 杂志也特别邀请了美国哈佛大学的两位最知名的流行病学家和营养学家，专门对这篇文章写了一篇评述，在评述中间他特别强调这个研究是优于以前的所有的该领域的其他研究，它的英文名字叫trump the rest，就是超越了以往的所有研究，给予这个研究本身很高的评价，同时也在评述里面强调了研究结果不仅对中国卒中的预防，对全世界的卒中的一级预防都有重要的借鉴意义，而且对于那些没有进行叶酸常规补充的国家这种意义尤其重大。
作者：
霍勇
李建平
作者单位：
北京大学第一医院心内科
通信作者：
霍勇，Email：huoyong@263.net.cn
关键词：
高血压；卒中；叶酸缺乏
DOI：
10.3760/cma.j.issn.2096-1588.2018.1000004
基金项目：
“十二五”国家重大新药创制专 项（ZX09101105、ZX09401013）；国家“913” 计划项目（2012CB517703）；国家自然科学 基金（81473052/81441091、81402735）；深圳 市发改委重大专项（SFG20201744）；国家 重 点 研 发 计 划 精 准 医 学 重 点 专 项 （2016YFC0903100）
利益冲突：
无
收稿日期：
2018-01-30
录用日期：
2018-08-01
本文编辑：
史红
